Synercid (Dalfopristin + Quinupristin): sicurezza e modo d’azione
Synercid (Dalfopristin + Quinupristin) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Synercid deve essere usato solo quando vi è documentata evidenza che nessun altro antibatterico è attivo contro i microrganismi che causano l’infezione e quando non vi è altro farmaco adatto per il trattamento dell’infezione del singolo paziente.
Synercid è indicato per il trattamento delle tre seguenti infezioni qualora ne sia documentata l’eziologia da microrganismi Gram-positivi sensibili e quando la terapia endovenosa è appropriata.
polmonite nosocomiale
infezioni della cute e dei tessuti molli
infezioni clinicamente significative provocate da E. faecium resistente alla vancomicina.
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
Se un’infezione mista è documentata o sospettata, Synercid deve essere usato in associazione con (un) farmaci(o) attivi(o) contro microrganismi Gram-negativi.
Deve essere presa in considerazione la linea guida ufficiale per l’uso appropriato degli angenti antibatterici.
Synercid: come funziona?
Ma come funziona Synercid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Synercid
Gruppo farmacoterapeutico: anti-infettivi generali per uso sistemico (J01FG02 – Antibatterici per uso sistemico).
Microbiologia
Le streptogramine A (dalfopristin) e B (quinupristin) componenti di Synercid sono utilizzate per uso medicinale nel rapporto di 70:30. Quinupristin e dalfopristin possiedono singolarmente un’attività batteriostatica in-vitro nei confronti di molte specie batteriche Gram-positive ed agiscono sinergicamente. Questo sinergismo conferisce al prodotto un’attività battericida contro stafilococchi e streptococchi sensibili ai macrolidi. Inoltre, i maggiori metaboliti di quinupristin e di dalfopristin mostrano un sinergismo in-vitro con il composto progenitore complementare.
Il meccanismo mediante il quale le streptogramine A e B interagiscono a livello dei ribosomi batterici per ottenere l’inibizione della sintesi delle proteine batteriche è complesso. Il legame dei componenti A al ribosoma è seguito da un legame separato delle molecole B. Si verifica un cambiamento di conformazione stabile nel ribosoma e la sintesi proteica viene bloccata.
Non si ha resistenza crociata fra Synercid e gli antibiotici beta-lattamici, gli aminoglicosidi, i glicopeptidi, i chinoloni o le tetracicline, come risulta dalla analisi delle Concentrazioni Minime Inibenti (CMI).
Alcuni studi in-vitro hanno indicato che l’attività di Synercid nei confronti di ceppi di S. aureus costituzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) è ridotta in confronto a quella contro ceppi che non possiedono questo meccanismo di resistenza. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. Negli MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%; i dati clinici sono limitati. Negli MSSA (Methicillin susceptible Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea.
Test di associazioni in vitro di Synercid con aztreonam, cefotaxime, ciprofloxacina e gentamicina, non hanno dimostrato alcun antagonismo nei confronti delle Enterobacteriaceae e di Pseudomonas aeruginosa.
In generale test di associazione in vitro di Synercid con: glicopeptidi, b-lattamici, chinoloni, tetracicline e cloramfenicolo nei confronti di enterococchi e stafilococchi, non hanno dimostrato alcun antagonismo. Inoltre, test di associazione in vitro di Synercid con aminoglicosidi non hanno dimostrato alcun antagonismo, ad eccezione di uno studio in vitro in cui Synercid antagonizzava l’effetto battericida dell’oxacillina e della gentamicina nei confronti di ceppi di Staphylococcus aureus (ATCC 29213 sensibili alla meticillina e dell’ampicillina nei confronti di E. faecalis (ATCC 29292).
Un effetto post-antibiotico prolungato (PAE) di Synercid è stato osservato con lo Staphylococcus aureus (10 ore) e lo Streptococcus pneumoniae (9,1 ore) nel modello animale dell’ascesso della coscia nel topo neutropenico, che ha confermato i dati osservati in vitro sullo Staphylococcus aureus e sull’E. faecium di 4-6 ore in analoghe condizioni sperimentali.
Synercid non è attivo sull’Enterococcus faecalis.
Breakpoint (valori soglia)
I seguenti breakpoint delle CMI sono stati approvati relativamente a microrganismi aerobi a crescita rapida, compreso lo Streptococcus pneumoniae
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)
sensibile ≤ 1 mg/L; intermedio 2mg/L e resistente ≥ 4 mg/L.
British Society of Antimicrobial Chemotherapy (B.S.A.C.)
sensibile ≤2mg/L; resistente ≥4mg/L
Comité Français de l’Antibiogramme Société – Société Française de Microbiologie (CA-SFM)
sensibile ≤0.5mg/L; resistente > 2mg/L
La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda dell’area geografica e con il tempo per specie batteriche selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, specialmente quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni rappresentano solo una guida approssimativa sulle probabilità che i microrganismi siano sensibili a Synercid. Viene riportata di seguito una tabella con le variazioni delle percentuali di resistenza per alcune specie batteriche particolari nell’ambito dei Paesi dell’Unione Europea.
| Spettro antibatterico in-vitro | |||
| Range della resistenza Europea dove è nota la variabilità | |||
| Sensibili | |||
| Micro-organismi aerobi Gram-positivi: | |||
| Enterococcus faecium1 | 1,5 – 2% | Streptococcus agalactiae | |
| S. aureus sensibile all’eritromicina1-3 | 0 – 0,4% | Streptococcus pneumoniae | 0 – 0,5% |
| S. aureus eritromicina-resistente² | 0 – 5% | Streptococcus pyogenes | |
| Sensibilità intermedia | |||
| Micro-organismi Gram-positivi aerobi | Micro-organismi anaerobi | ||
| Streptococchi di gruppo C | Clostridium perfringens | ||
| Streptococchi di gruppo G | Peptostreptococcus spp. | ||
| Resistenti | |||
| Micro-organismi Gram-positivi aerobi: | |||
| Enterococcus avium | Enterococcus gallinarum | ||
| Enterococcus casseliflavus | Pediococcus spp | ||
| Enterococcus durans | Streptococcus bovis | ||
| Enterococcus faecalis | |||
| Micro-organismi Gram-negativi aerobi: | |||
| Enterobacteriaceae | Pseudomonas spp. | ||
| Haemophilus influenzae | Haemophilus parainfluenzae | ||
| Gram-negativi non fermentanti, inclusi | |||
| Micro-organismi anaerobi | |||
| Bacteroides spp. | Prevotella spp. | ||
| Altri Clostridium spp. | Veillonella spp. | ||
| Fusobacterium spp. | |||
| 1 L’efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate. 2 Negli MRSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. I dati clinici sono limitati. 3 Negli MSSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea. | |||
Synercid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Synercid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Synercid
Quinupristin e dalfopristin sono i principali componenti attivi circolanti nel plasma nell’uomo. Tuttavia quinupristin e dalfopristin vengono rapidamente convertiti in diversi metaboliti principali: due metaboliti coniugati per quinupristin (uno con il glutatione e uno con la cisteina) e uno non coniugato per dalfopristin (formatosi per idrolisi del farmaco).
I profili farmacocinetici di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti sono stati determinati usando la biodeterminazione dopo infusioni multiple di Synercid della durata di 60 minuti in due gruppi di giovani volontari sani di sesso maschile. Ciascun gruppo ha ricevuto 7,5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 od 8 ore per un totale di 9 e 10 dosi rispettivamente. I parametri farmacocinetici erano paragonabili con entrambi i regimi posologici; quelli del regime posologico di 8 ore sono riportati nella seguente tabella:
| Parametri farmacocinetici medi in steady state di quinupristin, dalfopristin e dei metaboliti (±DS)n = 10 | |||
| Regime posologico | Cmax 1 (µg/mL) | AUC² (µg.h/mL) | t½³ (h) |
| Quinupristin e metaboliti | 3,20 + 0,67 | 7,20 + 1,24 | 3,07+ 0,51 |
| Dalfopristin e metabolita | 7,96 + 1,30 | 10,57 + 2,24 | 1,04 + 0,20 |
| 1 Cmax = Concentrazione plasmatica massima del farmaco ² AUC = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo ³ t ½ = Emivita | |||
L’eliminazione di quinupristin e dalfopristin immodificati è simile (0,7 l/h/kg) e il volume apparente di distribuzione di entrambi i prodotti è di circa 1,0 l/kg. Le emivite di eliminazione di quinupristin e dalfopristin sono rispettivamente di circa 0,9 e 0,75 ore.
Quinupristin si lega sia all’albumina che all’a-1-glicoproteina, il legame proteico va dal 55 al 78% per quinupristin e dall’11 al 26% per dalfopristin.
La penetrazione di quinupristin e dalfopristin immodificati nel liquido di bolla non infiammatorio corrisponde rispettivamente a circa il 19% e all’11% dei valori stimati nel plasma. La penetrazione nel liquido di bolla di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti principali era in totale di circa il 40% rispetto alla concentrazione plasmatica.
E’ stato dimostrato che quinupristin e dalfopristin radiomarcati penetrano nei macrofagi umani ex vivo con un rapporto tra concentrazione intracellulare ed extracellulare di 60:1 per quinupristin e di 30:1 per dalfopristin, dopo un’ora. Un lento rilascio dai macrofagi era completo dopo 5 ore sia per quinupristin che per dalfopristin.
Metabolismo
La somministrazione concomitante di Synercid e ciclosporina (dose orale singola), nifedipina (dose orale ripetuta) e midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha determinato elevati livelli plasmatici di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani) (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
L’escrezione fecale costituisce la principale via di eliminazione sia del farmaco progenitore che dei suoi metaboliti (75-77% della dose). L’escrezione urinaria è responsabile dell’eliminazione di circa il 15% della dose di quinupristin e del 19% della dose di dalfopristin. I dati preclinici nel ratto hanno dimostrato che circa l’80% della dose viene escreta nella bile e fanno ritenere che nell’uomo l’escrezione biliare contribuisca in maniera preponderante all’eliminazione fecale.
Anziani/Sesso/Obesi: La farmacocinetica di quinupristin e dalfopristin non è modificata in pazienti anziani o dissimile nei due sessi. Nei pazienti obesi, i valori di Cmax e AUC di quinupristin aumentano di circa 1,3 volte e l’AUC di dalfopristin di circa 1,4 volte.
Insufficienza renale: in uno studio di farmacocinetica di Synercid somministrato a dosaggi ripetuti di 7,5 mg/kg per via e.v. a volontari con insufficienza renale cronica moderata o grave, si è rilevato che l’alterazione della funzionalità renale non influenza in modo significativo né la concentrazione sistemica né la cinetica d’eliminazione di quinupristin e dei suoi metaboliti attivi e di dalfopristin e del suo metabolita attivo.
Nessuna sperimentazione è stata condotta in pazienti anurici e/o sottoposti ad emodialisi. Tuttavia, l’elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che il prodotto venga eliminato mediante emodialisi. In pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), l’eliminazione di quinupristin, dalfopristin e dei loro metaboliti mediante la dialisi è trascurabile.
Dati di farmacocinetica di popolazione indicavano che le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte quando la bilirubinemia totale superava di 3 volte il limite superiore di normalità.
Bambini: La farmacocinetica di Synercid in soggetti pediatrici non è stata studiata.
Synercid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Synercid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Synercid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Synercid: dati sulla sicurezza
In studi di tossicità nell’animale, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi sistemici e locali erano reversibili e non cumulativi e variavano a seconda della dose, della concentrazione e della durata dell’infusione.
Il trattamento ripetuto con dosi elevate era associato ad alterazioni dermiche nelle scimmie e a una diminuzione del numero di globuli rossi nei ratti e nelle scimmie.
Un rilascio di istamina è stato osservato nei cani, nelle scimmie e nei topi con dosi di Synercid rispettivamente di 5, 20 e 103 mg/kg. Tuttavia questo fenomeno non è stato osservato in volontari sani a dosi singole fino a 29,4 mg/kg e a dosi multiple fino a 7,5 mg/kg ogni 8 ore.
Tutti gli studi di tossicità sulla riproduzione nel topo e nel ratto (tossicità embriofetale, fertilità e tossicità peri/post-natale) non sono stati condotti con dosi adeguate a garantire un margine di sicurezza in vista dell’utilizzo nell’uomo.
In studi eseguiti nell’animale non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni quando Synercid veniva somministrato ai ratti e ai topi. Alle dosi comparabili alla posologia terapeutica nell’uomo, è stata osservata una lieve immaturità fetale nei ratti e nei topi. In ratte che allattavano, quinupristin veniva escreto nel latte.
Un prolungamento del tratto QT e QTc è stato osservato nella scimmia dopo somministrazioni ripetute in bolo di Synercid in dose paragonabile a quella terapeutica umana e tale da dare una esposizione sistemica molto maggiore.
In condizioni simili all’uso nell’uomo, nessun prolungamento dell’intervallo QT e QTc è stato osservato nella scimmia trattata con Synercid.
Cancerogenesi – Mutagenesi:
Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità a lungo termine con Synercid.
Sono stati eseguiti studi di genotossicità con Synercid, mediante test in vivo e in vitro sui batteri e nei mammiferi. I test usati comprendevano la mutazione inversa batterica (test di Ames), il test di mutazione genica CHO/HGPRT, il test di sintesi non programmata del DNA in-vitro in epatociti di ratto, il test di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 ed il test del micronucleo nel midollo osseo di topo in-vivo.
Con questi test non è stata ottenuta alcuna prova di un’attività mutagena in-vitro e nessuna induzione della riparazione del DNA o di un effetto clastogeno in-vivo di Synercid, dalfopristin o quinupristin.
Il test di aberrazione cromosomica in-vitro in cellule CHO-K1 con Synercid è risultato negativo. Quando dalfopristin è stato studiato singolarmente, a concentrazioni altamente citotossiche è stata osservata una risposta positiva. Con quinupristin è stata osservata una risposta negativa.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Synercid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Synercid
Synercid: interazioni
La somministrazione concomitante di Synercid e della ciclosporina (dose orale singola), della nifedipina (dose orale ripetuta) e del midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha evidenziato livelli plasmatici elevati di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani). Perciò, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina all’inizio del contemporaneo trattamento con Synercid. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a nifedipina o midazolam.
Di conseguenza, in caso di somministrazione contemporanea dei due prodotti deve essere effettuato regolarmente un accurato monitoraggio della bilirubina.
La somministrazione concomitante di Synercid e di FK-506 (tacrolimo) ha determinato un aumento di circa il 15% dei livelli minimi di questo farmaco. In assenza di altri dati, si consiglia di monitorare i livelli ematici di tacrolimo all’inizio del trattamento concomitante con Synercid.
Pertanto è ragionevole attendersi che la concomitante somministrazione di Synercid e di altri farmaci metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico CYP 3A4 determinerà un aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguente possibilità di comparsa di eventi avversi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In assenza di un monitoraggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, occorre usare cautela quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l’intervallo QT [antiaritmici di classe Ia e III, neurolettici, antidepressivi,alcuni antibiotici (agenti antimalarici, fluorochinoloni, antimicotici azolici, macrolidi), alcuni antistaminici non sedativi].
Un leggero aumento dei livelli di transaminasi è stato riportato quando Synercid è stato somministrato in concomitanza con paracetamolo o altri farmaci noti per diminuire i livelli di Glutatione intracellulari.
Synercid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Synercid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere allertati sulla potenziale comparsa di vertigini o mal di testa, e consigliati di non guidare o utilizzare macchinari al presentarsi di questi sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco