Tarka (Verapamil Cloridrato + Trandolapril): sicurezza e modo d’azione
Tarka (Verapamil Cloridrato + Trandolapril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipertensione arteriosa essenziale in pazienti la cui pressione arteriosa è stata normalizzata con i singoli componenti nelle stesse proporzioni delle dosi.
Fare riferimento al paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).
Tarka: come funziona?
Ma come funziona Tarka? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tarka
Categoria farmacoterapeutica: Verapamil, combinazioni
Codice ATC: C08DA51
Tarka è una combinazione fissa del calcio antagonista verapamil per abbassare la frequenza del battito cardiaco e dell’ACE inibitore trandolapril.
Verapamil
L’azione farmacologica del verapamil è dovuta all’inibizione dell’influsso degli ioni calcio attraverso i canali lenti della membrana cellulare del muscolo liscio vasale e delle cellule cardiache contrattili e di conduzione.
Il meccanismo d’azione del verapamil determina i seguenti effetti:
1) Vasodilatazione arteriosa
In generale, il verapamil riduce la pressione arteriosa, sia a riposo che sotto sforzo, mediante la dilatazione delle arteriole periferiche.
Questa riduzione delle resistenze periferiche totali (postcarico) riduce il fabbisogno miocardico di ossigeno ed il consumo energetico.
2) Riduzione della contrattilità miocardica.
L’attività inotropa negativa del verapamil può essere compensata dalla riduzione delle resistenze periferiche totali.
L’indice cardiaco non viene diminuito salvo che nei pazienti con una preesistente disfunzione ventricolare sinistra.
Il verapamil non interferisce con la regolazione simpatica del cuore poichè non blocca i recettori beta-adrenergici.
Pertanto, bronchite spastica ed affezioni similari non rappresentano controindicazioni al verapamil.
Trandolapril
Trandolapril inibisce il sistema renina-angiotensina aldosterone (R.A.S) del plasma. La renina è un enzima endogeno sintetizzato dai reni e immesso nel sistema circolatorio dove converte l’angiotensinogeno in angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo. L’angiotensina I è quindi convertita in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (una peptidilpeptidasi). L’angiotensina II è un potente vasocostrittore, responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell’aumento della pressione arteriosa e della secrezione di aldosterone da parte della ghiandola surrenale. L’inibizione dell’ACE si traduce in una diminuzione dell’angiotensina II nel plasma, che porta ad una riduzione dell’attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Sebbene quest’ultima riduzione sia modesta, si possono verificare piccoli aumenti della concentrazione di potassio, perdita di sodio e liquidi.
L’interruzione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione della renina si traduce in un aumento dell’attività reninica nel plasma.
L’enzima di conversione è responsabile inoltre della degradazione della bradichinina (potente vasodilatatore) in metaboliti inattivi. Perciò l’inibizione dell’ACE si traduce in un aumento dell’attività del sistema kallikrein-chinino circolante e locale che contribuisce alla vasodilatazione periferica attivando il sistema prostaglandinico. È possibile che questo meccanismo sia coinvolto negli effetti ipotensivi degli ACE-inibitori e sia responsabile di certe reazioni avverse. In pazienti ipertesi la somministrazione di ACE-inibitori comporta una riduzione della pressione arteriosa in misura pressochè identica sia in orto che in clinostatismo, senza variazioni della frequenza cardiaca. Le resistenze arteriose periferiche si riducono sia che l’output cardiaco aumenti, sia che resti invariato.
Aumenta il flusso plasmatico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) rimane invariata. In alcuni pazienti il controllo ottimale dei valori pressori può richiedere parecchie settimane di terapia. Durante la terapia cronica gli effetti anti-ipertensivi si mantengono invariati. Una brusca interruzione della terapia non si associa ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
L’effetto anti-ipertensivo del trandolapril si instaura entro un’ora dalla somministrazione e persiste per almeno 24 ore e non interferisce con l’andamento circadiano della pressione arteriosa.
Tarka
Nè gli studi sull’animale nè quelli su volontari sani hanno potuto evidenziare interazioni farmacocinetiche o sul SRA tra verapamil e trandolapril. L’attività sinergica osservata con questi due principi attivi deve pertanto essere attribuita alle loro azioni farmacodinamiche complementari.
Nelle sperimentazioni cliniche Tarka è risultato più efficace nel ridurre i valori elevati di pressione arteriosa rispetto ai monocomponenti usati singolarmente.
Tarka: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tarka, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tarka
Le capsule contengono verapamil cloridrato in formulazione a rilascio prolungato e trandolapril in formulazione a rilascio immediato.
Verapamil
Assorbimento
Circa il 90% del verapamil somministrato per via orale viene assorbito. La biodisponibilità media è del 22% a causa dell’intenso metabolismo di primo passaggio epatico, e presenta una grande variabilità (10-35%). La biodisponibilità media dopo somministrazione ripetuta è di circa il 30%.
La contemporanea assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del verapamil.
Distribuzione e biotrasformazione
Il tempo medio di raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica è 4 ore. Il picco di concentrazione plasmatica del norverapamil viene raggiunto circa 6 ore dopo la somministrazione.
Lo stato stazionario dopo somministrazione ripetuta di una dose/die viene raggiunto dopo 3-4 giorni.
Il legame del verapamil con le proteine plasmatiche è di circa il 90%.
Eliminazione
L’emivita dopo somministrazione ripetuta è in media di 8 ore. Il 3-4% della dose somministrata viene eliminato immodificato nelle urine. L’eliminazione dei metaboliti avviene con le urine (70%) e con le feci (16%). Il norverapamil, uno dei 12 metaboliti identificati nelle urine, possiede il 10-20% dell’attività farmacologica del verapamil, e costituisce il 6% del farmaco eliminato.
Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche del norverapamil e del verapamil sono simili.
La cinetica del verapamil non viene modificata da alterazioni della funzionalità renale.
La biodisponibilità e l’emivita del verapamil sono aumentate nei pazienti affetti da cirrosi epatica. La cinetica del verapamil, tuttavia, non è modificata nei pazienti con disfunzioni epatiche compensate. La funzionalità renale non ha alcun effetto sull’eliminazione del verapamil.
Trandolapril
Assorbimento
Il trandolapril somministrato per via orale viene assorbito rapidamente. L’assorbimento è del 40-60% e non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.
La concentrazione plasmatica raggiunge il picco dopo 30 minuti circa.
Distribuzione e biotrasformazione
Il trandolapril scompare dal plasma molto rapidamente, e la sua emivita è inferiore ad un’ora.
Il trandolapril viene idrolizzato nel plasma formando il trandolaprilato, inibitore specifico dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). La quantità di trandolaprilato che si forma non è influenzata dall’assunzione di cibo.
Il picco di concentrazione plasmatica del trandolaprilato viene raggiunto dopo 4-6 ore. Il legame del trandolaprilato alle proteine plasmatiche è maggiore dell’80%. Il trandolaprilato si lega con marcata affinità all’ACE, e questo è un processo saturabile. La maggior parte del trandolaprilato in circolo si lega all’albumina con un processo non saturabile. Dopo somministrazione ripetuta di una dose/die, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni circa sia nei volontari sani sia nei pazienti ipertesi giovani ed anziani.
L’emivita effettiva calcolata in base all’accumulo è di 16-24 ore.
Eliminazione
Il 10-15% della dose di trandolapril somministrata viene eliminata nelle urine come trandolaprilato immodificato. Dopo somministrazione orale di trandolapril marcato, un terzo della radioattività viene ritrovato nelle urine e due terzi nelle feci.
La clearance renale del trandolaprilato mostra una correlazione lineare con la clearance della creatinina. Il livello plasmatico del trandolaprilato è significativamente più elevato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min. Tuttavia, dopo somministrazione ripetuta a pazienti con disfunzione renale cronica, lo stato stazionario viene ugualmente raggiunto dopo 4 giorni, indipendentemente dal grado di alterazione della funzionalità renale.
La concentrazione plasmatica del trandolapril può essere 10 volte più elevata nei pazienti con cirrosi epatica che nei volontari sani . Anche la concentrazione plasmatica e l’eliminazione renale del trandolaprilato sono aumentate nei pazienti cirrotici, sebbene in misura minore.
La cinetica del trandolapril(ato) rimane immodificata nei pazienti con disfunzione epatica compensata.
Tarka
Poichè non sono note interazioni cinetiche tra verapamil e trandolapril o trandolaprilato, i parametri cinetici di questi due principi attivi, singolarmente somministrati, sono validi anche per il prodotto di associazione.
Tarka: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tarka agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tarka è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tarka: dati sulla sicurezza
Effetti tossici generici si sono riscontrati negli animali solamente con dosaggi molto superiori al dosaggio massimo usato negli esseri umani. Perciò le preoccupazioni per la sicurezza per gli uomini sono trascurabili. I test di genotossicità non hanno dimostrato un particolare pericolo per l’uomo.
Studi condotti su animali hanno dimostrato che gli ACE-inibitori tendono ad avere effetti negativi sul tardo sviluppo fetale, producendo morte del feto ed anomalie congenite, in particolare del cranio. Sono stati anche riportati casi di fetotossicità, ritardo nella crescita intrauterina e pervietà del dotto arterioso.
Si pensa che queste anomalie siano dovute in parte all’attività farmacologica di questi principi attivi e siano da collegare all’oligoidramnios indotto dall’ACE-inibitore.Tali anomalie possono essere in parte anche dovute a fenomeni di ischemia, causata da ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno feto-placentale e dalla diminuzione dell’apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
Non vi è alcuna prova in merito alla potenziale oncogenicità sia per il trandolapril che per il verapamil.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tarka: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tarka
Tarka: interazioni
Associazioni non raccomandate
• Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio: gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolactone, il triamterene o l’amiloride, gli integratori di potassio o i succedanei del sale contenenti potassio possono portare a notevoli aumenti della potassiemia, specialmente in presenza di alterazione della funzionalità renale. Nei casi in cui se ne prescrive l’uso concomitante a causa di ipokaliemia manifesta, essi devono essere somministrati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia.
• Dantrolene: non è raccomandato l’uso contemporaneo di verapamil con dantrolene.
Precauzioni nell’uso
• Specialità medicinali anti-ipertensive: aumentano l’effetto ipotensivo di Tarka.
• Diuretici: nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in presenza di ipovolemia e/o deplezione salina si può riscontrare un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. Il rischio di ipotensione può essere ridotto interrompendo la somministrazione del diuretico, aumentando la volemia o l’assunzione di sale prima della somministrazione o iniziando la terapia dai dosaggi inferiori. Successivi aumenti del dosaggio devono essere effettuati con cautela.
• Litio: sono stati riscontrati casi sia di aumento, che di riduzione degli effetti del litio usato insieme al verapamil. La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e litio può ridurre l’escrezione del litio. In questi casi i livelli di litio nel siero devono essere controllati frequentemente (vedi paragrafo 4.4).
• Anestetici: il Tarka può intensificare gli effetti ipotensivi di certi farmaci anestetici.
• Narcotici/Antipsicotici: si può verificare un’ipotensione posturale.
• Allopurinolo, farmaci citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: la somministrazione contemporanea con ACE-inibitori può aumentare il rischio di leucopenia
• Farmaci cardiodepressivi: l’uso contemporaneo di verapamil e farmaci cardiodepressivi, come ad esempio i farmaci che inibiscono la produzione e la conduzione degli impulsi cardiaci (ad esempio beta-bloccanti, agenti anti-aritmici, anestetici per inalazione) può determinare effetti additivi indesiderati
• Chinidina: l’uso contemporaneo di chinidina e verapamil per via orale in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (ostruttiva) ha determinato, in un piccolo numero di casi, la comparsa di ipotensione ed edema polmonare
• Digoxina: è stato segnalato che l’uso del verapamil insieme alla digoxina determina un aumento del 50-75% dei livelli di digoxina, rendendone necessaria una riduzione della posologia.
• Miorilassanti: l’azione dei miorilassanti (come i bloccanti neuromuscolari) può essere rinforzata.
• Tranquillanti/antidepressivi: come con tutti i farmaci anti-ipertensivi, sussiste un rischio elevato di ipotensione ortostatica quando si associa Tarka a tranquillanti maggiori od a farmaci antidepressivi contenenti imipramina.
Avvertenze
• Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): la somministrazione di agenti anti-infiammatori non steroidei può ridurre l’effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. È stato inoltre riportato che FANS e ACE-inibitori esercitano un effetto aggiuntivo di aumento della potassiemia, mentre può ridursi la funzionalità renale.
In linea di massima tali effetti sono reversibili, e si presentano soprattutto in pazienti dalla funzionalità renale compromessa.
• Antiacidi: inducono una diminuzione della biodisponibilità degli ACE-inibitori.
• Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti anti-ipertensivi degli ACE-inibitori; occorre perciò controllare attentamente il paziente per verificare il raggiungimento dell’effetto desiderato.
• Alcool: rafforza l’effetto ipotensivo
• Il Verapamil può aumentare le concentrazioni plasmatiche di:carbamazepina, ciclosporina, e teofillina, aumentando così i rischi di tossicità derivanti da questi prodotti medicinali.
• Rifampicina, fenitoina e fenobarbital riducono la concentrazione plasmatica di Verapamil, mentre la cimetidina può aumentarla.
• Verapamil può aumentare la concentrazione plasmatica di prazosin.
• Antidiabetici: all’inizio della terapia, in alcuni casi, si può rendere necessario un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico o di Tarka onde evitare una eccessiva riduzione dei livelli di glucosio nel sangue (vedi paragrafo 4.4).
• Acido Acetilsalicilico (Aspirina): l’uso concomitante di acido acetilsalicilico ne può aumentare il profilo degli effetti indesiderati (può aumentare il rischio di sanguinamento).
• È stato dimostrato che il succo di pompelmo determina un aumento del livello plasmatico di verapamil, componente della specialità medicinale Tarka. Deve pertanto essere evitata l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e Tarka.
Tarka: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tarka: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare i veicoli e sull’uso di macchinari.
Non ci sono dati disponibili, tuttavia non si può escludere che ci sia un effetto poichè tra gli effetti indesiderati si possono verificare capogiri e senso di stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco