Synercid
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Synercid: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
SYNERCID
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ciascun flaconcino contiene 150 mg di quinupristin e 350 mg di dalfopristin sotto forma di sali mesilati ottenuti durante il processo produttivo dall’acido metansolfonico e dal quinupristin/dalfopristin.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione per infusione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Synercid deve essere usato solo quando vi è documentata evidenza che nessun altro antibatterico è attivo contro i microrganismi che causano l’infezione e quando non vi è altro farmaco adatto per il trattamento dell’infezione del singolo paziente.
Synercid è indicato per il trattamento delle tre seguenti infezioni qualora ne sia documentata l’eziologia da microrganismi Gram-positivi sensibili e quando la terapia endovenosa è appropriata.
polmonite nosocomiale
infezioni della cute e dei tessuti molli
infezioni clinicamente significative provocate da E. faecium resistente alla vancomicina.
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
Se un’infezione mista è documentata o sospettata, Synercid deve essere usato in associazione con (un) farmaci(o) attivi(o) contro microrganismi Gram-negativi.
Deve essere presa in considerazione la linea guida ufficiale per l’uso appropriato degli angenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Synercid deve essere somministrato tramite infusione della durata di 60 minuti in catetere venoso centrale in soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.2). E’ molto importante che le istruzioni per la diluizione prima dell’uso vengano lette con attenzione (vedere paragrafo 6.6).
Poiché la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa di durata inferiore a 60 minuti non sono state valutate in studi clinici, non si deve somministrare il farmaco in tempi più brevi.
Dopo il termine dell’infusione, la vena deve essere irrigata con soluzione glucosata al 5%, per ridurre al minimo l’irritazione venosa. Deve essere evitata l’irrigazione con soluzione fisiologica od eparina immediatamente dopo la somministrazione di Synercid.
Synercid non è compatibile con soluzioni saline.
La somministrazione di Synercid per via venosa periferica è associata a eventi avversi locali come tromboflebiti. Perciò, Synercid deve essere somministrato tramite un catetere venoso centrale. Tuttavia, in casi di emergenza, la prima dose di Synercid può essere somministrata per infusione endovenosa periferica finchè il catetere venoso centrale viene posizionato.
| Schema posologico consigliato | |||
| Indicazione | Dose (mg/kg) | Frequenza | Durata |
| Infezioni della cute e dei tessuti molli | 7,5 | ogni 8 ore | 7 giorni |
| Polmonite nosocomiale | 7,5 | ogni 8 ore | 10 giorni |
| Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina | 7,5 | ogni 8 ore | ** |
| * L’esperienza con Synercid in pazienti con polmonite nosocomiale secondo l’indicazione ristretta (vedere sez. 4.1) è limitata. Perciò si consiglia cautela nell’utilizzo di Synercid in tali pazienti e la valutazione sulla necessità di un trattamento di associazione con altri anti-batterici attivi specialmente in caso di infezioni polimicrobiche. ** La durata della terapia dipende dalla sede dell’infezione. | |||
Popolazioni speciali
Anziani: Non occorre alcun aggiustamento della dose nell’anziano.
Insufficienza renale: Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con alterazione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nessuna sperimentazione è stata condotta in pazienti anurici e/o sottoposti ad emodialisi.
Insufficienza epatica:
Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti con insufficienza moderata (punteggio Child-Pugh B) deve essere presa in considerazione una riduzione della dose a 5 mg/kg; tuttavia questa raccomandazione è basata su dati limitati e può non essere ottimale. L’efficacia dell’aggiustamento del dosaggio non è stato clinicamente valutata. Quindi, in questi pazienti deve essere attentamente monitorata la risposta clinica al trattamento.
Synercid è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave poichè non è stato studiato in tali pazienti (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Inoltre, Synercid è controindicato in pazienti con un significativo aumento dei livelli di bilirubina (cioè > 3 volte il limite superiore di normalità).
Pazienti obesi: Non occorre alcun aggiustamento della dose in pazienti obesi.
Pazienti pediatrici: Anche se pazienti pediatrici sono stati trattati con Synercid, la sua sicurezza ed efficacia non sono state definite in pazienti di età inferiore a 18 anni. Pertanto vi sono dati insufficienti per poter effettuare una raccomandazione posologica.
04.3 Controindicazioni
Synercid è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota ai principi attivi quinupristin, dalfopristin o ad altre streptogramine (ad es. pristinamicina e virginiamicina).
Synercid è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave ed in pazienti con un significativo aumento dei livelli di bilirubina (cioè > 3 volte il limite superiore di normalità) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Synercid con derivati alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina ecc.) e con farmaci che sono metabolizzati dal sistema enzimatico CYP 3A4 del citocromo P450 e che possono prolungare l’intervallo QTc (ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, disopiramide, chinidina e lidocaina).
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Synercid e farmaci metabolizzati dal CYP 3A4 per i quali la finestra terapeutica sia ristretta, a meno che non siano possibili determinazioni dei livelli plasmatici del farmaco e/o un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5 ).
E’ controindicata una modalità di somministrazione di Synercid diversa dall’infusione endovenosa lenta (vedere paragrafo 4.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Alcuni studi in-vitro hanno indicato che l’attività di Synercid contro S. aureus costituzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) è ridotta rispetto a quella osservata contro ceppi isolati che non possiedono questo meccanismo di resistenza. In generale, la maggioranza dei ceppi di S. aureus meticillino-resistenti (MRSA) esprime una tipologia MLSB-C.
In assenza di un monitoraggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, Synercid deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di aritmie cardiache (es: sindrome-QT congenita, ipertrofia cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, ipopotassiemia, bradicardia, ipomagnesiemia e somministrazione contemporanea di sostanze che prolunghino l’intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3).
Synercid è un inibitore del CYP 3A4. Si consiglia di usare cautela ogni volta che Synercid deve essere somministrato contemporaneamente ad un farmaco che sia metabolizzato per questa via. L’aggiunta di altri farmaci che inibiscano CYP 3A4 deve essere evitata in queste circostanze (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2).
Episodi di artralgia e di mialgia, talvolta gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con Synercid. La sospensione del trattamento è stata seguita da una risoluzione dei sintomi. L’eziologia di queste mialgie ed artralgie è in fase di studio.
Per i pazienti con insufficienza epatica vedere paragrafi 4.2 e 5.2
In alcuni pazienti, una iperbilirubinemia isolata (principalmente a carico della frazione coniugata) può verificarsi durante il trattamento, probabilmente in conseguenza della competizione fra Synercid e bilirubina per l’escrezione.
Inoltre, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte se la bilirubina totale supera di tre volte il limite superiore di normalità. Non si sa se e quale effetto abbiano questi aumenti dell’esposizione ai metaboliti sulla sicurezza e sull’efficacia di Synercid.
Un aumento moderato e isolato della bilirubina (< 3 volte il limite superiore di normalità) non rappresenta di per sé un’indicazione per l’interruzione del trattamento, ma, piuttosto, la decisione deve essere presa dopo aver considerato le condizioni generali del paziente.
Nella terapia a lungo termine, deve essere effettuata una valutazione periodica dei test di laboratorio ematologici e di funzionalità renale ed epatica.
Al termine dell’infusione, la vena deve essere irrigata con soluzione di glucosio 5% per minimizzare l’irritazione venosa.
L’irrigazione con fisiologica o eparina subito dopo somministrazione di Synercid deve essere evitata.
Come avviene con gli altri antimicrobici, l’uso di Synercid può determinare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad es. E. faecalis e batteri patogeni Gram-negativi). Se si dovesse verificare una superinfezione durante la terapia, bisogna adottare le misure appropriate del caso.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Studi sull’interazione farmacologica in-vitro hanno dimostrato che l’isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 è significativamente inibito da Synercid e di conseguenza anche il metabolismo della ciclosporina A, del midazolam, della nifedipina e della terfenadina è inibito dal Synercid.
La somministrazione concomitante di Synercid e della ciclosporina (dose orale singola), della nifedipina (dose orale ripetuta) e del midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha evidenziato livelli plasmatici elevati di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani). Perciò, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina all’inizio del contemporaneo trattamento con Synercid. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a nifedipina o midazolam.
Rifampicina è un potente induttore del CYP450. Synercid è un inibitore del CYP3A4, uno degli isoenzimi del CYP450.
In uno studio in volontari sani, non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica di rifampicina, quinupristin o dalfopristin durante la somministrazione contemporanea di rifampicina e Synercid. Tuttavia la rifampicina ha determinato un aumento dell’AUC dei metaboliti di quinupristin, portando ad una media del 43% di aumento dell AUC della somma di quinupristin e dei suoi metaboliti attivi, forse tramite inibizione della loro escrezione. L’attività del CYP3A4 epatico, misurata con il test del respiro da eritromicina, è aumentata durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, suggerendo che l’effetto induttivo della rifampicina predomina sull’effetto inibitore di Synercid.
Di conseguenza, in caso di somministrazione contemporanea dei due prodotti deve essere effettuato regolarmente un accurato monitoraggio della bilirubina.
La somministrazione concomitante di Synercid e di FK-506 (tacrolimo) ha determinato un aumento di circa il 15% dei livelli minimi di questo farmaco. In assenza di altri dati, si consiglia di monitorare i livelli ematici di tacrolimo all’inizio del trattamento concomitante con Synercid.
Pertanto è ragionevole attendersi che la concomitante somministrazione di Synercid e di altri farmaci metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico CYP 3A4 determinerà un aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguente possibilità di comparsa di eventi avversi (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
A una concentrazione pari a 10 volte quella massima plasmatica nell’uomo, Synercid non inibisce in vitro in maniera significativa il citocromo P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1. La rilevanza clinica di questi dati in vitro non è stata confermata in vivo.
In assenza di un monitoraggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, occorre usare cautela quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l’intervallo QT [antiaritmici di classe Ia e III, neurolettici, antidepressivi,alcuni antibiotici (agenti antimalarici, fluorochinoloni, antimicotici azolici, macrolidi), alcuni antistaminici non sedativi].
Un leggero aumento dei livelli di transaminasi è stato riportato quando Synercid è stato somministrato in concomitanza con paracetamolo o altri farmaci noti per diminuire i livelli di Glutatione intracellulari.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono stati eseguiti studi in donne gravide. Synercid deve essere usato in gravidanza solo se il medico ritiene che i vantaggi superino il rischio potenziale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Allattamento
Synercid viene escreto nel latte di ratto. Non si sa se Synercid venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, bisogna avvisare le donne che allattano di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Synercid.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere allertati sulla potenziale comparsa di vertigini o mal di testa, e consigliati di non guidare o utilizzare macchinari al presentarsi di questi sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di Synercid è stata valutata in 1099 pazienti arruolati in 5 studi clinici comparativi e in 1199 pazienti in 4 studi non-comparativi. I pazienti di quest’ultimo gruppo hanno ricevuto Synercid per infezioni dovute a batteri Gram-positivi per i quali non erano disponibili altri trattamenti efficaci. I pazienti di questa popolazione erano gravemente ammalati, con numerose patologie di base e disfunzioni dello stato fisiologico.
E stata utilizzata la seguente classificazione per la frequenza degli eventi:
Molto comune: più del 10%
Comune da 1 % a 10 %
Non comune da 0,1 % a 1 %
Raro da 0,01 % a 0,1 %
Molto raro meno di 0,01 %
Reazioni anafilattiche/anafilattoidi, reazioni cutanee:
Comuni: Rash, prurito
Non comuni: Rash maculopapulare, sudorazione, vasodilatazione, orticaria, dispnea, reazioni allergiche ed anafilattiche/anafilattoidi che possono mettere il paziente in pericolo di vita.
Reazioni cutanee localizzate:
Comuni: Reazioni nel sito d’ infusione, compresa infiammazione, dolore, edema, tromboflebite, emorragia (vedere paragrafo 4.4).
Gastrointestinali, metabolismo:
Comuni: Nausea, diarrea, vomito
Non comuni: Candidosi orale, stomatite, dispepsia, stipsi, pancreatite, colite pseudomembranosa, dolore addominale, anoressia.
Rare: Iponatriemia. Aumento e riduzione del potassio
Neurologici:
Comuni: Cefalea
Non comuni: Parestesie, insonnia, ansia, confusione, vertigini, ipertonia
Cardiovascolari:
Non comuni: Edema periferico, flebite, dolore toracico, ipotensione, palpitazioni, tachicardia, aritmia.
Muscoloscheletrici
Comuni: Artralgie, mialgie, astenia (vedere paragrafo 4.4).
Non comuni: Miastenia, dolore dorsale, crampi agli arti inferiori.
Fegato:
Comuni: Aumenti della bilirubina totale e coniugata, di ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina
Non comuni: Ittero, epatite
Sangue:
Comuni: Eosinofilia, anemia, leucopenia, neutropenia, Aumento e riduzione delle piastrine
Molto rari: Pancitopenia, Grave trombocitopenia
Altro:
Comuni: Dolore, Aumento di azotemia, lattato deidrogenasi, creatinina fosfochinasi, creatinina
Non comuni: Vaginite, infezioni del tratto urinario, ematuria, cellulite, infezione, febbre, polmonite, versamento pleurico, gotta, faringite
Dopo la commercializzazione del farmaco sono stati riportati molto raramente casi di grave riduzione delle piastrine, reazioni anafilattoidi ed angioedema.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi sintomatici di sovradosaggio con Synercid. I pazienti che ricevono una dose eccessiva devono essere tenuti accuratamente sotto osservazione e ricevere un trattamento di sostegno. Synercid non viene eliminato mediante dialisi peritoneale (vedere paragrafo 5.2). L’elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che il prodotto venga eliminato mediante emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: anti-infettivi generali per uso sistemico (J01FG02 – Antibatterici per uso sistemico).
Microbiologia
Le streptogramine A (dalfopristin) e B (quinupristin) componenti di Synercid sono utilizzate per uso medicinale nel rapporto di 70:30. Quinupristin e dalfopristin possiedono singolarmente un’attività batteriostatica in-vitro nei confronti di molte specie batteriche Gram-positive ed agiscono sinergicamente. Questo sinergismo conferisce al prodotto un’attività battericida contro stafilococchi e streptococchi sensibili ai macrolidi. Inoltre, i maggiori metaboliti di quinupristin e di dalfopristin mostrano un sinergismo in-vitro con il composto progenitore complementare.
Il meccanismo mediante il quale le streptogramine A e B interagiscono a livello dei ribosomi batterici per ottenere l’inibizione della sintesi delle proteine batteriche è complesso. Il legame dei componenti A al ribosoma è seguito da un legame separato delle molecole B. Si verifica un cambiamento di conformazione stabile nel ribosoma e la sintesi proteica viene bloccata.
Non si ha resistenza crociata fra Synercid e gli antibiotici beta-lattamici, gli aminoglicosidi, i glicopeptidi, i chinoloni o le tetracicline, come risulta dalla analisi delle Concentrazioni Minime Inibenti (CMI).
Alcuni studi in-vitro hanno indicato che l’attività di Synercid nei confronti di ceppi di S. aureus costituzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) è ridotta in confronto a quella contro ceppi che non possiedono questo meccanismo di resistenza. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. Negli MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%; i dati clinici sono limitati. Negli MSSA (Methicillin susceptible Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea.
Test di associazioni in vitro di Synercid con aztreonam, cefotaxime, ciprofloxacina e gentamicina, non hanno dimostrato alcun antagonismo nei confronti delle Enterobacteriaceae e di Pseudomonas aeruginosa.
In generale test di associazione in vitro di Synercid con: glicopeptidi, b-lattamici, chinoloni, tetracicline e cloramfenicolo nei confronti di enterococchi e stafilococchi, non hanno dimostrato alcun antagonismo. Inoltre, test di associazione in vitro di Synercid con aminoglicosidi non hanno dimostrato alcun antagonismo, ad eccezione di uno studio in vitro in cui Synercid antagonizzava l’effetto battericida dell’oxacillina e della gentamicina nei confronti di ceppi di Staphylococcus aureus (ATCC 29213 sensibili alla meticillina e dell’ampicillina nei confronti di E. faecalis (ATCC 29292).
Un effetto post-antibiotico prolungato (PAE) di Synercid è stato osservato con lo Staphylococcus aureus (10 ore) e lo Streptococcus pneumoniae (9,1 ore) nel modello animale dell’ascesso della coscia nel topo neutropenico, che ha confermato i dati osservati in vitro sullo Staphylococcus aureus e sull’E. faecium di 4-6 ore in analoghe condizioni sperimentali.
Synercid non è attivo sull’Enterococcus faecalis.
Breakpoint (valori soglia)
I seguenti breakpoint delle CMI sono stati approvati relativamente a microrganismi aerobi a crescita rapida, compreso lo Streptococcus pneumoniae
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)
sensibile ≤ 1 mg/L; intermedio 2mg/L e resistente ≥ 4 mg/L.
British Society of Antimicrobial Chemotherapy (B.S.A.C.)
sensibile ≤2mg/L; resistente ≥4mg/L
Comité Français de l’Antibiogramme Société – Société Française de Microbiologie (CA-SFM)
sensibile ≤0.5mg/L; resistente > 2mg/L
La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda dell’area geografica e con il tempo per specie batteriche selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, specialmente quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni rappresentano solo una guida approssimativa sulle probabilità che i microrganismi siano sensibili a Synercid. Viene riportata di seguito una tabella con le variazioni delle percentuali di resistenza per alcune specie batteriche particolari nell’ambito dei Paesi dell’Unione Europea.
| Spettro antibatterico in-vitro | |||
| Range della resistenza Europea dove è nota la variabilità | |||
| Sensibili | |||
| Micro-organismi aerobi Gram-positivi: | |||
| Enterococcus faecium1 | 1,5 – 2% | Streptococcus agalactiae | |
| S. aureus sensibile all’eritromicina1-3 | 0 – 0,4% | Streptococcus pneumoniae | 0 – 0,5% |
| S. aureus eritromicina-resistente² | 0 – 5% | Streptococcus pyogenes | |
| Sensibilità intermedia | |||
| Micro-organismi Gram-positivi aerobi | Micro-organismi anaerobi | ||
| Streptococchi di gruppo C | Clostridium perfringens | ||
| Streptococchi di gruppo G | Peptostreptococcus spp. | ||
| Resistenti | |||
| Micro-organismi Gram-positivi aerobi: | |||
| Enterococcus avium | Enterococcus gallinarum | ||
| Enterococcus casseliflavus | Pediococcus spp | ||
| Enterococcus durans | Streptococcus bovis | ||
| Enterococcus faecalis | |||
| Micro-organismi Gram-negativi aerobi: | |||
| Enterobacteriaceae | Pseudomonas spp. | ||
| Haemophilus influenzae | Haemophilus parainfluenzae | ||
| Gram-negativi non fermentanti, inclusi | |||
| Micro-organismi anaerobi | |||
| Bacteroides spp. | Prevotella spp. | ||
| Altri Clostridium spp. | Veillonella spp. | ||
| Fusobacterium spp. | |||
| 1 L’efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate. 2 Negli MRSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. I dati clinici sono limitati. 3 Negli MSSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea. | |||
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Quinupristin e dalfopristin sono i principali componenti attivi circolanti nel plasma nell’uomo. Tuttavia quinupristin e dalfopristin vengono rapidamente convertiti in diversi metaboliti principali: due metaboliti coniugati per quinupristin (uno con il glutatione e uno con la cisteina) e uno non coniugato per dalfopristin (formatosi per idrolisi del farmaco).
I profili farmacocinetici di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti sono stati determinati usando la biodeterminazione dopo infusioni multiple di Synercid della durata di 60 minuti in due gruppi di giovani volontari sani di sesso maschile. Ciascun gruppo ha ricevuto 7,5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 od 8 ore per un totale di 9 e 10 dosi rispettivamente. I parametri farmacocinetici erano paragonabili con entrambi i regimi posologici; quelli del regime posologico di 8 ore sono riportati nella seguente tabella:
| Parametri farmacocinetici medi in steady state di quinupristin, dalfopristin e dei metaboliti (±DS)n = 10 | |||
| Regime posologico | Cmax 1 (µg/mL) | AUC² (µg.h/mL) | t½³ (h) |
| Quinupristin e metaboliti | 3,20 + 0,67 | 7,20 + 1,24 | 3,07+ 0,51 |
| Dalfopristin e metabolita | 7,96 + 1,30 | 10,57 + 2,24 | 1,04 + 0,20 |
| 1 Cmax = Concentrazione plasmatica massima del farmaco ² AUC = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo ³ t ½ = Emivita | |||
L’eliminazione di quinupristin e dalfopristin immodificati è simile (0,7 l/h/kg) e il volume apparente di distribuzione di entrambi i prodotti è di circa 1,0 l/kg. Le emivite di eliminazione di quinupristin e dalfopristin sono rispettivamente di circa 0,9 e 0,75 ore.
Quinupristin si lega sia all’albumina che all’a-1-glicoproteina, il legame proteico va dal 55 al 78% per quinupristin e dall’11 al 26% per dalfopristin.
La penetrazione di quinupristin e dalfopristin immodificati nel liquido di bolla non infiammatorio corrisponde rispettivamente a circa il 19% e all’11% dei valori stimati nel plasma. La penetrazione nel liquido di bolla di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti principali era in totale di circa il 40% rispetto alla concentrazione plasmatica.
E’ stato dimostrato che quinupristin e dalfopristin radiomarcati penetrano nei macrofagi umani ex vivo con un rapporto tra concentrazione intracellulare ed extracellulare di 60:1 per quinupristin e di 30:1 per dalfopristin, dopo un’ora. Un lento rilascio dai macrofagi era completo dopo 5 ore sia per quinupristin che per dalfopristin.
Metabolismo
In vitro la trasformazione dei farmaci progenitori nei loro metaboliti attivi principali avviene mediante reazioni non enzimatiche e non dipende dall’attività degli enzimi del citocromo P450 o della glutatione-transferasi. Tuttavia è stato dimostrato che Synercid è un inibitore dell’isoenzima CYP 3A4.
La somministrazione concomitante di Synercid e ciclosporina (dose orale singola), nifedipina (dose orale ripetuta) e midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha determinato elevati livelli plasmatici di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani) (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione
L’escrezione fecale costituisce la principale via di eliminazione sia del farmaco progenitore che dei suoi metaboliti (75-77% della dose). L’escrezione urinaria è responsabile dell’eliminazione di circa il 15% della dose di quinupristin e del 19% della dose di dalfopristin. I dati preclinici nel ratto hanno dimostrato che circa l’80% della dose viene escreta nella bile e fanno ritenere che nell’uomo l’escrezione biliare contribuisca in maniera preponderante all’eliminazione fecale.
Anziani/Sesso/Obesi: La farmacocinetica di quinupristin e dalfopristin non è modificata in pazienti anziani o dissimile nei due sessi. Nei pazienti obesi, i valori di Cmax e AUC di quinupristin aumentano di circa 1,3 volte e l’AUC di dalfopristin di circa 1,4 volte.
Insufficienza renale: in uno studio di farmacocinetica di Synercid somministrato a dosaggi ripetuti di 7,5 mg/kg per via e.v. a volontari con insufficienza renale cronica moderata o grave, si è rilevato che l’alterazione della funzionalità renale non influenza in modo significativo né la concentrazione sistemica né la cinetica d’eliminazione di quinupristin e dei suoi metaboliti attivi e di dalfopristin e del suo metabolita attivo.
Nessuna sperimentazione è stata condotta in pazienti anurici e/o sottoposti ad emodialisi. Tuttavia, l’elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che il prodotto venga eliminato mediante emodialisi. In pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), l’eliminazione di quinupristin, dalfopristin e dei loro metaboliti mediante la dialisi è trascurabile.
Insufficienza epatica: in uno studio di farmacocinetica di Synercid somministrato a dosi ripetute a pazienti volontari senza infezione e con insufficienza epatica, dovuta a cirrosi, la concentrazione dei componenti di Synercid e dei metaboliti e della somma di dalfopristin e RP12536 era paragonabile nei volontari sani rispetto ai pazienti Child-Pugh A. La concentrazione dei metaboliti del quinupristin era significativamente aumentata di circa 1,8 volte nei pazienti Child-Pugh A (dose di 7,5 mg/kg) e di 1,7 volte nei pazienti Child-Pugh B (dose di 5 mg/kg), rispetto a soggetti sani e ciò può essere spiegato da una ridotta escrezione biliare. Il dosaggio ridotto di 5 mg/kg in pazienti Child-Pugh B ha determinato una concentrazione della somma dei componenti del quinupristin paragonabile a quella osservata nei volontari sani che avevano ricevuto 7,5 mg/kg, ma la concentrazione della somma dei componenti di dalfopristin è apparsa approssimativamente ridotta del 45%.
Dati di farmacocinetica di popolazione indicavano che le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte quando la bilirubinemia totale superava di 3 volte il limite superiore di normalità.
Bambini: La farmacocinetica di Synercid in soggetti pediatrici non è stata studiata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità nell’animale, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi sistemici e locali erano reversibili e non cumulativi e variavano a seconda della dose, della concentrazione e della durata dell’infusione.
Il trattamento ripetuto con dosi elevate era associato ad alterazioni dermiche nelle scimmie e a una diminuzione del numero di globuli rossi nei ratti e nelle scimmie.
Un rilascio di istamina è stato osservato nei cani, nelle scimmie e nei topi con dosi di Synercid rispettivamente di 5, 20 e 103 mg/kg. Tuttavia questo fenomeno non è stato osservato in volontari sani a dosi singole fino a 29,4 mg/kg e a dosi multiple fino a 7,5 mg/kg ogni 8 ore.
Tutti gli studi di tossicità sulla riproduzione nel topo e nel ratto (tossicità embriofetale, fertilità e tossicità peri/post-natale) non sono stati condotti con dosi adeguate a garantire un margine di sicurezza in vista dell’utilizzo nell’uomo.
In studi eseguiti nell’animale non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni quando Synercid veniva somministrato ai ratti e ai topi. Alle dosi comparabili alla posologia terapeutica nell’uomo, è stata osservata una lieve immaturità fetale nei ratti e nei topi. In ratte che allattavano, quinupristin veniva escreto nel latte.
Un prolungamento del tratto QT e QTc è stato osservato nella scimmia dopo somministrazioni ripetute in bolo di Synercid in dose paragonabile a quella terapeutica umana e tale da dare una esposizione sistemica molto maggiore.
In condizioni simili all’uso nell’uomo, nessun prolungamento dell’intervallo QT e QTc è stato osservato nella scimmia trattata con Synercid.
Cancerogenesi – Mutagenesi:
Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità a lungo termine con Synercid.
Sono stati eseguiti studi di genotossicità con Synercid, mediante test in vivo e in vitro sui batteri e nei mammiferi. I test usati comprendevano la mutazione inversa batterica (test di Ames), il test di mutazione genica CHO/HGPRT, il test di sintesi non programmata del DNA in-vitro in epatociti di ratto, il test di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 ed il test del micronucleo nel midollo osseo di topo in-vivo.
Con questi test non è stata ottenuta alcuna prova di un’attività mutagena in-vitro e nessuna induzione della riparazione del DNA o di un effetto clastogeno in-vivo di Synercid, dalfopristin o quinupristin.
Il test di aberrazione cromosomica in-vitro in cellule CHO-K1 con Synercid è risultato negativo. Quando dalfopristin è stato studiato singolarmente, a concentrazioni altamente citotossiche è stata osservata una risposta positiva. Con quinupristin è stata osservata una risposta negativa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido metansolfonico, azoto, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Synercid non deve essere diluito con soluzioni saline, dato che non è compatibile con il cloruro di sodio.
Synercid non deve essere mescolato o veicolato insieme ad altri farmaci, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
La validità del prodotto nei flaconcini chiusi è di 36 mesi.
I flaconcini ricostituiti devono essere ulteriormente diluiti entro 30 minuti e la soluzione da infusione diluita deve essere usata entro 5 ore se tenuta a temperatura fino a 25°C oppure entro 24 ore se tenuta a 2-8ºC.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Prima della ricostituzione: Conservare a 2-8°C.
Soluzioni ed infusioni ricostituite
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto responsabilità del preparatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8°C, a meno che non sia stata effettuata una ricostituzione/diluizione in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino 500 mg:
Flaconcino monouso da 10 ml (vetro tipo I) con tappo elastomerico grigio e ghiera in alluminio con apertura flip-off blu scuro.
Un astuccio contiene un flaconcino monouso sterile da 500 mg.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I flaconcini sono destinati ad un uso singolo, l’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Preparazione e somministrazione della soluzione: Dato che Synercid non contiene conservanti antibatterici, deve essere ricostituito in condizioni asettiche rigorose.
Ricostituire il flaconcino a dose singola aggiungendo lentamente 5 ml di soluzione glucosata al 5% o di acqua sterile per preparazioni iniettabili
Ruotare delicatamente il flaconcino manualmente senza agitarlo, per assicurare la dissoluzione del contenuto limitando la formazione di schiuma. Questa operazione può richiedere almeno due minuti.
Lasciar sedimentare la soluzione per almeno due minuti fino a quando tutta la schiuma è scomparsa. La soluzione risultante deve essere limpida. Come avviene per altri prodotti farmaceutici per uso parenterale, esaminare l’eventuale presenza di particelle di materiale prima della diluizione e della somministrazione ed eliminare la soluzione se contiene dei precipitati. I flaconcini ricostituiti in questo modo hanno una concentrazione di 100 mg/ml. La quantità di soluzione da prelevare deve essere adattata al peso del paziente per ottenere una dose di 7.5 mg/kg. Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere ulteriormente diluito entro 30 minuti.
Se somministrata per via venosa centrale, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 100ml di soluzione glucosata al 5%.
Se somministrata per via venosa periferica, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 250 ml di glucosata al 5%. (vedere paragrafo 4.2).
La dose desiderata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti.
Incompatibilità: Synercid non deve essere miscelato o fisicamente aggiunto ad altri farmaci eccetto i seguenti, per i quali è stata studiata la compatibilità con Synercid in infusione con dispositivi a Y.
Stabilità di Synercid mediante iniezione con dispositivi a Y a 2 mg/ml di concentrazione
Aztreonam 20 mg/ml Glucosata al 5%
Ciprofloxacina 1 mg/ml Glucosata al 5%
Fluconazolo 2 mg/ml Usato come soluzione non diluita
Aloperidolo 0.2 mg/ml Glucosata al 5%
Metoclopramide 5 mg/ml Glucosata al 5%
Morfina cloridrato 1 mg/ml Glucosata al 5%
Cloruro di potassio 40 mmol/l Glucosata al 5%
Se Synercid deve essere somministrato contemporaneamente con un altro farmaco, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente in conformità alla sua dose e via di somministrazione raccomandata.
Nel caso di infusione intermittente di Synercid e di altri farmaci attraverso una via endovenosa comune, la linea deve essere lavata con soluzione glucosata al 5% prima e dopo la somministrazione di Synercid.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AVENTIS PHARMA S.p.A.
P.le S. Tűrr, 5
20149 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. n. 034830012/M
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
25/01/2001
10.0 Data di revisione del testo
01/04/2005