Teglutik 5 mg/ml sospensione orale (Riluzolo): sicurezza e modo d’azione
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale (Riluzolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TEGLUTIK è indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Alcuni studi clinici hanno dimostrato che il riluzolo prolunga la sopravvivenza in pazienti con SLA (vedere paragrafo 5.1.). La sopravvivenza è stata definita considerando i pazienti viventi non sottoposti ad intubazione per ventilazione meccanica e non tracheotomizzati.
Non è stato evidenziato un effetto terapeutico di TEGLUTIK sulla funzionalità motoria e polmonare, sulle fascicolazioni, sulla forza muscolare e sui sintomi motori. TEGLUTIK non si è dimostrato efficace negli stadi più avanzati della SLA.
La sicurezza e l’efficacia di TEGLUTIK sono state studiate solo nella SLA. Pertanto TEGLUTIK non deve essere usato in pazienti con altre malattie del motoneurone.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: come funziona?
Ma come funziona Teglutik 5 mg/ml sospensione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Teglutik 5 mg/ml sospensione orale
Classe farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, ATC Codice: N07XX02.
Meccanismo d’azione
Benché la patogenesi della SLA non sia completamente chiarita, si ipotizza in questa patologia un ruolo del glutammato (il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale) nel condurre a morte la cellula.
Si ipotizza che il riluzolo agisca inibendo l’attività del glutammato. Il meccanismo d’azione non è chiaro.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio, 155 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die di riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo e sono stati controllati per 12-21 mesi. Nei pazienti che ricevevano riluzolo è stato osservato un prolungamento significativo della sopravvivenza, come definita nel secondo capoverso del paragrafo 4.1, rispetto a quelli in trattamento con placebo. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 17,7 mesi verso 14,9 mesi per riluzolo e placebo, rispettivamente.
In uno studio di dose-ranging, 959 pazienti affetti da SLA sono stati randomizzati in uno dei 4 gruppi di trattamento: riluzolo 50, 100, 200 mg/die o placebo, e sono stati controllati per 18 mesi. Nei pazienti trattati con riluzolo alla dose di 100 mg/die, la sopravvivenza era significativamente maggiore rispetto al gruppo che aveva ricevuto placebo. Dal punto di vista statistico l’effetto di 50 mg/die non è stato significativamente diverso rispetto al placebo, mentre l’efficacia di 200 mg/die è risultata sostanzialmente comparabile alla dose 100 mg/die. Il tempo di sopravvivenza mediano si avvicinava a 16,5 mesi per riluzolo 100 mg/die verso 13,5 mesi per il placebo.
In uno studio a gruppi paralleli, volto a verificare l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti in stadio avanzato della malattia, la sopravvivenza e la funzionalità motoria del gruppo trattato con riluzolo non sono risultate significativamente più elevate rispetto al gruppo trattato con placebo. In questo studio la maggior parte dei pazienti aveva una capacità vitale inferiore al 60%.
In uno studio in pazienti giapponesi in doppio cieco della durata di 18 mesi, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del riluzolo verso placebo, 204 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die di riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo. In questo studio l’efficacia terapeutica è stata valutata misurando: la capacità di deambulazione autonoma, la perdita di funzione limbica superiore, il ricorso alla tracheostomia ed alla ventilazione artificiale, il ricorso alla alimentazione tramite sondino gastrico, il tempo di sopravvivenza. La sopravvivenza dei pazienti non tracheostomizzati trattati con riluzolo è risultata non differire significativamente rispetto alla sopravvivenza dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, si deve notare che la potenza dello studio, cioè la capacità di evidenziare differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento, era bassa. La meta-analisi basata su questo studio e su quelli in precedenza descritti ha mostrato un aumento meno evidente del tempo di sopravvivenza dei pazienti trattati con riluzolo rispetto al placebo, pur rimanendo le differenze statisticamente significative.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Teglutik 5 mg/ml sospensione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Teglutik 5 mg/ml sospensione orale
La farmacocinetica di riluzolo è stata valutata in volontari maschi sani dopo somministrazione orale di dosi singole da 25 a 300 mg e dopo somministrazioni ripetute orali da 25 a 100 mg b.i.d.. I livelli plasmatici aumentano linearmente con la dose. Il profilo farmacocinetico è dose-indipendente. Dopo somministrazioni ripetute (10 giorni di trattamento con 50 mg/b.i.d. di riluzolo), si ha un accumulo di riluzolo immodificato di circa 2 volte e il raggiungimento dello stato stazionario entro 5 giorni.
Assorbimento
Riluzolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge concentrazioni plasmatiche massime entro 60-90 minuti (Cmax = 173 ± 72(DS) ng/ml).
Circa il 90% della dose viene assorbita. La biodisponibilità assoluta di riluzolo è del 60 ± 18%. L’assorbimento è ridotto quando riluzolo viene somministrato in concomitanza di pasti ricchi in grassi (diminuzione della Cmax del 44%, diminuzione della AUC del 17%).
In uno studio di bioequivalenza le AUC del riluzolo 50 mg compresse e del riluzolo 5 mg/ml sospensione orale sono risultate equivalenti.(Rapporto: 106,84%; 90% CI: 96.98-117.71%). La sospensione orale di riluzolo è assorbita più rapidamente (Tmax di circa 30 minuti) e con un Cmax più alto di circa il 20%, rispetto alle compresse (Rapporto: 122.32%; 90% CI: 103.28- 144.88%) (vedere paragrafo 4.8).
Distribuzione
Riluzolo è ampiamente distribuito nell’organismo ed è stato dimostrato che attraversa la barriera ematoencefalica.
Il volume di distribuzione di riluzolo è circa 245± 69 l (3,4 l/kg). Riluzolo è legato per circa il 97% alle proteine e si lega principalmente all’albumina sierica e alle lipoproteine.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita varia da 9 a 15 ore. Riluzolo viene eliminato principalmente attraverso le urine. L’escrezione totale urinaria copre il 90% della dose. Più dell’85% dei metaboliti urinari sono in forma glucuronata. Solo il 2% del riluzolo somministrato si ritrova immodificato nelle urine.
Particolari categorie di pazienti
Ridotta funzionalità renale
Non ci sono differenze significative dei parametri di farmacocinetica tra i pazienti con insufficienza renale cronica moderata o grave (clearance della creatinina compresa tra 10 e 50 ml min-1) e i volontari sani dopo singola somministrazione orale di 50 mg di riluzolo.
Persone anziane
I parametri farmacocinetici di riluzolo dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento a dosi di riluzolo di 50 mg b.i.d.) non risultano modificati nell’ anziano (> 70 anni).
Ridotta funzionalità epatica
L’AUC di riluzolo dopo somministrazione singola orale di 50 mg aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica di grado lieve e di circa 3 volte in pazienti con insufficienza epatica cronica di grado moderato.
Origine etnica
Uno studio clinico effettuato per valutare la farmacocinetica di riluzolo e del suo metabolita N- idrossiriluzolo in seguito a somministrazione orale ripetuta due volte al giorno per 8 giorni in 16 soggetti adulti sani di sesso maschile di razza giapponese e in 16 soggetti adulti sani di sesso maschile di razza caucasica, ha mostrato nel gruppo di razza giapponese un’esposizione più bassa al riluzolo (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] e AUCinf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13] e un’esposizione simile al metabolita. Non è noto il significato clinico di questi risultati.
Sesso
Con TEGLUTIK (sospensione orale) è stato condotto uno studio di bioequivalenza in confronto a RILUTEK (compresse). I risultati hanno mostrato la bioequivalenza tra le due formulazioni in soggetti femminili, mentre in soggetti maschili è stata osservata una più alta esposizione in termini
di Cmax e AUC.
Tuttavia, nessun impatto clinico rilevante è atteso.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Teglutik 5 mg/ml sospensione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Teglutik 5 mg/ml sospensione orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: dati sulla sicurezza
Riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogenico sia nei ratti sia nei topi.
I test standard sulla genotossicità effettuati con riluzolo si sono rivelati negativi. I test con il principale metabolita attivo del riluzolo hanno dato risultati positivi in due studi in vitro. Ulteriori valutazioni approfondite in sette studi standard in vitro o in vivo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del metabolita. Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi di cancerogenesi di riluzolo nel topo e nel ratto, l’effetto genotossico di questo metabolita non è stato considerato rilevante nell’uomo.
La riduzione degli indici eritrocitari e/o le alterazioni dei parametri epatici sono state considerate come non rilevanti in studi di tossicità subacuta e cronica nel ratto e nella scimmia. Nel cane è stata osservata anemia emolitica.
In uno studio di tossicità per somministrazione singola è stata osservata assenza di corpo luteo nell’ovaio con maggiore incidenza degli animali trattati in confronto ai ratti femmina di controllo. Questa osservazione isolata non è stata confermata in altri studi o specie.
Tutte queste osservazioni sono state notate a dosi da 2 a 10 volte superiori alla dose umana di 100 mg/die.
E’ stato valutato il passaggio del riluzolo-14C dalla placenta al feto del ratto durante la gravidanza. Nei ratti, il riluzolo ha diminuito la frequenza delle gravidanze ed il numero di attecchimenti fetali, a dosaggi almeno due volte superiori rispetto alle dosi terapeutiche previste nell’uomo. Nessuna malformazione sugli animali è stata evidenziata durante gli studi sulla riproduttività.
E’ stato rilevato il riluzolo-14C nel latte del ratto durante l’allattamento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Teglutik 5 mg/ml sospensione orale
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: interazioni
Non sono stati eseguiti studi clinici di valutazione delle interazioni di riluzolo con altri prodotti medicinali.
Studi in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani hanno stabilito che il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale del riluzolo è il CYP 1A2. Gli inibitori dell’enzima CYP 1A2 (es. caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina, e chinoloni) possono potenzialmente diminuire il tasso di eliminazione del riluzolo, mentre gli induttori del CYP 1A2 (es. fumo di sigaretta, cibi cotti alla brace, rifampicina e omeprazolo) potrebbero aumentare il tasso di eliminazione del riluzolo.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Teglutik 5 mg/ml sospensione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere avvisati circa la potenziale comparsa di capogiri o vertigini. Si deve quindi sconsigliare di guidare e utilizzare macchinari qualora tali sintomi dovessero apparire.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco