Targretin 75 mg capsule molli (Bexarotene): sicurezza e modo d’azione
Targretin 75 mg capsule molli (Bexarotene) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Targretin è indicato nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti adulti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.
Targretin 75 mg capsule molli: come funziona?
Ma come funziona Targretin 75 mg capsule molli? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Targretin 75 mg capsule molli
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX25 Meccanismo d’azione
Il bexarotene è un composto sintetico che esplica la propria azione biologica attraverso la formazione
di legami selettivi e l’attivazione dei tre recettori dei retinoidi X (RXR: ?, ?, e ?). Questi recettori, una volta attivati, fungono da fattori di trascrizione che regolano processi quali la differenziazione e la proliferazione cellulare, l’apoptosi e la sensibilizzazione all’insulina. La capacità degli RXR di formare eterodimeri con diversi recettori partner che sono importanti per le funzioni cellulari e per la
fisiologia è un’indicazione del fatto che le attività biologiche del bexarotene sono più diversificate di quelle dei composti che attivano i recettori dell’acido retinoico (RAR). In vitro il bexarotene inibisce la crescita di classi di cellule tumorali che hanno origine da cellule ematopoietiche o squamose. In vivo il bexarotene provoca la regressione dei tumori in alcuni modelli animali e previene la formazione di tumori in altri. Tuttavia l’esatto meccanismo d’azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T è tuttora sconosciuto.
Risultati clinici
Le capsule di bexarotene sono state valutate mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, 93 dei quali con CTCL allo stadio avanzato refrattario ad una terapia sistemica precedente. Tra i 61 pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg/m2/die, la percentuale di risposta complessiva determinata sulla base di una valutazione globale del medico, è risultata pari al 51% (31/61) con una percentuale di risposta clinica completa del 3%. Le risposte sono state determinate anche sulla base di un punteggio combinato di cinque segni clinici (superficie trattata, eritema, aumento delle placche, desquamazione e ipo/iperpigmentazione), tenendo conto anche di tutte le manifestazioni extracutanee del linfoma cutaneo a cellule T. Il tasso complessivo di risposta ottenuto da questa valutazione composta è stato del 31% (19/61) con un tasso di risposta clinica completa del 7% (4/61).
Targretin 75 mg capsule molli: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Targretin 75 mg capsule molli, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Targretin 75 mg capsule molli
Assorbimento
Proporzionalità assorbimento/dose: la farmacocinetica si è rivelata lineare per dosi fino a 650 mg/m2/die. I valori terminali del tempo di dimezzamento dell’eliminazione sono stati
generalmente compresi tra una e tre ore. In seguito alla somministrazione ripetuta di dosi uniche giornaliere a livelli ? 230 mg/m2, il Cmax e l’AUC di alcuni pazienti sono risultati inferiori a quelli dei pazienti trattati con singole dosi. Non si sono osservati segni di accumulo prolungato. Alla dose iniziale consigliata di 300 mg/m2/die, i parametri farmacocinetici del bexarotene sono risultati simili con la somministrazione in dose singola o in dosi giornaliere ripetute.
Distribuzione
Legami con le proteine/distribuzione: il bexarotene ha un’alta capacità di formare legami con le proteine del plasma (> 99%). L’assorbimento di bexarotene da parte di organi e tessuti non è stato valutato.
Biotrasformazione
Eliminazione
Escrezione: né il bexarotene né i suoi metaboliti vengono escreti nell’urina in quantità apprezzabili. La clearance renale del bexarotene è stimata a meno di 1 ml/minuto. L’escrezione renale non ha quindi alcuna rilevanza come via metabolica per l’eliminazione del bexarotene.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Età: l’età non ha un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del bexarotene sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotta su una popolazione di 232 pazienti con età > 65 anni e 343 pazienti di età < 65 anni.
Peso corporeo e sesso:
la clearance apparente del bexarotene aumenta con l’aumentare del peso corporeo sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotta su una popolazione dei 614 pazienti con un range di peso da 26 a 145 kg, il sesso non ha alcun effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del bexarotene.
Razze: la farmacocinetica del bexarotene è simile nella popolazione di razza nera e caucasica sulla base dei dati di un’analisi di farmacocinetica condotti su una popolazione di 540 pazienti caucasici e 44 pazienti di razza nera. Non ci sono dati sufficienti per valutare potenziali differenze nella farmacocinetica del bexarotene per altre razze.
Targretin 75 mg capsule molli: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Targretin 75 mg capsule molli agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Targretin 75 mg capsule molli è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Targretin 75 mg capsule molli: dati sulla sicurezza
Bexarotene non è genotossico. Non sono stati eseguiti studi sulla sua carcinogenicità. Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità; tuttavia, in cani maschi sessualmente immaturi, si sono rilevati casi di aspermatogenesi reversibile (studio di 28 giorni) e degenerazione testicolare (studio di 91 giorni).
Quando il bexarotene è stato somministrato per sei mesi a cani sessualmente maturi non si sono osservati effetti testicolari. Non si possono escludere effetti sulla fertilità. Come la maggior parte dei retinoidi, il bexarotene si è dimostrato teratogenico ed embriotossico in studi su specie animali di laboratorio con esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l’uomo. In ratti e cani trattati con bexarotene a esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l’uomo si sono manifestate cataratte irreversibili che interessavano la zona posteriore del cristallino. L’eziologia di questo risultato è sconosciuta. Nel trattamento di lunga durata con bexarotene non si può escludere un effetto indesiderato sulla formazione di cataratta nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Targretin 75 mg capsule molli: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Targretin 75 mg capsule molli
Targretin 75 mg capsule molli: interazioni
Nei test della funzione tiroidea su pazienti trattati con il bexarotene si sono osservate delle alterazioni, le più frequenti delle quali sono state una riduzione reversibile nei livelli dell’ormone tiroideo (tiroxina totale [totale T4]) e dell’ormone tireo stimolante (TSH). Devono essere eseguiti i test della funzione tiroidea prima di iniziare il trattamento e almeno una volta al mese durante il trattamento e a seconda dell’insorgere di sintomi attinenti all’ipotiroidismo. Pazienti con ipotiroidismo sintomatico sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi.
Leucopenia
Negli studi clinici, si è osservata leucopenia correlata alla terapia con il bexarotene. La maggior parte dei casi si è risolta in seguito a riduzione della dose o a interruzione del trattamento. Deve essere eseguita la determinazione del numero di globuli bianchi con conta differenziale prima di iniziare il trattamento e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese.
Anemia
Negli studi clinici, si è osservata anemia correlata al trattamento con bexarotene. Deve essere eseguita la determinazione dell’emoglobina prima dell’inizio del trattamento e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese. Le diminuzioni dell’emoglobina vanno trattate secondo l’abituale pratica medica.
Disturbi psichiatrici
Nei pazienti trattati con retinoidi sistemici, compreso bexarotene, sono state segnalate depressione, depressione peggiorata, ansia e alterazioni dell’umore. Occorre prestare particolare attenzione ai pazienti con anamnesi di depressione. I pazienti devono essere monitorati per rilevare i segni di depressione e, se necessario, rinviati ad un apposito trattamento. Potrebbe essere utile mettere al corrente familiari e amici per rilevare il deterioramento della salute mentale.
Opacità del cristallino
In seguito al trattamento con bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacità del cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di opacità preesistenti non correlate alla durata del trattamento o al livello della dose assunta. Considerando l’elevata incidenza e la percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non c’è stata una chiara correlazione tra l’incidenza dello sviluppo di opacità del cristallino e la somministrazione di bexarotene. Non si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di opacità del cristallino nell’uomo. Tutti i pazienti trattati con il bexarotene che presentino disturbi della vista devono essere sottoposti a un appropriato esame oftalmologico.
Data l’affinità tra bexarotene e vitamina A, si deve raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi di vitamina A a ?15.000 UI/dì per evitare potenziali effetti tossici additivi.
Pazienti con diabete mellito
Si deve usare cautela nel somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina, medicinali che favoriscono la secrezione di insulina (per esempio, sulfoniluree) o medicinali che aumentano la sensibilità all’insulina (per esempio, tiazolidinedioni). Dato il noto meccanismo di azione, bexarotene ha il potenziale di accrescere l’attività di questi agenti e causare ipoglicemia. Non sono stati riferiti casi di ipoglicemia associata all’uso di bexarotene in regime di monoterapia.
Fotosensibilità
L’uso di taluni retinoidi è stato associato a fotosensibilità. I pazienti dovranno essere esortati a ridurre al minimo l’esposizione ai raggi solari ed evitare l’uso di lampade solari durante la terapia con bexarotene, in quanto i dati dei test in vitro indicano che il bexarotene può avere un potenziale effetto fotosensibilizzante.
Il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l’efficacia dei contraccettivi estro-progestinici. Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale si segnala un elevato rischio di malformazione fetale.
Popolazione pediatrica
Targretin non è raccomandato in età pediatrica (bambini di età < 18 anni).
Targretin contiene una piccola quantità di sorbitolo, pertanto, pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di altre sostanze sul bexarotene
Un’analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, ha messo in evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene. Il meccanismo di tale interazione non è noto. In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene.
Effetti del bexarotene su altre sostanze
Il bexarotene può potenzialmente intensificare l’azione dell’insulina, dei medicinali che favoriscono la secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) o dei medicinali che aumentano la sensibilità all’insulina (ad esempio, tiazolindindioni) con conseguente ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni in test di laboratorio
In pazienti di sesso femminile affette da tumore ovarico, i dosaggi dell’antigene 125 del cancro(CA125) possono aumentare in seguito alla terapia con bexarotene.
Interazioni con alimenti
In tutti gli studi clinici è stato prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule durante il pasto o subito dopo di esso. In uno degli studi clinici i valori dell’AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente più alti dopo l’assunzione di alimenti contenenti grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio. Giacché i dati sulla sicurezza e sull’efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare Targretin capsule insieme agli alimenti.
Targretin 75 mg capsule molli: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Targretin 75 mg capsule molli: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riferiti disturbi della vista e capogiri in pazienti trattati con Targretin. I pazienti che avvertano disturbi della vista o capogiri nel corso della terapia, devono astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco