Trevicta: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Trevicta (Paliperidone Palmitato): sicurezza e modo d’azione

Trevicta (Paliperidone Palmitato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

TREVICTA, formulazione iniettabile a somministrazione trimestrale, è indicato per la terapia di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti che sono clinicamente stabili con la formulazione di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (vedere paragrafo 5.1).

Trevicta: come funziona?

Ma come funziona Trevicta? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Trevicta

Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX13 TREVICTA contiene una miscela racemica di (+)- e (?)-paliperidone.

Meccanismo d’azione

Paliperidone è un bloccante selettivo degli effetti delle monoammine, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei neurolettici tradizionali. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1 e, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (?) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.

Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, azione che si ritiene alleviare i sintomi della schizofrenia, causa minore catalessia e riduce le funzioni motorie in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extrapiramidali.

Efficacia clinica

L’efficacia di TREVICTA nel trattamento di mantenimento della schizofrenia in soggetti che sono stati trattati adeguatamente per almeno quattro mesi con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile e le ultime due somministrazioni dello stesso dosaggio è stata valutata in uno studio di sospensione randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a lungo termine e uno studio di non-inferiorità, in doppio cieco, controllato verso farmaco attivo, a lungo termine. In entrambi gli studi l’outcome primario era basato sulla recidiva.

Nello studio di sospensione randomizzato a lungo termine, 506 soggetti adulti rispondenti ai criteri del DSM-IV per la schizofrenia sono stati arruolati nella fase di transizione in aperto e trattati con dosi flessibili di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile, somministrato nel muscolo deltoide o gluteo (50-150 mg) per 17 settimane (l’aggiustamento della dose avveniva alle settimane 5 e 9). Un totale di 379 soggetti ha poi ricevuto una singola dose di TREVICTA nel muscolo deltoide o nel gluteo nella fase di stabilizzazione in aperto (la dose era 3,5 volte l’ultima dose di paliperidone palmitato a somministrazione mensile). I soggetti considerati clinicamente stabili al termine della fase di stabilizzazione di 12 settimane sono stati quindi randomizzati 1:1 a TREVICTA o placebo in una fase in doppio cieco di durata variabile (la dose di TREVICTA era la stessa dell’ultima dose ricevuta durante la fase di stabilizzazione; questa dose rimaneva fissa per tutta la fase in doppio cieco). In questo periodo 305 soggetti stabili da un punto di vista sintomatologico sono stati randomizzati a continuare il trattamento con TREVICTA (n = 160) o placebo (n = 145) fino a recidiva, interruzione precoce, o termine dello studio. La variabile primaria di efficacia era il tempo alla prima recidiva. Lo studio è stato terminato sulla base di un’analisi ad interim prestabilita condotta quando 283 soggetti erano stati randomizzati e 42 eventi di recidiva erano stati osservati.

Sulla base dell’analisi finale (N = 305), 42 soggetti (29,0%) nel gruppo placebo e 14 soggetti (8,8%) nel gruppo TREVICTA hanno avuto un evento di recidiva durante la fase in doppio cieco. L’hazard ratio era 3,81 (IC 95% 2,08, 6,99) che indica una diminuzione del 74% del rischio di recidiva con TREVICTA rispetto a placebo. Un’analisi di Kaplan Meier del tempo alla recidiva per gruppo di trattamento è riportata nella Figura 1. Tra i due gruppi di trattamento vi era una differenza significativa del tempo alla recidiva (p < 0,0001) a favore di TREVICTA. Il tempoalla recidiva del gruppo placebo (mediana 395 giorni) era significativamente più breve che nel gruppo TREVICTA (mediana non stimabile per la bassa percentuale di soggetti con recidive [8,8%]).

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Figura 1: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla recidiva – Analisi finale

Nello studio di non-inferiorità, 1429 soggetti con malattia riacutizzata (punteggio basale medio PANSS totale: 85,7) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la schizofrenia sono stati arruolati nella fase in aperto e trattati con paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile per 17 settimane. La dose poteva essere aggiustata (cioè essere 50 mg, 75 mg, 100 mg o 150 mg) all’iniezione delle settimane 5 e 9, e la sede dell’iniezione poteva essere il deltoide o il gluteo. Dei soggetti che soddisfacevano i criteri di randomizzazione alle settimane 14 e 17, 1016 sono stati

randomizzati in proporzione 1:1 a continuare con iniezioni mensili di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile o a passare a TREVICTA, con una dose corrispondente a 3,5 volte quella di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile alla settimana 9 e 13, per

48 settimane. I soggetti hanno ricevuto TREVICTA una volta ogni 3 mesi e hanno ricevuto iniezioni di placebo negli altri mesi per mantenere il disegno in cieco. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la percentuale di soggetti che non era andata incontro a recidiva al termine della fase in doppio cieco di 48 settimane sulla base della stima di Kaplan-Meier a 48 settimane (TREVICTA: 91,2%, paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile: 90,0%). Il tempo mediano alla recidiva in entrambi i gruppi non ha potuto essere stimato per la bassa percentuale di soggetti con recidiva. La differenza (IC 95%) tra i gruppi di trattamento era dell’1,2% (-2,7%-5,1%), e ha soddisfatto il criterio della non-inferiorità basato su un margine di -10%. Quindi il gruppo in trattamento con TREVICTA è stato non-inferiore a paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile. I miglioramenti del funzionamento, rilevati alla scala Personal and Social Performance (PSP), che erano stati osservati durante la fase di stabilizzazione in aperto, sono stati mantenuti durante la fase in doppio cieco in entrambi i gruppi di trattamento.

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Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla recidiva per TREVICTA e paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile

I risultati di efficacia sono stati coerenti in tutti i sottogruppi di popolazione (sesso, età ed etnia) in entrambi gli studi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TREVICTA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).


Trevicta: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trevicta, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Trevicta

Assorbimento e distribuzione

Data la solubilità in acqua estremamente bassa, la formulazione trimestrale di paliperidone palmitato si dissolve lentamente dopo l’iniezione intramuscolare prima di essere idrolizzato a paliperidone e assorbito nella circolazione sistemica. Il rilascio della sostanza attiva ha inizio già al giorno 1 e persiste per almeno 18 mesi.

I dati presentati in questo paragrafo sono basati su un’analisi farmacocinetica di popolazione. A seguito di una dose singola intramuscolare di TREVICTA, le concentrazioni plasmatiche di paliperidone si innalzano gradualmente per raggiungere concentrazioni plasmatiche massime a un Tmax mediano di 30-33 giorni. A seguito dell’iniezione intramuscolare di TREVICTA a dosi di 175-525 mg nel muscolo deltoide si è osservata una Cmax mediamente più elevata del 11-12% rispetto all’iniezione nel muscolo gluteo. Il profilo di rilascio e il regime posologico di TREVICTA determinano concentrazioni terapeutiche sostenute. L’esposizione totale di paliperidone a seguito della somministrazione di TREVICTA è stata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi 175-525 mg, e circa proporzionale alla dose per la Cmax. Il rapporto picco:valle medio allo stato stazionario per una dose di TREVICTA era di 1,6 dopo somministrazione nel gluteo e di 1,7 dopo somministrazione nel deltoide.

Il legame alle proteine plasmatiche di paliperidone racemico è del 74%.

A seguito della somministrazione di TREVICTA, gli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone interconvertono, raggiungendo un rapporto AUC (+) / (-) di circa 1,7-1,.8.

Biotrasformazione ed eliminazione

Studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato di P-gp e ad alte concentrazioni è un debole inibitore di P-gp. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita apparente mediana di paliperidone a seguito della somministrazione di TREVICTA nell’intervallo di dose 175-525 mg variava da 84 a

95 giorni dopo iniezioni nel deltoide e da 118 a 139 giorni dopo iniezioni nel gluteo. Paliperidone palmitato iniezione trimestrale versus altre formulazioni di paliperidone

TREVICTA è stato sviluppato per rilasciare paliperidone per un periodo di 3 mesi, mentre paliperidone palmitato iniettabile in formulazione mensile viene somministrato una volta al mese. TREVICTA, se somministrato a dosi 3,5 volte maggiori della corrispondente dose di paliperidone palmitato iniettabile a somministrazione mensile (vedere paragrafo 4.2), determina esposizioni di paliperidone simili a quelle ottenute con le corrispondenti dosi mensili di paliperidone palmitato, le

quali corrispondono alle dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato somministrato una volta al giorno. Il range di esposizione di TREVICTA è compreso nel range delle dosi approvate di paliperidone compresse a rilascio prolungato.

Insufficienza epatica

Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. Anche se TREVICTA non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. In uno studio con paliperidone orale in soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Paliperidone non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica.

Insufficienza renale

TREVICTA non è stato studiato in maniera sistematica in pazienti con insufficienza renale. La disposizione di una singola dose orale di 3 mg di paliperidone compresse a rilascio prolungato è stata studiata in soggetti con vari gradi di funzionalità renale. L’eliminazione di paliperidone è diminuita al diminuire della clearance della creatinina stimata. La clearance totale di paliperidone era ridotta in media del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (CrCl = da 50 a

< 80 mL/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 mL/min), e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = da 10 a < 30 mL/min), corrispondenti a un incremento medio nell’esposizione (AUCinf) rispettivamente di 1,5, 2,6 e 4,8 volte rispetto ai soggetti sani.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute all’età.

Indice di massa corporea (BMI)/peso

In soggetti sovrappeso e obesi si osservano Cmax inferiori. Alla stato stazionario apparente con TREVICTA le concentrazioni di valle erano simili in soggetti normali, sovrappeso e obesi.

Etnia

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute all’etnia.

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato evidenza di differenze farmacocinetiche dovute al sesso.

Fumo


Trevicta: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Trevicta agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trevicta è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Trevicta: dati sulla sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare (formulazione mensile) e paliperidone somministrato per via orale nel ratto e nel cane hanno mostrato

principalmente effetti farmacologici, come sedazione, ed effetti mediati dalla prolattina su ghiandole mammarie e genitali. Negli animali trattati con paliperidone palmitato è stata notata una reazione infiammatoria a livello del sito di iniezione intramuscolare. Occasionalmente si è verificata la formazione di un ascesso.

Negli studi sulla riproduzione dei ratti con risperidone orale, che è largamente convertito a paliperidone nel ratto e nell’uomo, sono stati notati eventi avversi sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Non è stata osservata alcuna embriotossicità o malformazioni a seguito della somministrazione intramuscolare di paliperidone palmitato a ratte gravide fino alla dose più elevata (160 mg/kg/die) corrispondente a 2,2 volte il livello di esposizione nell’uomo alla massima dose raccomandata di 525 mg. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole.

Paliperidone palmitato e paliperidone non sono stati genotossici. Negli studi sulla carcinogenicità orale di risperidone condotti su ratti e topi, sono stati rilevati aumenti di adenomi ipofisari (topo), adenomi del pancreas endocrino (ratto), e adenomi mammari (entrambe le specie). Il potenziale carcinogenico di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare è stato valutato nei ratti. Alle dosi di 10, 30 e 60 mg/kg/mese si è verificato un aumento statisticamente significativo di adenocarcinomi mammari nelle femmine. I maschi hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di adenomi e carcinomi della ghiandola mammaria alle dosi di 30 e 60 mg/kg/mese che rappresentano 0,6 e 1,2 volte il livello di esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo di 525 mg. Questi tumori possono essere correlati al prolungato antagonismo sui recettori D2 della dopamina e all’iperprolattinemia. La rilevanza di questi riscontri tumorali nei roditori in termini di rischio per l’uomo è sconosciuta.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Trevicta: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trevicta

Trevicta: interazioni

Si raccomanda cautela nel prescrivere TREVICTA con medicinali di cui sia nota la capacità di prolungare l’intervallo QT, come ad es., gli antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina, disopiramide) e gli antiaritmici di classe III (ad es., amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antibiotici (ad es., fluorochinoloni), alcuni altri antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es., meflochina). Questo elenco è indicativo e non esaustivo.

Potenziale capacità di TREVICTA di influire su altri medicinali

Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (SNC) (vedere

paragrafo 4.8), TREVICTA deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali ad azione centrale, ad es., ansiolitici, gran parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei, etc. o con l’alcol.

Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se questa associazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nella fase terminale del Morbo di Parkinson in, deve essere prescritta la dose minima efficace di ciascun trattamento.

A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando TREVICTA è somministrato con altri medicinali che possiedono tale potenziale, come ad es. altri antipsicotici,triciclici.

Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in associazione con altri medicinali ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (cioè fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, etc.).

La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato allo stato stazionario (12 mg una volta al giorno) con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (da 500 a 2000 mg una volta al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica del valproato allo stato stazionario.

Non è stato condotto alcuno studio sull’interazione tra TREVICTA e litio, tuttavia un’interazione farmacocinetica è improbabile.

Potenziale capacità di altri medicinali di influire su TREVICTA

La co-somministrazione di paliperidone orale a rilascio prolungato una volta al giorno con carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie di paliperidone allo stato stazionario. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce solo un effetto minimo sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante la co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario aumentata. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di TREVICTA deve essere rivalutata e se necessario diminuita. Deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione di TREVICTA.

La co-somministrazione di una singola dose di compressa di paliperidone orale a rilascio prolungato da 12 mg con compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento di circa il 50% della Cmax e della AUC di paliperidone, probabilmente in conseguenza a un aumentato assorbimento orale. Dal momento che non è stato osservato alcun effetto sulla clearance sistemica, non ci si aspetterebbe un’interazione clinicamente significativa tra compresse a rilascio prolungato di acido valproico + valproato sodico e TREVICTA iniezione intramuscolare. Questa interazione non è stata studiata con TREVICTA.

Uso concomitante di TREVICTA con risperidone o paliperidone orale

Poiché paliperidone è il principale metabolita attivo di risperidone, deve essere usata cautela quando TREVICTA è co-somministrato con risperidone o paliperidone per via orale per lunghi periodi di

tempo. I dati di sicurezza che riguardano l’uso concomitante di TREVICTA con altri antipsicotici sono limitati.

Uso concomitante di Trevicta con psicostimolanti

L’uso combinato di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) con paliperidone può portare a sintomi extrapiramidali quando si apportano modifiche ad uno o ad entrambi i trattamenti (vedere paragrafo 4.4).


Trevicta: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Trevicta: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Paliperidone può avere influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva, quali sedazione, sonnolenza, sincope e visone offuscata (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale a TREVICTA.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco