Steglatro (Ertugliflozin): sicurezza e modo d’azione
Steglatro (Ertugliflozin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Steglatro è indicato in pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:
come monoterapia in pazienti per i quali l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni.
in aggiunta ad altri medicinali usati per il trattamento del diabete.
(Per i risultati degli studi relativi alle associazioni e agli effetti sul controllo glicemico, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.)
Steglatro: come funziona?
Ma come funziona Steglatro? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Steglatro
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), codice ATC: A10BK04.
Meccanismo d’azione
SGLT2 è il trasportatore principale responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore reversibile, potente e selettivo del SGLT2. Inibendo l’SGLT2, ertugliflozin diminuisce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e riduce la soglia renale per il glucosio, aumentando di conseguenza l’escrezione urinaria di glucosio.
Effetti farmacodinamici
Escrezione urinaria di glucosio e volume urinario
Sono stati osservati incrementi dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin. Il modello dose-risposta indica che ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg determinano un’escrezione urinaria di glucosio (UGE) quasi massima nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, fornendo rispettivamente l’87% e il 96% di inibizione massima.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin sono state valutate in 7 studi clinici multicentrici di Fase 3, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o comparatore attivo, che hanno coinvolto 4.863 pazienti con diabete di tipo 2, incluso uno studio su 468 pazienti con danno renale moderato. La distribuzione razziale era: 76,8% di razza bianca, 13,3% di razza asiatica, 5,0% di razza nera e 4,8% di altre razze. I pazienti ispanici o latini costituivano il 24,2% della popolazione. I pazienti avevano un’età media di 57,8 anni (intervallo 21-87 anni), con il 25,8% dei pazienti di età ? 65 anni e il 4,5% di età ? 75 anni.
Ertugliflozin è stato studiato in monoterapia e in associazione con metformina e/o con un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4). Ertugliflozin è stato inoltre studiato in associazione con gli attuali trattamenti per il diabete, incluse insulina e sulfanilurea, in pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale moderato.
Monoterapia
Un totale di 461 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in monoterapia. Questi pazienti, che non ricevevano alcuna terapia anti-iperglicemica di base, sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno (vedere Tabella 2).
Tabella 2: Risultati a 26 settimane di uno studio su Steglatro in monoterapia controllato con placebo*
| Steglatro 5 mg | Steglatro 15 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) |
N = 156 8,2 -0,8 -1,0‡ (-1,2; -0,8) |
N = 151 8,4 -1,0 -1,2‡ (-1,4; -0,9) |
N = 153 8,1 0,2 |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 44 (28,2)§ | 54 (35,8)§ | 20 (13,1) |
|
Peso corporeo (kg) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) |
N = 156 94,0 -3,2 -1,8‡ (-2,6; -0,9) |
N = 152 90,6 -3,6 -2,2‡ (-3,0; -1,3) |
N = 153 94,2 -1,4 |
* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, precedente terapia anti-iperglicemica, eGFR basale e interazione del tempo per trattamento.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina
Un totale di 621 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia (? 1.500 mg/die) ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 3).
Tabella 3: Risultati alla settimana 26 di uno studio controllato con placebo su Steglatro in associazione con metformina*
| Steglatro 5 mg | Steglatro 15 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) |
N = 207 8,1 -0,7 -0,7‡ (-0,9; -0,5) |
N = 205 8,1 -0,9 -0,9‡ (-1,1; -0,7) |
N = 209 8,2 -0,0 |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 73 (35,3)§ | 82 (40,0)§ | 33 (15,8) |
|
Peso corporeo (kg) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) |
N = 207 84,9 -3,0 -1,7‡ (-2,2; -1,1) |
N = 205 85,3 -2,9 -1,6‡ (-2,2; -1,0) |
N = 209 84,5 -1,3 |
N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente (metformina in monoterapia o metformina + altro agente anti-iperglicemico), eGFR al basale (continua), strato di randomizzazione per stato di menopausa (uomini, donne in premenopausa, donne in perimenopausa o in postmenopausa da < 3 anni, donne in postmenopausa da ? 3 anni), e interazione del tempo per trattamento.
‡ p ? 0,001 rispetto al placebo.
§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Studio con controllo attivo su ertugliflozin vs. glimepiride come terapia di associazione aggiuntiva a metformina
Un totale di 1.326 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina in monoterapia ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con comparatore attivo, della durata di 52 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con metformina. Questi pazienti, in trattamento con metformina in monoterapia (? 1.500 mg/die), sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin
15 mg o glimepiride somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina. La somministrazione di glimepiride è stata iniziata alla dose di 1 mg/die, con titolazione fino a una dose massima di 6 o 8 mg/die (in funzione della dose massima approvata nei singoli paesi) o fino alla dose massima tollerata o con riduzione della dose per evitare o gestire l’ipoglicemia. La dose giornaliera media di glimepiride era di 3,0 mg (vedere Tabella 4).
Tabella 4: Risultati alla settimana 52 di uno studio con controllo attivo per confrontare Steglatro e glimepiride come terapia aggiuntiva in pazienti non adeguatamente controllati con metformina*
| Steglatro 5 mg | Steglatro 15 mg | Glimepiride | |
|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto a glimepiride (media LS†, IC 95%) |
N = 448 7,8 -0,6 0,2 (0,1; 0,3) |
N = 440 7,8 -0,6 0,1‡ (-0,0; 0,2) |
N = 437 7,8 -0,7 |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 154 (34,4) | 167 (38,0) | 190 (43,5) |
|
Peso corporeo (kg) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto a glimepiride (media LS†, IC 95%) |
N = 448 87,9 -3,0 -3,9 (-4,4; -3,4) |
N = 440 85,6 -3,4 -4,3§ (-4,8; -3,8) |
N = 437 86,8 0,9 |
N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica pregressa (monoterapia o duplice terapia), eGFR basale (costante) e interazione del tempo per trattamento. Il tempo era trattato come una variabile categoriale.
‡ La non inferiorità è dichiarata quando il margine superiore dell’intervallo di confidenza (IC) bidirezionale al 95% per la differenza tra le medie è inferiore allo 0,3%.
§ p< 0,001 rispetto a glimepiride.
Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina Un totale di 1.233 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, con controllo attivo, della durata di 26 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin 100 mg rispetto ai singoli componenti. I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia (? 1.500 mg/die) sono stati randomizzati a uno di cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in associazione con ertugliflozin 5 mg o 15 mg, somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina (vedere Tabella 5).
Tabella 5: Risultati alla settimana 26 di uno studio fattoriale con Steglatro e sitagliptin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, rispetto ai singoli componenti in monoterapia*
| Steglatro 5 mg | Steglatro 15 mg | Sitagliptin 100 mg | Steglatro 5 mg + Sitagliptin 100 mg | Steglatro 15 mg + Sitagliptin 100 mg | |
|---|---|---|---|---|---|
|
HbA1c (%) Basale (media) Variazioni rispetto al basale (media LS†) Differenza rispetto a Sitagliptin Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg (media LS†, IC 95%) |
N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127§ (52,3) | 120§ (49,2) |
| Peso corporeo (kg) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| Basale (media) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Variazioni rispetto al basale (media | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| LS†) | |||||
| Differenza rispetto a sitagliptin | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) | |||
| (media LS†, IC 95%) |
N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, eGFR basale e interazione del tempo per trattamento.
‡ p < 0,001 rispetto al gruppo di controllo.
§ p < 0,001 rispetto alla dose corrispondente di ertugliflozin o sitagliptin (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Ertugliflozin come terapia di associazione aggiuntiva a metformina e sitagliptin
Un totale di 463 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (? 1.500 mg/die) e sitagliptin 100 mg una volta al giorno ha partecipato a uno studio clinico
randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo somministrati una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin (vedere Tabella 6).
Tabella 6: Risultati alla settimana 26 di uno studio su Steglatro come terapia aggiuntiva in associazione con metformina e sitagliptin*
| Steglatro 5 mg | Steglatro 15 mg | Placebo | |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Basale (media) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,8‡ (-0,9; -0,6) | |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 50 (32,1)‡ | 61 (39,9)‡ | 26 (17,0) |
| Peso corporeo (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Basale (media) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) | -2,0‡ (-2,6; -1,4) | -1,7‡ (-2,3; -1,1) |
* N include tutti i pazienti randomizzati e trattati con almeno una misurazione della variabile di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate per trattamento, tempo, terapia anti-iperglicemica precedente.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
Terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin
Un totale di 291 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico ha partecipato a uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 26 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in associazione con sitagliptin. Questi pazienti, che non ricevevano alcuna terapia anti-iperglicemica di base, sono stati randomizzati a ricevere ertugliflozin 5 mg o ertugliflozin 15 mg in associazione con sitagliptin (100 mg) o placebo una volta al giorno (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Risultati alla settimana 26 di uno studio sulla terapia di associazione con ertugliflozin e sitagliptin*
|
Ertugliflozin 5 mg + Sitagliptin |
Ertugliflozin 15 mg + Sitagliptin |
Placebo | |
|---|---|---|---|
| HbA1c (%) | N = 98 | N = 96 | N = 96 |
| Basale (media) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS† e IC 95%) | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| Pazienti [N (%)] con HbA1c < 7% | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Peso corporeo (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Basale (media) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Variazioni rispetto al basale (media LS†) | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| Differenza rispetto al placebo (media LS†, IC 95%) | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) |
* N include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio e che si sono sottoposti ad almeno una misurazione delle variabili di outcome.
† Medie dei minimi quadrati aggiustate basate su un modello longitudinale che include termini per trattamento, tempo e interazione del tempo per trattamento.
‡ p < 0,001 rispetto al placebo.
§ p < 0,001 rispetto al placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).
Danno renale moderato
L’efficacia di ertugliflozin è stata inoltre valutata separatamente in uno studio condotto su pazienti diabetici con danno renale moderato (468 pazienti con eGFR da ? 30 a < 60 mL/min/1,73 m2).
Le variazioni medie LS (IC 95%) rispetto al basale della HbA1c erano -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (- 0,44; -0,14) e -0,41 (-0,56; -0,27) rispettivamente nei gruppi placebo, ertogliflozin 5 mg e ertugliflozin 15 mg. Le riduzioni della HbA1c nei bracci ertugliflozin non sono state significativamente diverse da quelle del placebo. Le analisi prespecificate sull’efficacia glicemica sono state confuse dall’uso concomitante di un farmaco anti-iperglicemico proibito. In un’analisi successiva, escludendo quei soggetti che avevano usato il medicinale proibito, ertugliflozin 5 mg e 15 mg sono stati associati a riduzioni corrette per il placebo della HbA1c dello -0,14 (-0,36; 0,08) e -0,33 (-0,55; -0,11).
Glicemia plasmatica a digiuno
In tre studi controllati con placebo, ertugliflozin ha determinato riduzioni statisticamente significative della FPG. Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni della FPG corrette per il placebo sono state pari rispettivamente a 1,92 e 2,44 mmol/L per il medicinale come monoterapia, 1,48 e 2,12 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e 1,40 e 1,74 mmol/L per il medicinale come terapia aggiuntiva a metformina e sitagliptin.
L’associazione ertugliflozin e sitagliptin ha determinato riduzioni significativamente maggiori della FPG rispetto a sitagliptin o ertugliflozin da soli o al placebo. L’associazione di ertugliflozin 5 mg o
15 mg e sitagliptin ha determinato riduzioni incrementali della FPG pari a 0,46-0,65 mmol/L rispetto a ertugliflozin da solo o pari a 1,02-1,28 mmol/L rispetto a sitagliptin da solo. Le riduzioni corrette per il placebo associate a ertugliflozin 5 mg o 15 mg in associazione con sitagliptin sono state pari a 2,16 e 2,56 mmol/L.
Efficacia in pazienti con HbA1c ? 8% basale
Nello studio in monoterapia condotto in pazienti sottoposti a dieta ed esercizio fisico con HbA1c basale tra 7 e 10,5%, il sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ? 8% ha mostrato riduzioni dell’HbA1c corrette per il placebo pari rispettivamente all’1,11% e all’1,52% con ertugliflozin 5 mg o 15 mg.
Nello studio su ertugliflozin in aggiunta a metformina in pazienti con HbA1c basale tra 7,0 e10,5%, le riduzioni dell’HbA1c corrette per il placebo nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ? 9% sono state pari rispettivamente all’1,31% e all’1,43% con ertugliflozin 5 mg e 15 mg.
Nello studio su pazienti non adeguatamente controllati con metformina e HbA1c basale pari a
7,5-11,0%, nel sottogruppo di pazienti con HbA1c basale ? 10%, l’associazione di ertugliflozin 5 mg o 15 mg con sitagliptin ha determinato riduzioni dell’HbA1c pari rispettivamente al 2,35% e al 2,66%, rispetto al 2,10%, all’1,30%, e all’1,82% associati rispettivamente a ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e sitagliptin da soli.
Glicemia post-prandiale
Nello studio in monoterapia, ertugliflozin 5 mg e 15 mg hanno determinato riduzioni corrette per il placebo statisticamente significative della PPG a 2 ore, pari a 3,83 e 3,74 mmol/L.
Pressione arteriosa
In tre studi di 26 settimane controllati con placebo, ertugliflozin ha ridotto la pressione sistolica (SBP, systolic blood pressure). Per ertugliflozin 5 mg e 15 mg, le riduzioni statisticamente significative corrette per il placebo della SBP variavano rispettivamente da 2,9 mmHg a 3,7 mmHg e da 1,7 mmHg a 4,5 mmHg.
In uno studio di 52 settimane, con controllo attivo vs. glimepiride, le riduzioni della SBP dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg erano rispettivamente pari a 2,2 mmHg e 3,8 mmHg, mentre i soggetti trattati con glimepiride avevano un aumento della SBP dal basale di 1,0 mmHg.
Analisi di sottogruppi
Nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con ertugliflozin, sono state osservate riduzioni clinicamente significative dei livelli di HbA1c nei sottogruppi definiti in base a età, sesso, razza, etnia, regione geografica, BMI basale, HbA1c basale e durata del diabete mellito di tipo 2.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ertugliflozin in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Steglatro: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Steglatro, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Steglatro
Introduzione generale
La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. L’AUC e la Cmax plasmatiche medie allo stato stazionario erano pari rispettivamente a
398 ng?h/mL e 81 ng/mL con ertugliflozin 5 mg una volta al giorno, e a 1.193 ng?h/mL e 268 ng/mL con ertugliflozin 15 mg una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4-6 giorni di somministrazione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta effetti farmacocinetici dipendenti dal tempo e si accumula nel plasma fino al 10-40% dopo somministrazioni multiple.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione di singole dosi orali da 5 mg e 15 mg di ertugliflozin, le concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediano) di ertugliflozin vengono raggiunte 1 ora dopo la dose in condizioni di digiuno. La Cmax e la AUC plasmatiche di ertugliflozin aumentano in modo proporzionale alla dose a seguito di singole dosi da 0,5 mg a 300 mg e a seguito di dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo la somministrazione di una dose da 15 mg è pari a circa il 100%.
La somministrazione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie riduce la Cmax di ertugliflozin del 29% e prolunga il Tmax di 1 ora, ma non altera l’AUC rispetto a quanto riscontrato in condizioni di digiuno. L’effetto osservato con il cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante; pertanto ertugliflozin può essere somministrato con o senza cibo. Negli studi clinici di Fase 3, ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.
Ertugliflozin è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una somministrazione endovenosa è pari a 86 L. Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche è del 93,6% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche di ertugliflozin. Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con compromissione epatica o danno renale. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma di ertugliflozin è 0,66.
Biotrasformazione
Il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin è il metabolismo. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 a due glucuronidi farmacologicamente inattivi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il metabolismo (ossidativo) mediato da CYP di ertugliflozin è minimo (12%).
Eliminazione
La clearance plasmatica sistemica media dopo una dose endovenosa da 100 µg era pari a 11 L/h. L’emivita di eliminazione media nei pazienti con diabete di tipo 2 e funzionalità renale nella norma, è
stata stimata essere di 17 ore in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. In seguito alla somministrazione di una soluzione orale di [14C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 41% e il 50% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata rispettivamente nelle feci e nelle urine. Solo l’1,5% della dose somministrata è stata escreta come ertugliflozin immodificato nelle urine e il 34% come ertugliflozin immodificato nelle feci, probabilmente a causa dell’escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi al progenitore.
Popolazioni speciali
Danno renale
In uno studio di farmacologia clinica di Fase I condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e danno renale lieve, moderato o severo (determinato in base all’eGFR), dopo la somministrazione di una singola dose da 15 mg di ertugliflozin, si sono verificati incrementi medi dell’AUC di ertugliflozin
? 1,7 volte rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale nella norma. Tali aumenti della AUC di ertugliflozin non sono considerati clinicamente rilevanti. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei valori di Cmax di ertugliflozin tra i diversi gruppi definiti in base alla funzionalità renale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva all’aumentare della severità del danno renale (vedere paragrafo 4.4). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con danno renale.
Compromissione epatica
La compromissione epatica moderata (in base alla classificazione di Child-Pugh) non ha determinato un aumento dell’esposizione a ertugliflozin. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, l’AUC di ertugliflozin è risultata diminuita di circa il 13% e la Cmax diminuita di circa il 21%. Tale diminuzione dell’esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica di classe Child-Pugh C (severa). Il legame di ertugliflozin con le proteine plasmatiche non è stato influenzato nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi su ertugliflozin in pazienti pediatrici.
Effetti di età, peso corporeo, genere e razza
In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, l’età, il peso corporeo, il genere e la razza non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ertugliflozin.
Valutazione di ertugliflozin in vitro
Negli studi in vitro, ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito né inattivato i CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 e non hanno indotto i CYP 1A2, 2B6 o 3A4. Ertugliflozin e i relativi glucuronidi non hanno inibito l’attività degli UGT 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Ertugliflozin si è dimostrato un debole inibitore degli UGT 1A1 e 1A4 in vitro a concentrazioni più elevate che non sono clinicamente rilevanti.I glucuronidi di ertugliflozin non hanno avuto alcun effetto su tali isoforme. Nel complesso, è poco probabile che ertugliflozin influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati in concomitanza ed eliminati da questi enzimi.
Steglatro: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Steglatro agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Steglatro è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Steglatro: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta e a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Tossicità generale
Sono stati condotti studi di tossicità orale a dosi ripetute su topi, ratti e cani rispettivamente fino a 13, 26 e 39 settimane. I segni di tossicità considerati avversi sono stati in genere osservati a esposizioni superiori o uguali a 77 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 15 mg/die. Gran parte della tossicità è risultata coerente con i meccanismi farmacologici relativi alla perdita di glucosio nelle urine, compresi la diminuzione del peso e del grasso corporeo, l’aumento dell’assunzione di cibo, la diarrea, la disidratazione, la diminuzione del glucosio sierico e l’aumento di altri parametri sierici che riflettono incrementi del metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, oltre a variazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche correlate a glicosuria e/o calciuria osservate solo nei roditori includevano dilatazione dei tubuli renali, ipertrofia della zona glomerulare del surrene (ratti) e aumento dell’osso trabecolare (ratti). Ad eccezione dell’emesi, nei cani non sono stati rilevati effetti avversi di tossicità a 379 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo (AUC) alla MRHD di 15 mg/die.
Cancerogenesi
Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/die. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/die (circa 41 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die in base all’AUC). Nello studio di 2 anni sulla cancerogenicità condotto sui ratti, ertugliflozin è stato somministrato tramite sonda gastrica a dosi di 1,5, 5 e
15 mg/kg/die. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitoma benigno della midollare del surrene nei ratti maschi a 15 mg/kg/die. Tale dato è stato attribuito al malassorbimento dei carboidrati che ha determinato un’alterazione dell’omeostasi del calcio e non è stato considerato rilevante in termini di rischio per l’uomo. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per la neoplasia era pari a 5 mg/kg/die (circa 16 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di 15 mg/die).
Mutagenesi
Ertugliflozin non è risultato mutageno o clastogeno con o senza attivazione metabolica nei test di retromutazione microbica, nei test citogenetici in vitro (linfociti umani) e nei test dei micronuclei in vivo sul ratto.
Tossicologia riproduttiva
Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, ertugliflozin è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità a 250 mg/kg/die (circa 386 volte l’esposizione al medicinale non legato nell’uomo alla MRHD di
15 mg/die in base alla AUC). In ratti e conigli, a livelli di esposizione materna pari rispettivamente a 239 e 1.069 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC, ertugliflozin non influenzava negativamente gli esiti evolutivi. Nel ratto, con l’esposizione materna a una dose tossica (250 mg/kg/die) sono stati osservati una minore vitalità fetale e una maggiore incidenza di malformazioni viscerali, in corrispondenza di esposizioni materne pari a 510 volte la massima dose clinica di 15 mg/die.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale è stata osservata una diminuzione della crescita e dello sviluppo post-natale nei ratti che avevano ricevuto ertugliflozin dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento a dosi ? 100 mg/kg/die (stimate pari a 239 volte l’esposizione umana alla massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC). La maturazione sessuale era ritardata in entrambi i sessi a 250 mg/kg/die (stimata pari a 620 volte la MRHD a 15 mg/die, in base alla AUC).
La somministrazione di ertugliflozin a giovani esemplari di ratto dal 21°giorno post-natale (PND) al 90°PND, un periodo di sviluppo renale corrispondente alla fine del secondo e del terzo trimestre di gravidanza nell’uomo, ha determinato un aumento del peso dei reni, dilatazione della pelvi e dei tubuli renali e mineralizzazione dei tubuli renali, a un’esposizione pari a 13 volte la massima dose clinica di 15 mg/die, in base all’AUC. Gli effetti sulle ossa (riduzione della lunghezza del femore, aumento del tessuto osseo trabecolare del femore), così come gli effetti di ritardo della pubertà, sono stati osservati
a un’esposizione pari a 817 volte la MRHD di 15 mg/die in base all’AUC. Gli effetti renali e ossei non si sono risolti completamente dopo un periodo di recupero di un 1 mese.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Steglatro: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Steglatro
Steglatro: interazioni
Interazioni farmacodinamiche
Diuretici
Ertugliflozin può sommarsi all’effetto diuretico dei diuretici e può aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4).
Insulina e secretagoghi dell’insulina
L’insulina e i secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo
dell’insulina. Pertanto, può essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con ertugliflozin (vedere
paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin
Il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin è il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7.
Studi d’interazione condotti in soggetti sani, usando un disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ertugliflozin non è alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina.
La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di UGT e CYP) riduce l’AUC e la Cmax di ertugliflozin rispettivamente del 39% e del 15%. Tale diminuzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
L’impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell’esposizione ad ertugliflozin a causa dell’inibizione di UGT non è considerato clinicamente rilevante.
Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali
Studi d’interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride.
La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina pari rispettivamente al 24% e al 19% e un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non è noto e non viene attuato attraverso l’inibizione degli OATP da parte di ertugliflozin. Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
Steglatro: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Steglatro: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ertugliflozin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando Steglatro è usato in
associazione con insulina o con un secretagogo dell’insulina e dell’elevato rischio di reazioni avverse correlate alla deplezione volemica, quali capogiri posturali (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco