Thalidomide celgene (Talidomide): sicurezza e modo d’azione
Thalidomide celgene (Talidomide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Thalidomide Celgene, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ? 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.
Thalidomide Celgene viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.4).
Thalidomide celgene: come funziona?
Ma come funziona Thalidomide celgene? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thalidomide celgene
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, altri immunosoppressori, codice ATC: L04AX02.
Talidomide presenta un centro chirale e viene utilizzata nella pratica clinica nelle forme racemiche (+)-(R)- e (-)-(S)-talidomide. Lo spettro di attività di talidomide non è pienamente caratterizzato.
Meccanismo d’azione
Talidomide mostra attività immunomodulante, antinfiammatoria e potenziale attività antineoplastica. Dati provenienti da studi in vitro e da sperimentazioni cliniche suggeriscono che gli effetti immunomodulatori, antinfiammatori ed antineoplastici di talidomide possono essere correlati alla soppressione dell’iperproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-?), alla sotto modulazione di selezionate molecole di adesione cellulare, coinvolte nella migrazione leucocitica e nell’attività antiangiogenica.
Talidomide è anche un sedativo ipnotico, non barbiturico, attivo a livello centrale. Non ha effetti antibatterici.
Efficacia e sicurezza clinica
I risultati dello studio IFM 99-06, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, su gruppi paralleli, in cui talidomide è stata usata in associazione con melfalan e prednisone per 12 cicli di 6 settimane nel trattamento di pazienti con recente diagnosi di mieloma multiplo, hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza. In questo studio, l’età dei pazienti variava tra 65 e 75 anni, con il 41 % (183/447) dei pazienti di età pari o superiore a 70 anni. La dose mediana di talidomide era di
217 mg e oltre il 40 % dei pazienti è stato trattato per 9 cicli. Le dosi di melfalan e prednisone erano di 0,25 mg/kg/die e 2 mg/kg/die rispettivamente, nei giorni da 1 a 4 di ciascun ciclo di 6 settimane.
In seguito all’analisi per-protocol, è stato eseguito un aggiornamento dello studio IFM 99-06, che fornisce dati di follow-up per ulteriori 15 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è risultata pari a 51,6 ± 4,5 e 33,2 ± 3,2 mesi nei gruppi di trattamento con MPT e MP rispettivamente (IC al 97,5 % 0,42 – 0,84). Questa differenza di 18 mesi è statisticamente significativa, con un hazard ratio per la riduzione del rischio di morte nel braccio MPT pari a 0,59, intervallo di confidenza al 97,5 % di 0,42 – 0,84 e valore p < 0,001 (vedere Fìgura 1).
Figura 1: Sopravvivenza totale in base al trattamento
Trattamento
O/N+
Tempi medi
di sopravvivenza ± se (mese)
MP
MP -T
128/196
62/125
33,2 ± 3,2
51,6 ± 4,5
1
0.8
0.6
Proporzione
0.4
0.2
0
0 12 24 36 48 60 72 84
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con talidomide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Thalidomide celgene: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Thalidomide celgene, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thalidomide celgene
Assorbimento
L’assorbimento di talidomide, dopo la somministrazione orale, è lento. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte 1-5 ore dopo la somministrazione. La cosomministrazione di alimenti ha ritardato l’assorbimento ma non ne ha alterato l’entità complessiva.
Distribuzione
È stato rilevato che la proteina plasmatica legante gli enantiomeri (+)-(R) e (-)-(S) è pari al 55 % e 65 % rispettivamente. Nei pazienti maschi, talidomide è presente nel liquido seminale a livelli simili alle concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.4). La distribuzione di talidomide non è influenzata in maniera significativa da età, sesso, funzionalità renale e variabili ematochimiche.
Biotrasformazione
Talidomide è metabolizzata quasi esclusivamente per idrolisi non enzimatica. Nel plasma talidomide immodificata rappresenta il 80 % dei componenti circolatori. Nelle urine talidomide immodificata è risultata essere un componente minore (< 3 % della dose). Oltre a talidomide anche i prodotti idrolitici N-(o-carbossibenzoil) glutarimide e ftaloil isoglutammina formati tramite processi non enzimatici sono presenti nel plasma e in maggior quantità nelle urine. Il metabolismo ossidativo non contribuisce
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione di talidomide nel plasma dopo l’assunzione di dosi orali singole comprese fra 50 mg e 400 mg varia da 5,5 a 7,3 ore. A seguito di una singola dose orale di 400 mg di talidomide radiomarcata, il recupero totale medio è stato il 93,6 % della dose somministrata fino al giorno 8. La maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione della dose. La via principale di eliminazione è stata quella urinaria (> 90 %), mentre l’eliminazione fecale è stata di minore entità.
Esiste una relazione lineare tra peso corporeo e clearance stimata di talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con peso corporeo da 47 a 133 kg, la clearance di talidomide variava approssimativamente da 6 a 12 L/h, rappresentando un aumento nella clearance di talidomide di 0,621 L/h per 10 kg di aumento di peso corporeo.
Linearità/Non linearità
L’esposizione sistemica totale (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di monodose. Non è stata osservata dipendenza temporale della farmacocinetica.
Compromissione epatica e renale
Thalidomide celgene: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thalidomide celgene agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thalidomide celgene è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thalidomide celgene: dati sulla sicurezza
Nel cane maschio, dopo un anno di somministrazione sono stati osservati tappi reversibili nei canalicoli biliari a esposizioni superiori a 1,9 volte quella umana.
È stata riscontrata una diminuzione delle conte piastriniche negli studi su topi e ratti, che in questi ultimi sembra correlata a talidomide ed avveniva a esposizioni superiori a 2,4 volte l’esposizione umana. Tale diminuzione non ha provocato segni clinici.
In uno studio di un anno sul cane, nelle femmine è stato osservato ingrossamento e/o colorazione blu delle ghiandole mammarie e prolungamento del ciclo estrale a esposizioni rispettivamente pari a 1,8 o superiori a 3,6 volte quella umana. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta.
L’effetto di talidomide sulla funzione tiroidea è stato valutato sia nei ratti che nei cani. Non sono stati osservati effetti nei cani, mentre nei ratti è stata rilevata una apparente riduzione dose-dipendente del T4 totale e libero, più consistente nelle femmine.
Nel corso di una serie standard di test di genotossicità di talidomide, non sono emersi effetti mutageni o genotossici. Non sono state osservate evidenze di carcinogenicità ad esposizioni di circa 15, 13 e
39 volte l’AUC stimata della dose iniziale raccomandata, rispettivamente nei topi, nei ratti maschi e nei ratti femmine.
Gli studi condotti su animali hanno dimostrato differenze nella suscettibilità delle specie agli effetti teratogenici di talidomide. È stato provato che talidomide è teratogena nell’uomo.
Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.
Uno studio di tossicità peri e postnatale condotto sul coniglio, nel quale talidomide è stata somministrata a dosi fino a 500 mg/kg/die, ha provocato aborti, un aumento del numero di nati morti e una ridotta capacità di sopravvivenza dei cuccioli durante l’allattamento. Nei cuccioli di madri trattate con talidomide si è riscontrato un numero più elevato di aborti, un ridotto aumento del peso corporeo, alterazioni dell’apprendimento e mnemoniche, ridotta fertilità e minor indice di gravidanza.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thalidomide celgene: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thalidomide celgene
Thalidomide celgene: interazioni
Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali
Talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela è richiesta nel somministrare talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.
Effetto bradicardico
A causa della potenziale bradicardia indotta da talidomide, è necessario avere cautela nell’uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.
Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica
I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.
Contraccettivi ormonali
Talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady-state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili.
Tuttavia si sconsiglia l’uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell’aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.
In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell’INR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo di warfarin con corticosteroidi, si consiglia l’attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide-prednisone che durante le prime settimane post-trattamento.
Talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di talidomide. Non è noto se l’effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.
Thalidomide celgene: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thalidomide celgene: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Alla posologia raccomandata, Thalidomide Celgene altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Talidomide può indurre stanchezza (molto comune), capogiri (molto comune), sonnolenza (molto comune) e vista offuscata (comune) (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti, durante il trattamento con talidomide, deve essere sconsigliato di guidare veicoli, usare macchinari o eseguire mansioni pericolose se si sentono stanchi, con un senso di capogiro, assonnati o hanno la visione offuscata.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco