Sempavox (Sildenafil Citrato): sicurezza e modo d’azione
Sempavox (Sildenafil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Sildenafil è indicato per gli uomini adulti affetti da disfunzione erettile, ovvero l’incapacità di raggiungere o di mantenere un’erezione adeguata a un’attività sessuale soddisfacente.
Affinchè sildenafil possa essere efficace è necessaria la stimolazione sessuale.
Sempavox: come funziona?
Ma come funziona Sempavox? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sempavox
Categoria farmacoterapeutica: Urologici; Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. Codice ATC: G04B E03
Meccanismo d’azione
Sildenafil è una terapia orale per la disfunzione erettile. In condizioni normali, cioè in presenza di una stimolazione sessuale, sildenafil ripristina una funzione erettile compromessa mediante un aumento del flusso sanguigno al pene.
Il meccanismo fisiologico responsabile dell’erezione del pene implica il rilascio di ossido di azoto (NO) nel corpo cavernoso durante la stimolazione sessuale. L’ossido di azoto attiva quindi l’enzima guanil-ciclasi, che provoca un aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), producendo il rilassamento della muscolatura liscia nel corpo cavernoso e consentendo quindi l’afflusso di sangue.
Sildenafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5) nel corpo cavernoso, dove la PDE5 è responsabile della degradazione di cGMP. Sildenafil agisce sulle erezioni in modo periferico. Sildenafil non ha alcun effetto rilassante diretto sul corpo cavernoso isolato dell’uomo, ma aumenta in modo potente l’effetto rilassante dell’ossido di azoto (NO) su questo tessuto. Quando la via NO/cGMP viene attivata, come avviene con la stimolazione sessuale, l’inibizione della PDE5 da parte di sildenafil provoca un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Pertanto, affinché il sildenafil possa produrre i previsti effetti farmacologici benefici, è necessaria la stimolazione sessuale.
Effetti farmacodinamici
Gli studi in vitro hanno dimostrato che sildenafil è selettivo per la PDE5, la quale è coinvolta nel processo di erezione. Il suo effetto è più potente per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi. Ha una selettività 10 volte superiore per la PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina. Alle massime dosi raccomandate ha una selettività 80 volte superiore per la PDE1 e oltre 700 volte superiore per le PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività di sildenafil per la PDE5 è 4000 volte superiore a quella per la PDE3, l’isoforma della fosfodiesterasi cAMP-specifica coinvolta nel controllo della contrattilità cardiaca.
Efficacia e sicurezza clinica
Sono stati condotti due studi clinici allo specifico scopo di valutare l’intervallo di tempo successivo all’assunzione del farmaco entro il quale sildenafil può produrre un’erezione in risposta allo stimolo sessuale. In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan) su pazienti a stomaco vuoto, il tempo medio di insorgenza nei soggetti che hanno ottenuto erezioni con una rigidità del 60% (sufficiente per un rapporto sessuale) è stato di 25 minuti (range 12-37 minuti) con sildenafil. In un altro studio con RigiScan, sildenafil è.stato ancora in grado di produrre un’erezione in risposta allo stimolo sessuale a distanza di 4-5 ore dalla somministrazione.
Sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici. La media delle massime riduzioni sulla pressione sistolica in posizione supina in seguito a somministrazione orale di 100 mg di sildenafil è stata di 8,4 mmHg. La corrispondente variazione della pressione diastolica in posizione supina è stata di 5,5 mmHg. Queste riduzioni pressorie sono coerenti con gli effetti vasodilatatori di sildenafil, probabilmente dovuti ai maggiori livelli di cGMP nella muscolatura vascolare liscia. La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull’ECG.
In uno studio sugli effetti emodinamici di una singola dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosi di almeno un’arteria coronarica >70%), i valori medi della pressione sistolica e diastolica a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale. La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Sildenafil non ha mostrato effetti sulla gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.
Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato 144 pazienti con disfunzione erettile ed angina cronica stabile che regolarmente ricevevano medicinali antianginosi (ad eccezione dei nitrati). I risultati non hanno dimostrato differenze clinicamente significative nei tempi di insorgenza dell’angina tra il sildenafil e il placebo.
In alcuni soggetti, con l’ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un’ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg, sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione. Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato all’inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina. Sildenafil non altera l’acuità visiva o la sensibilità al contrasto. Nel corso di uno studio controllato con placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’età, l’impiego di sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative nei test della vista (acuità visiva, reticolo di Amsler, capacità di distinguere i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).
In seguito alla somministrazione di singole dosi orali di sildenafil da 100 mg in volontari sani non è stato osservato alcun effetto sulla motilità o sulla morfologia dello sperma (vedere paragrafo 4.6).
Ulteriori informazioni sugli studi clinici
Nel corso di studi clinici sildenafil è stato somministrato a oltre 8000 pazienti di età compresa tra 19 e 87 anni. Sono stati inclusi i seguenti gruppi di pazienti: anziani (19,9%), pazienti con ipertensione (30,9%), diabete mellito (20,3%), cardiopatia ischemica (5,8%), iperlipidemia (19,8%), lesioni del
midollo spinale (0,6%), depressione (5,2%), prostatectomia transuretrale (TURP) (3,7%), prostatectomia radicale (3,3%). I seguenti gruppi di pazienti non sono stati significativamente rappresentati oppure sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti sottoposti a chirurgia pelvica, pazienti in fase di post-radioterapia, pazienti con grave danno renale o compromissione epatica e pazienti con specifiche patologie cardiovascolari (vedere ìl paragrafo 4.3).
Negli studi clinici con dosi fisse, la percentuale dei pazienti che hanno riportato un miglioramento dell’erezione è stata del 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), rispetto al 25% riportato con il placebo. Negli studi clinici controllati la percentuale di interruzione dovuta a sildenafil è stata bassa e simile a quella del placebo. In tutti gli studi clinici la percentuale dei pazienti che hanno riportato un miglioramento durante il trattamento con sildenafil è stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (84%), disfunzione erettile mista (77%), disfunzione erettile organica (68%), anziani (67%), diabete
mellito (59%), cardiopatia ischemica (69%), ipertensione (68%), TURP (61%), prostatectomia radicale (43%), lesioni del midollo spinale (83%), depressione (75%). La sicurezza e l’efficacia di sildenafil si sono mantenute negli studi a lungo termine.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente sildenafil in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della disfunzione erettile. Vedere il paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico.
Sempavox: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sempavox, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sempavox
Assorbimento
Sildenafil viene assorbito rapidamente. Le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25-63%). In seguito a somministrazione orale di sildenafil, sopra il range posologico raccomandato (25-100 mg), la AUC e la Cmax aumentano in proporzione alla dose.
Quando sildenafil viene assunto insieme al cibo, la velocità di assorbimento si riduce con un ritardo medio nel tmax di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di sildenafil allo steady state (Vd) è pari a 105 l, il che indica una distribuzione nei tessuti. In seguito alla somministrazione di una singola dose orale da 100 mg, la concentrazione plasmatica massima media di sildenafil è di circa 440 ng/ml (CV 40%). Poiché sildenafil (e il suo principale metabolita in circolo N-desmetil) è legato alle proteine plasmatiche per il 96%, questo determina una concentrazione plasmatica massima media di sildenafil libero pari a 18 ng/ml (38 nM). Il legame proteico è indipendente dalle concentrazioni totali del farmaco.
Nei volontari sani che hanno ricevuto sildenafil (dose singola da 100 mg), nell’eiaculato ottenuto 90 minuti dopo la somministrazione, sono state rilevate quantità inferiori allo 0,0002% (media 188 ng) della dose somministrata.
Biotrasformazione
Eliminazione
La clearance corporea totale di sildenafil è di 41 l/h, con una conseguente emivita terminale di 3-5 ore. In seguito a somministrazione orale o endovenosa sildenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti, principalmente nelle feci (circa l’80% della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (circa il 13% della dose orale somministrata).
Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti
Anziani
Nei volontari sani anziani (65 anni o più) è stata osservata una riduzione della clearance di sildenafil, con concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil di circa il 90% superiori a quelle rilevate nei volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze correlate all’età nel legame con le proteine plasmatiche, il corrispondente incremento nelle concentrazioni plasmatiche di sildenafil libero è stato di circa il 40%.
Nei volontari con danno renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min) non sono state rilevate alterazioni nella farmacocinetica di sildenafil in seguito a somministrazione di una singola dose orale da 50 mg. La AUC e la Cmax medie del metabolita N-desmetil sono aumentate rispettivamente fino a 126% e fino a 73%, rispetto a volontari di età analoga che non presentavano
compromissione della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interindividuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. Nei volontari con grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è stata osservata una riduzione della clearance di sildenafil, con conseguenti incrementi medi della AUC (100%) e della Cmax (88%) rispetto ai volontari di età analoga che non presentavano danno renale. Inoltre, la AUC e la Cmax del metabolita N-desmetil sono aumentate in modo significativo, rispettivamente del 200% e del 79%.
Insufficienza epatica
Nei volontari con cirrosi epatica di grado da lieve a moderato (Child-Pugh A e B), la clearance di sildenafil è risultata ridotta, con un conseguente aumento della AUC (84%) e della Cmax (47%), rispetto a volontari di età analoga che non presentavano compromissione epatica. La farmacocinetica di sildenafil nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.
Sempavox: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sempavox agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sempavox è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sempavox: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sempavox: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sempavox
Sempavox: interazioni
Effetti di altri medicinali su sildenafil
Studi in vitro
Studi in vivo
La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità di sildenafil.
Nicorandil è un ibrido tra attivatore dei canali di potassio e nitrato. A causa della componente nitrato, esso possiede il potenziale di determinare gravi interazioni quando viene somministrato insieme a sildenafil.
Effetti di sildenafil su altri medicinali
Studi in vitro
Non sono disponibili dati sulle interazioni tra sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.
Studi in vivo
Coerentemente con gli effetti noti sulla via ossido di azoto/cGMP (vedere ìl paragrafo 5.1), è stato osservato che sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i farmaci donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere ìl paragrafo 4.3).
Riociguat: Studi preclinici hanno mostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione sanguigna quando gli inibitori della PDE5 sono stati associati a riociguat. Studi clinici, hanno mostrato che riociguat aumenta l’effetto ipotensivo dei PDE5 inibitori. Non c’era evidenza di un effetto clinico favorevole della associazione nella popolazione studiata. L’uso concomitante di riociguat con gli inibitori della PDE5, compreso sildenafil, è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione concomitante di sildenafil nei pazienti in terapia con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica in alcuni soggetti sensibili. Questo si verifica con maggiore probabilità entro le 4 ore successive all’assunzione di sildenafil (vedere ì paragrafì 4.2 e 4.4). In tre specifici studi di interazione farmaco-farmaco, l’alfa-bloccante doxazosina (4 mg e 8 mg) e sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosina. In questi studi di popolazione sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando sildenafil e doxazosina sono stati co- somministrati a pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosina, raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica. Questi casi hanno incluso capogiri e confusione mentale, ma non sincope.
Sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’incremento del tempo di sanguinamento causato dall’acido acetilsalicilico (150 mg).
Sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’effetto ipotensivo dell’alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/dl.
L’analisi dei dati relativi alle seguenti classi di farmaci antipertensivi non ha evidenziato alcuna differenza nel profilo degli effetti indesiderati tra i pazienti che hanno assunto sildenafil e quelli trattati con placebo: diuretici, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II, antipertensivi (vasodilatatori e ad azione centrale), bloccanti neuroadrenergici, calcio-antagonisti e bloccanti degli alfa-adrenocettori. Nel corso di uno studio specifico di interazione, durante il quale sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme ad amlodipina in pazienti ipertesi, si è verificata una riduzione aggiuntiva della pressione sistolica in posizione supina pari a 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva della pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state di entità analoga a quelle riscontrate quando sildenafil è stato somministrato in monoterapia a volontari sani (vedere ìl paragrafo 5.1).
In volontari sani maschi, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento del 49,8% dell’AUC di bosentan e un aumento del 42% della Cmax di bosentan (125 mg due volte al giorno).
Sempavox: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sempavox: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiri e alterazioni della vista, prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli delle loro reazioni a sildenafil.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco