Spiriva (Tiotropio Bromuro): sicurezza e modo d’azione
Spiriva (Tiotropio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tiotropio รจ indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Spiriva: come funziona?
Ma come funziona Spiriva? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Spiriva
Categoria farmacoterapeutica: Altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per aerosol, anticolinergici, codice ATC: R03B B04
Meccanismo dโazione
Tiotropio bromuro รจ un antagonista dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione, nella pratica clinica spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, rilasciata
dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta unโaffinitร simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3 inducendo rilassamento. L’effetto รจ risultato dose-dipendente ed รจ durato per piรน di 24 ore. La lunga durata รจ probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dai recettori M3, mostrando unโemivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico N- quaternario tiotropio bromuro รจ (bronco-) selettivo se somministrato per via inalatoria dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.
Effetti farmacodinamici
La broncodilatazione รจ principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M2 รจ piรน rapida rispetto ai recettori M3 e ciรฒ ha determinato negli studi funzionali in-vitro, una selettivitร (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2.
Lโelevata potenza e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con BPCO.
Elettrofisiologia cardiaca
Elettrofisiologia: in uno studio specifico sul QT condotto in 53 volontari sani, Spiriva alla dose di 18 mcg e 54 mcg (cioรจ tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha prolungato in modo significativo gli intervalli QT dellโECG.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico includeva quattro studi della durata di un anno e due studi della durata di sei mesi, randomizzati, in doppio cieco in 2.663 pazienti (1.308 trattati con tiotropio bromuro). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati verso placebo e due studi verso un medicinale di controllo attivo (ipratropio). I due studi di sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzione polmonare e della dispnea, delle riacutizzazioni e della qualitร della vita correlata allo stato di salute.
Funzione polmonare
Tiotropio bromuro, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1, e capacitร vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose che si รจ mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo stato stazionario รจ stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giorno.
Tiotropio bromuro ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio bromuro si sono mantenuti nel corso dell’anno di somministrazione senza lโinsorgenza di tolleranza.
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il medicinale venisse somministrato la mattina o la sera.
Studi clinici (fino a 12 mesi)
Dispnea, tolleranza allo sforzo
Tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando lโindice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si รจ mantenuto per la durata del trattamento.
Lโeffetto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza allo sforzo รจ stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti su 433 pazienti affetti da BPCO di grado da moderato a grave. In questi studi, il trattamento per sei settimane con SPIRIVA ha prodotto un miglioramento significativo del tempo di resistenza allo sforzo limitato dai sintomi misurato al cicloergometro al 75% della capacitร di lavoro massimale, pari al 19,7%, (studio A) e al 28,3% (studio B) rispetto a placebo.
Qualitร della vita correlata allo stato di salute
In uno studio della durata di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 492 pazienti, SPIRIVA ha migliorato la qualitร della vita correlata allo stato di salute, come determinato dal punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La percentuale di pazienti trattata con SPIRIVA che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale dellโSGRQ (cioรจ > 4 unitร ) era superiore del 10,9% rispetto a quella trattata con placebo (59,1% nel gruppo trattato con Spiriva verso 48,2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,029)). La differenza media tra i due gruppi era di 4,19 unitร (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 โ 6,68). I miglioramenti dei sottodomini del punteggio SGRQ sono stati di 8,19 unitร per โsintomiโ, di 3,91 unitร per โattivitร โ e di 3,61 unitร per โimpatto sulla vita quotidianaโ. I miglioramenti di tutti questi singoli sottodomini erano statisticamente significativi.
Riacutizzazioni della BPCO
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 1.829 pazienti con BPCO da moderata a grave, tiotropio bromuro ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che ha manifestato riacutizzazioni della BPCO (da 32,2% a 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di riacutizzazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno-paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo trattato con tiotropio bromuro e il 9,5% dei pazienti nel gruppo che ha assunto il placebo sono stati ospedalizzati per riacutizzazioni della BPCO (p=0,056). Il numero di ospedalizzazioni dovute alla BPCO รจ stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno- paziente di esposizione).
Uno studio clinico della durata di un anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, ha confrontato l’effetto del trattamento con 18 microgrammi di SPIRIVA una volta al giorno con l’effetto del trattamento con 50 microgrammi di salmeterolo somministrato due volte al giorno con inalatore dosatore sotto pressione (HFA pMDI), sull’incidenza di riacutizzazioni moderate e gravi in 7.376 pazienti con BPCO e una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente.
Tabella 1: Riassunto degli endpoint della riacutizzazione
Endpoint | SPIRIVA | Salmeterolo | Rapporto | Valore di p |
---|---|---|---|---|
18 | 50 microgrammi | (95% IC) | ||
microgrammi | (HFA pMDI) | |||
(HandiHaler) | N = 3.669 | |||
N = 3.707 | ||||
Tempo [giorni] alla prima | 187 | 145 | 0,83 | <0,001 |
riacutizzazione โ | (0,77 โ 0,90) | |||
Tempo alla prima | 0,72 | <0,001 | ||
riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) ยง |
– | – | (0,61 โ 0,85) | |
Pazienti con riacutizzazione | 1.277 (34,4) | 1.414 (38,5) | 0,90 | <0,001 |
?1, n (%)* | (0,85 โ 0,95) | |||
Pazienti con riacutizzazione | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 | <0,001 |
grave (ricovero ospedaliero) ?1, n (%)* |
(0,66 โ 0,89) |
โ Tempo [giorni] si riferisce al primo quartile di pazienti. L’analisi del tempo all’evento รจ stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
ยง L’analisi del tempo all’evento รจ stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. Il tempo [giorni] per il primo quartile di pazienti non puรฒ essere calcolato, perchรฉ la percentuale di pazienti con grave riacutizzazione era troppo bassa.
* Il numero di pazienti con evento รจ stato valutato utilizzando il test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro aggregato; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.
Rispetto a salmeterolo, SPIRIVA aumentava il tempo alla prima riacutizzazione (187 giorni rispetto a 145 giorni), con un 17% di riduzione del rischio (rapporto di rischio, 0,83; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0,77 a 0,90; p<0,001). Spiriva aumentava anche il tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) (rapporto di rischio, 0,72; 95% IC, da 0,61 a 0,85; p<0,001).
Studi clinici a lungo termine (piรน di 1 anno, fino a 4 anni)
In uno studio clinico della durata di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto su 5.993 pazienti (3.006 trattati con placebo e 2.987 trattati con SPIRIVA), il miglioramento del FEV1 dovuto alla somministrazione di SPIRIVA, rispetto al placebo, rimaneva costante per i 4 anni. Una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo trattato con SPIRIVA rispetto al gruppo trattato con placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001) ha completato ? 45 mesi di trattamento. La velocitร annualizzata di declino del FEV1 confrontata con il placebo era simile per SPIRIVA e per il placebo. Durante il trattamento, si รจ verificata una riduzione del rischio di morte del 16%. Il tasso di incidenza di mortalitร era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo verso 4,10 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tiotropio (hazard ratio (tiotropio/placebo) = 0,84, 95% IC = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio riduceva il rischio di insufficienza respiratoria (come indicato dalla registrazione degli eventi avversi) del 19% (2,09 vs. 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, 95% IC = 0,65, 0,999).
Studio controllato verso tiotropio
ร stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare lโefficacia e la sicurezza di Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (5.694 pazienti trattati con Spiriva HandiHaler; 5.711 pazienti trattati con Spiriva Respimat). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO, il tempo alla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), il FEV1 di valle (pre-dose).
Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 con 95% IC da 0,97 a 1,08). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 719 giorni per Spiriva HandiHaler e di 756 giorni per Spiriva Respimat.
Lโeffetto broncodilatatore di Spiriva HandiHaler perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di Spiriva Respimat. La differenza media del FEV1 di valle di Spiriva HandiHaler rispetto a quello di Spiriva Respimat era di 0,010 l (95% IC da -0,018 a 0,038 l).
Nello studio TIOSPIR, successivo alla commercializzazione, che confrontava Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler, la mortalitร per tutte le cause, incluso il follow up dello stato vitale era simile durante lo studio con Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04 con 95% IC da 0,91 a 1,19).
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO e fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Spiriva: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Spiriva, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Spiriva
Introduzione generale
Tiotropio bromuro รจ un composto ammonio quaternario non chirale ed รจ moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro รจ somministrato come polvere secca per inalazione. Generalmente tramite inalazione, la
maggior parte della dose rilasciata si deposita nel tratto gastrointestinale, e in quantitร minore nell’organo bersaglio che รจ il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.
Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione della specialitร medicinale
Assorbimento: dopo inalazione della polvere secca da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilitร assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone รจ altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilitร assoluta del 2-3%.
Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio bromuro sono state osservate 5-7 minuti dopo lโinalazione. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici massimi di tiotropio in pazienti con BPCO erano pari a 12,9 pg/ml e decrescevano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni di valle allo stato stazionario erano pari a 1,71 pg/ml.
Lโesposizione sistemica conseguente lโinalazione di tiotropio tramite il dispositivo HandiHaler era simile a quella di tiotropio inalato tramite lโinalatore Respimat.
Distribuzione: tiotropio ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalitร di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente piรน elevate nel polmone. Studi effettuati nei ratti hanno dimostrato che tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Studi in vitro su microsomi epatici rivelano che la via enzimatica puรฒ essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Cosรฌ il citocromo CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che รจ responsabile dellโeliminazione di una parte piรน piccola della dose.
Tiotropio bromuro anche a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.
Eliminazione: lโemivita effettiva di tiotropio รจ compresa tra 27 e 45 ore nei pazienti con BPCO. La clearance totale รจ stata di 880 ml/min dopo una dose endovenosa in volontari sani giovani. Somministrato per via endovenosa tiotropio รจ principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria della polvere secca da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario il 7% (1,3 ยตg) della sostanza immodificata รจ escreto per via urinaria nelle 24 ore e la quantitร rimanente, essendo un medicinale principalmente non assorbito dallโintestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando secrezione nelle urine. Dopo lโinalazione giornaliera cronica da parte di pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico รจ stato raggiunto entro 7 giorni senza accumuli successivi.
Linearitร /non linearitร : tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico indipendente dalla formulazione.
Caratteristiche nei pazienti
Pazienti anziani: come previsto per tutti i medicinali escreti principalmente per via renale, lโavanzare dellโetร รจ stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 365 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di etร < 65 anni fino a 271 ml/min in pazienti affetti da BPCO di etร ? 65 anni). Ciรฒ non ha determinato un corrispondente aumento nell’AUC0-6,ss o dei valori della Cmax,ss.
Pazienti con insufficienza renale: Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, lโinsufficienza renale lieve (CLCR 50-80 ml/min) ha determinato una AUC0
-6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della Cmax,ss rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLCR > 80 ml/min).
Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a grave (CLCR < 50 ml/min), la somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio della esposizione totale (AUC0-4h maggiore dellโ82% e Cmax maggiore del 52%) rispetto ai pazienti con BPCO e funzione renale normale, che รจ stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere secca.
Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che lโinsufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio รจ principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dellโestere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Pazienti Giapponesi con BPCO: nello studio trasversale di confronto, le medie delle concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici con BPCO dopo inalazione di tiotropio, ma non cโera indicazione di maggior mortalitร o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o razze sono disponibili dati di farmacocinetica insufficienti.
Pazienti in etร pediatrica: vedere paragrafo 4.2.
Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica
Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.
Spiriva: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Spiriva agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Spiriva รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Spiriva: dati sulla sicurezza
Molti effetti osservati negli studi convenzionali di tollerabilitร farmacologica, tossicitร per somministrazioni ripetute e tossicitร riproduttiva, possono essere spiegati dalle proprietร anticolinergiche del tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo e incremento ponderale inibito, secchezza delle fauci e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi ed aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicitร per somministrazioni ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell’epitelio della cavitร nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.
Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio generale di riproduzione e fertilitร condotto nei ratti, non vi era alcuna indicazione di eventuali effetti avversi sulla fertilitร e sulla capacitร di accoppiamento sia dei genitori trattati che della loro prole a qualsiasi dosaggio.
Alterazioni respiratorie (irritazione) ed urogenitali (prostatite) e tossicitร riproduttiva sono state osservate dopo esposizioni locali o sistemiche piรน di 5 volte superiori rispetto a quella terapeutica. Studi sulla genotossicitร e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per lโuomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Spiriva: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Spiriva
Spiriva: interazioni
Benchรฉ non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio bromuro polvere per inalazione รจ stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali senza evidenza clinica di interazioni. Questi comprendono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e per inalazione, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.
Non รจ emerso che lโuso di LABA o ICS alteri lโesposizione a tiotropio.
La co-somministrazione di tiotropio bromuro ed altri medicinali contenenti anticolinergici non รจ stata studiata e pertanto non รจ raccomandata.
Spiriva: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Spiriva: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari. Il verificarsi di vertigini, visione offuscata o cefalea puรฒ influire sulla capacitร di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco