Targosid (Teicoplanina): sicurezza e modo d’azione
Targosid (Teicoplanina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Targosid è indicato negli adulti e nei bambini dalla nascita per il trattamento parenterale delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1):
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli,
infezioni delle ossa e delle articolazioni,
polmonite acquisita in ospedale,
polmonite acquisita in comunità,
infezioni complicate del tratto urinario,
endocardite infettiva,
peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD),
batteriemia che si verifica in associazione con una delle indicazioni sopraelencate.
Targosid è anche indicato come terapia orale alternativa nel trattamento di diarrea e colite associate a infezione da Clostridium difficile.
Ove appropriato, teicoplanina può essere somministrata in associazione con altri farmaci antibatterici.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato dei farmaci antibatterici.
Targosid: come funziona?
Ma come funziona Targosid? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Targosid
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici glicopeptidici. Codice A.T.C.: J01XA02.
Meccanismo d’azione
Teicoplanina inibisce la crescita di microorganismi sensibili interferendo con la biosintesi della parete cellulare in un sito diverso da quello bersaglio dei beta-lattamici.
La sintesi dei peptidoglicani è bloccata dal legame specifico con i residui D-alanil-D-alanina.
Meccanismo di resistenza
La resistenza a teicoplanina può basarsi sui meccanismi seguenti:
struttura bersaglio modificata: questa forma di resistenza si è verificata in particolare con l’Enterococcus faecium. La modifica si basa sulla sostituzione del gruppo terminale D- alanina-D-alanina della catena aminoacidica in un precursore della mureina con D-ala-D- lattato, con conseguente riduzione dell’affinità per vancomicina. Gli enzimi responsabili sono D-lattato deidrogenasi o ligasi di nuova sintesi.
La ridotta sensibilità o resistenza degli staffilococchi a teicoplanina si basa su una
iperproduzione di precursori della mureina a cui si lega teicoplanina.
Può verificarsi resistenza crociata fra teicoplanina e la glicoproteina vancomicina. Diversi enterococchi resistenti a vancomicina sono sensibili a teicoplanina (fenotipo Van-B).
Suscettibilità – valori di breakpoint
Nella seguente tabella sono riportati i valori breakpoint di Concentrazione Minima Inibente (MIC) che dividono gli organismi sensibili da quelli resistenti secondo EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) versione 7.1, 10 Marzo 2017:
| Patogeno | Sensibile | Resistente |
|---|---|---|
| Staphylococcus aureus a, b | ? 2 mg/L | |
| Staffilococchi coagulasi-negativi a, b | ? 4 mg/L | |
| Enteroococcus spp. | ? 2 mg/L | |
|
Streptococco di gruppo A, B, C, G b |
? 2 mg/L | |
|
Streptococcus. pneumoniae b |
? 2 mg/L | |
| Streptococchi del gruppo Viridans b | ? 2 mg/L | |
|
Anaerobi Gram-positivi, escluso Clostridium difficile |
EI | EI |
| Breakpoint PK/PD (non-specie correlati) c | EI | EI |
2 mg/L
4 mg/L
2 mg/L
2 mg/L
2 mg/L
2 mg/L
Le MIC dei glicopeptidi sono dipendenti dal metodo e devono essere determinate tramite micro- diluizione del brodo (referenza ISO 20776). S. aureus con MIC di vancomicina di 2 mg/L è all’estremo della distribuzione delle MIC del wild-type e potrebbe esservi una risposta clinica compromessa. Il breakpoint di resistenza per S. aureus è stato ridotto a 2 mg/L per evitare la segnalazione di isolati GISA intermedi dato che infezioni gravi con isolati GISA non sono trattabili con dosi maggiori di vancomicina o teicoplanina.
Isolati non sensibili sono rari o non ancora segnalati. L’identificazione ed il test di suscettibilità antimicrobica su qualsiasi isolato di tale tipo devono essere confermati e l’isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento.
“EI” indica che vi è evidenza insufficiente che l’organismo o il gruppo sia un buon bersaglio per la terapia con il medicinale. Può essere riportata una MIC con un commento ma non accompagnata da una categorizzazione S, I o R.
Relazione farmacocinetica / farmacodinamica
L’attività antimicrobica di teicoplanina dipende essenzialmente dal tempo in cui i livelli della sostanza sono superiori alla MIC del patogeno.
Suscettibilità
La prevalenza delle resistenze acquisite può variare geograficamente e in funzione del tempo per specie selezionate perciò è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
Se necessario, è opportuno consultare un esperto quando la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza, almeno in alcuni tipi di infezioni, è tale da mettere in dubbio l’utilità di teicoplanina.
Specie comunemente sensibili
Batteri Aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeima Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (inclusi ceppi meticillino-resistenti)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilisa (Streptococchi di gruppo C e G) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes Streptococchi del gruppo viridans
a b Batteri Anaerobi Gram-positivi Clostridium difficilea Peptostreptococcus sppa.
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Batteri Aerobi Gram-positivi Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis
Ceppi intrinsecamente resistenti
Tutti i batteri Gram-negativi
Altri batteri Chlamydia spp. Chlamydophila spp.
Legionella pneumophila Mycoplasma spp.
Non erano disponibili dati aggiornati al momento della pubblicazione della tabella. La letteratura principale, i testi standard e le raccomandazioni di trattamento lo ritengono sensibile.
Termine collettivo per un gruppo eterogeneo di specie di Streptococcus. Il tasso di resistenza può variare secondo la reale specie di Streptococcus
Targosid: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Targosid, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Targosid
Assorbimento
Teicoplanina viene somministrata per via parenterale (endovenosa o intramuscolare). Dopo somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità di teicoplanina (rispetto alla somministrazione endovenosa) è quasi completa (90%). Dopo 6 somministrazioni giornaliere intramuscolari di 200 mg la concentrazione massima (Cmax) media (DS) di teicoplanina è di 12,1 (0,9) mg/L e si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Dopo una dose di carico di 6 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni 12 ore per 3-5 somministrazioni, i valori di Cmax variano fra 60 e 70 mg/L e i valori di Cmin sono generalmente maggiori di 10 mg/L.
Dopo una dose di carico di 12 mg/kg somministrata per via endovenosa ogni 12 ore per 3 somministrazioni, i valori medi di Cmax e Cmin sono stimati in circa 100 mg/L e 20 mg/L, rispettivamente.
Dopo una dose di mantenimento di 6 mg/kg somministrata una volta al giorno, i valori di Cmax e Cmin sono circa di 70 mg/L e 15 mg/L, rispettivamente.
Dopo una dose di mantenimento di 12 mg/kg una volta al giorno i valori di Cmin variano da 18 a 30 mg/L.
Teicoplanina non viene assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 250 o 500 mg a soggetti sani, teicoplanina non è stata ritrovata nel siero o nell’urina, ma solo nelle feci (circa il 45% della dose somministrata) come farmaco immodificato.
Distribuzione
Il legame alle proteine del siero umano va da 87,6 a 90,8% senza variazioni in funzione delle concentrazioni di teicoplanina. Teicoplanina è legata principalmente all’albumina serica. Teicpolanina non si distribuisce nei globuli rossi.
Il volume di distribuzione allo steady-state (Vss) varia da 0,7 a 1,4 mL/kg. I valori più alti di Vss sono stati osservati in studi recenti in cui il periodo di campionamento è stato superiore a 8 giorni.
Il farmaco si distribuisce principalmente in polmoni, miocardio e tessuto osseo, con rapporti tessuto/siero superiori a 1. Nel liquido di bolla, fluido sinoviale e fluido peritoneale il rapporto tessuto/siero varia da 0,5 a 1. L’eliminazione di teicoplanina dal fluido peritoneale avviene alla stessa velocità come dal siero. Nel fluido pleurale e nel tessuto adiposo sottocutaneo il rapporto tessuto/siero è compreso fra 0,2 e 0,5. Teicoplanina non penetra prontamente nel fluido cerebrospinale (CSF).
Biotrasformazione
Il principale composto identificato nel plasma e nelle urine è la forma immodificata di teicoplanina, indicando un metabolismo minimo. Due metaboliti si formano probabilmente per idrossilazione, e rappresentano il 2-3% della dose somministrata.
Eliminazione
Teicoplanina immodificata è escreta principalmente per via urinaria (80% entro 16 giorni) mentre il 2,7% della dose somministrata viene ritrovata nelle feci (attraverso l’escrezione biliare) entro 8 giorni dalla somministrazione. Nella maggior parte degli studi recenti con una durata di campionamento ematico da 8 a 35 giorni, l’emivita di eliminazione di teicoplanina varia da 100 a 170 ore.
Teicoplanina ha una bassa eliminazione totale, nell’ordine di 10-14 mL/h/kg ed una eliminazione renale nell’ordine di 8-12 mL/h/kg, che indica che teicoplanina è escreta principalmente per via renale.
Linearità
Teicoplanina mostra una farmacocinetica lineare in un intervallo di dosi da 2 a 25 mg/kg.
Popolazioni speciali
Poiché teicoplanina è eliminata per via renale, l’eliminazione di teicoplanina diminuisce in funzione del grado di insufficienza renale. La clearance totale e renale di teicoplanina dipendono dalla clearance della creatinina.
Pazienti anziani
Nella popolazione anziana la farmacocinetica di teicoplanina è immodificata, tranne in caso di insufficienza renale.
Popolazione pediatrica
Rispetto ai pazienti adulti, si osservano una maggior clearance totale (15,8 mL/h/kg per i neonati, 14,8 mL/h/kg ad un’età media di 8 anni) e una più breve emivita di eliminazione (40 ore per i neonati, 58 ore a 8 anni).
Targosid: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Targosid agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Targosid è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Targosid: dati sulla sicurezza
Dopo somministrazione parenterale ripetuta nel ratto e nel cane, sono stati osservati effetti sul rene che si sono dimostrati dose-dipendenti e reversibili. Studi per investigare la potenziale ototossicità nella cavia indicano la possibilità di un lieve deficit della funzione cocleare e vestibolare, in assenza di danno morfologico.
Teicoplanina somministrata per via sottocutanea fino a 40 mg/kg/die non ha alterato la fertilità maschile e femminile nei ratti.
In studi sullo sviluppo embriofetale, non sono state osservate malformazioni dopo somministrazione sottocutanea fino a 200 mg/kg/die nel ratto e somministrazione intramuscolare fino a 15 mg/kg/die nel coniglio. Tuttavia, nei ratti vi è stato un aumento nell’incidenza di nati morti con dosi a partire da 100 mg/kg/die e superiori e di mortalità neonatale a 200 mg/kg/die. Questo effetto non è stato visto a 50 mg/kg/die.
Uno studio di peri e postnatalità nei ratti non ha mostrato effetti né sulla fertilità della generazione F1 né sullo sviluppo e sopravvivenza della generazione F2 dopo somministrazione per via sottocutanea fino a 40 mg/kg/die.
Teicoplanina non ha mostrato potenziale di causare antigenicità (nei topi, cavie o conigli), genotossicità o irritazione locale.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Targosid: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Targosid
Targosid: interazioni
Non sono stati condotti studi di interazione specifici.
Soluzioni di teicoplanina e di aminoglicosidi sono incompatibili e non devono essere miscelate per l’iniezione; tuttavia sono compatibili con i fluidi per la dialisi e possono essere usate liberamente nel trattamento della peritonite CAPD-correlata.
Teicoplanina deve essere usata con cautela in terapia concomitante o successiva a farmaci con noto potenziale nefrotossico o ototossico. Questi includono aminoglicosidi, colistina, amfotericina B, ciclosporina, cisplatino, furosemide e acido etacrinico (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia non vi è evidenza di una tossicità sinergica in combinazione con teicoplanina.
Negli studi clinici teicoplanina è stata somministrata a molti pazienti già in terapia con vari medicinali inclusi altri antibiotici, antipertensivi, farmaci anestetici, cardiovascolari e farmaci antidiabetici senza evidenza di interazioni avverse.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Targosid: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Targosid: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Targosid altera lievemente la capacità di guidare e di usare macchinari.
Teicoplanina può provocare capogiri e cefalea. La capacità di guidare o di usare macchinari può pertanto essere alterata. I pazienti che abbiano avuto tali effetti indesiderati non devono guidare o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco