Trogarzo (Ibalizumab): sicurezza e modo d’azione
Trogarzo (Ibalizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trogarzo, in associazione a uno o ad altri antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) resistente ai medicinali per i quali non sarebbe altrimenti possibile predisporre un regime antivirale soppressivo (vedere paragrafo 5.1).
Trogarzo: come funziona?
Ma come funziona Trogarzo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Trogarzo
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX23 Meccanismo d’azione
Ibalizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato di immunoglobulina G tipo 4 (IgG4), è un inibitore
dell’HIV-1 diretto al dominio 2 della proteina di differenziamento CD4. Ibalizumab blocca l’infezione da parte dell’HIV-1 dei linfociti T CD4+ legandosi al dominio 2 di CD4 e interferendo con le fasi successive al legame necessarie per l’ingresso delle particelle del virus dell’HIV-1 nelle cellule ospiti e impedendo la trasmissione virale che si verifica attraverso la fusione cellula-cellula.
Gli studi di mappatura degli epitopi indicano che ibalizumab si lega a un epitopo conformazionale localizzato principalmente nel dominio 2 della porzione extracellulare del recettore CD4. Questo epitopo è posizionato sulla superficie di CD4 opposta al sito nel dominio 1 che è necessario per il legame delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II al CD4 e, pertanto, non interferisce con le funzioni immunitarie mediate da CD4.
Ibalizumab è attivo contro gli isolati di HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E od O). È inoltre attivo contro l’HIV-1 resistente ai medicinali antiretrovirali attualmente approvati e presenta attività antiretrovirale contro l’HIV-1 R5-tropico, X4-tropico e a tropismo duplice.
I risultati dei test fenotipici e genotipici non hanno prodotto prove di resistenza incrociata tra ibalizumab e una qualsiasi delle classi approvate di medicinali antiretrovirali.
Resistenza
È stata osservata una ridotta suscettibilità a ibalizumab, come definito da una riduzione della percentuale di inibizione massima (MPI), nella maggior parte dei soggetti che hanno manifestato fallimento virologico e può essere associata a cambiamenti genotipici nella sequenza di codifica del pericapside dell’HIV-1 che provoca la perdita di siti potenziali di N-glicosilazione (PNGS) nella regione V5 di gp120. Non è atteso alcun effetto residuo rilevante di ibalizumab nei casi di sviluppo di resistenza. La ridotta suscettibilità a ibalizumab è stata riscontrata nella maggior parte dei pazienti che hanno presentato fallimento virologico fino alla settimana 24 nello studio clinico principale.
La ridotta suscettibilità a ibalizumab non altera la suscettibilità ad altri farmaci approvati e non determina la selezione di isolati virali indipendenti da CD4.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio clinico TMB-301
Lo studio clinico di fase 3 TMB-301 multicentrico a braccio singolo, è stato condotto in 40 soggetti con infezione da HIV multitrattati (heavily treatment-experienced, HTE) con HIV-1 resistente ai medicinali . I soggetti dovevano avere una carica virale superiore a 1 000 copie/ml e una resistenza documentata ad almeno un farmaco antiretrovirale, proveniente da tre classi di farmaci antiretrovirali, misurata mediante test di resistenza. I soggetti dovevano essere stati trattati con antiretrovirali per almeno 6 mesi e non dovevano rispondere o aver recentemente risposto alla terapia (ossia nelle ultime 8 settimane).
Lo studio era costituito da tre periodi distinti:
periodo di controllo (dal giorno 0 al giorno 6): i soggetti sono stati monitorati per la loro attuale terapia non andata a buon fine oppure non hanno ricevuto alcuna terapia se non avevano risposto al trattamento e lo avevano sospeso entro le 8 settimane precedenti lo screening. Si è trattato di un periodo di osservazione al fine di stabilire la carica virale di HIV al basale;
periodo di monoterapia funzionale (dal giorno 7 al giorno 13): tutti i soggetti hanno ricevuto una dose di carico di ibalizumab pari a 2 000 mg il giorno 7. I soggetti sottoposti a un regime ART che non ha avuto successo hanno continuato a riceverlo in aggiunta alla dose di carico di ibalizumab. Questo periodo era inteso a stabilire l’attività virologica di ibalizumab;
periodo di mantenimento (dal giorno 14 alla settimana 25): il giorno 14 del periodo di trattamento, la carica virale è stata valutata per l’endpoint primario e, successivamente, il regime di base è stato ottimizzato al fine di includere almeno un farmaco a cui il virus del soggetto fosse sensibile. È stato consentito l’uso di un farmaco sperimentale come componente del regime di base ottimizzato. A partire dal giorno 21, una dose di mantenimento di 800 mg di ibalizumab è stata somministrata ogni due settimane fino alla settimana 25. Questo periodo era inteso a stabilire la sicurezza e la durata della soppressione virologica di ibalizumab quando usato in associazione a un regime di base ottimizzato.
La maggior parte dei soggetti nella sperimentazione TMB-301 erano maschi (85 %), bianchi (55 %) e di età compresa tra 23 e 65 anni (età media [DS]: 50,5 [11,0] anni). Al basale, la carica virale mediana [Min – Max] e la conta dei linfociti T CD4+ erano 35 350 [304 – 743 000] copie/ml e 73 [0 – 676] cellule/mm3, rispettivamente. I soggetti erano multitrattati: il 53 % dei partecipanti era stato trattato con 10 o più farmaci antiretrovirali prima dell’arruolamento nella sperimentazione; il 98 % era stato trattato con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), il 98 % con PI, l’80 % con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), il 78 % con inibitori del trasferimento del filamento di integrasi (INSTI), il 30 % con inibitori della fusione di gp41 e il 20 % con antagonisti del co-recettore CCR5.
L’endpoint primario di efficacia era la proporzione di soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 0,5 log10 della carica virale dall’inizio alla fine del “periodo di monoterapia funzionale” rispetto alla proporzione di soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 0,5 log10 dall’inizio alla fine del “periodo
di controllo”, come definito sopra. I risultati dell’analisi dell’endpoint primario sono mostrati nella Tabella 2 di seguito.
Tabella 2. Proporzione di soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 0,5 log10 della carica virale alla fine dei periodi di monoterapia funzionale e di controllo
| Proporzione di soggetti che hanno raggiunto una riduzione ? 0,5 log10 della carica virale N=40 | IC 95 %* | |
|---|---|---|
| Fine del periodo di controllo | 1/40 (3%) | 0,06 %, 13 % |
| Fine del periodo di monoterapia funzionale | 33/40 (83%)** | 67 %, 93 % |
*intervallo di confidenza esatto al 95 %
** p < 0,0001 basato sul test di McNemar mettendo a confronto la proporzione di soggetti che hanno raggiunto una riduzione
? 0,5 log10 della carica virale alla fine dei periodi di monoterapia funzionale e di controllo.
Il 55 % dei soggetti ha presentato una riduzione ? 1 log10 della carica virale e il 48 % dei soggetti ha presentato una riduzione ? 2 log10 della carica virale alla settimana 25. È stato osservato un aumento del numero medio di linfociti T CD4+ pari a 62 cellule/mm3 dal basale alla settimana 25 [analisi intent- to-treat (ITT)]. I risultati della settimana 25 sono mostrati nella Tabella 3. I soggetti con conta di CD4 al basale < 50 cellule/mm3 avevano meno probabilità di raggiungere un HIV-1 RNA < 200 copie/ml (o
< 50 copie/ml) rispetto ai soggetti con > 50 cellule/mm3.
Tabella 3. Risposta virologica alla settimana 25 valutata sulla conta dei linfociti T CD4 al basale, sulla resistenza agli inibitori dell’integrasi e sul punteggio totale di suscettibilità (Overall Susceptibility Score, OSS)* per lo studio TMB-301
|
N. di soggetti che hanno raggiunto ? <50 copie di HIV-1 RNA/ml (n/N) |
N. di soggetti che hanno raggiunto <200 copie di HIV-1 RNA/ml (n/N) |
|
|---|---|---|
| Risposta virologica | 17/40 (43%) | 20/40 (50%) |
| Conta di linfociti T CD4 | ||
| (cellule/mm3) | 3/17 (18%) | 4/17 (24%) |
| < 50 | 6/10 (60%) | 7/10 (70%) |
| 50-200 | 8/13 (62%) | 9/13 (69%) |
| > 200 | ||
| HIV-RNA (copie/ml) | ||
| < 100 000 | 16/33 (48%) | 19/33 (58%) |
| ? 100 000 | 1/7 (14%) | 1/7 (14%) |
| Resistenza | ||
| Con resistenza INSTI | 11/27 (41%) | 12/27 (44%) |
| Senza resistenza INSTI | 6/13 (46%) | 8/13 (62%) |
| OSS | ||
| 0 | 1/5 (20%) | 1/5 (20%) |
| 1 | 5/12 (42%) | 6/12 (50%) |
| 2 | 9/18 (50%) | 11/18 (61%) |
| 3 | 1/3 (33%) | 1/3 (33%) |
| 4 | 1/2 (50%) | 1/2 (50%) |
* L’OSS indica il numero di farmaci pienamente attivi in un regime di base ottimizzato (Optimized Background Regimen, OBR) di un soggetto in base ai risultati dei test di resistenza attuali e storici disponibili. Era richiesto di dimostrare la suscettibilità ai farmaci con test genotipici e fenotipici quando era tecnicamente fattibile eseguire i test con entrambi i metodi. Ad esempio, un OSS pari a 2 indicherebbe che l’isolato di HIV-1 sottoposto a test era completamente suscettibile a due farmaci nell’OBR.
Studio clinico TNX-355.03
Lo studio clinico TNX-355.03 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multidose, a 3 bracci sulla sicurezza e sull’efficacia in 82 soggetti con HIV-1 e che non stavano rispondendo o non avevano risposto alla terapia antiretrovirale altamente attiva.
Tutti i soggetti hanno ricevuto OBR più 1 dei seguenti regimi: infusioni endovenose (e.v.) alternate di 15 mg/kg di ibalizumab e placebo, settimanalmente per le prime 9 dosi (durante la visita della settimana 8), quindi infusioni e.v. di 15 mg/kg di ibalizumab ogni 2 settimane (braccio A); infusioni
e.v. di 10 mg/kg di ibalizumab settimanalmente per le prime 9 dosi (fino alla visita della settimana 8), quindi infusioni e.v. di 10 mg/kg di ibalizumab ogni 2 settimane (braccio B); o infusioni e.v. di placebo settimanalmente per le prime 9 dosi (fino alla visita della settimana 8), quindi infusioni e.v. di placebo ogni 2 settimane (braccio placebo). I pazienti di tutti e tre i bracci hanno anche ricevuto un OBR. A partire dalla settimana 16, i pazienti nel braccio placebo che hanno presentato fallimento virologico hanno avuto la possibilità di ricevere 15 mg/kg di ibalizumab in aperto ogni 2 settimane e/o di passare a un nuovo OBR. I pazienti nei bracci A e B che hanno presentato fallimento virologico hanno avuto la possibilità di passare a un nuovo OBR.
Alla settimana 2, la riduzione media della carica virale è stata pari a 0,87 log10 copie/ml nel braccio A, 1,15 log10 copie/ml nel braccio B e 0,38 log10 copie/ml nel braccio placebo (p=0,003 vs braccio A, p<0,001 vs braccio B).
Entro la settimana 16, vale a dire prima del possibile passaggio dei pazienti nel braccio placebo alla dose di 15 mg/kg di ibalizumab ogni 2 settimane e/o di modificare l’OBR per tutti i pazienti, la riduzione media della carica virale è stata pari a 1,07 log10 copie/ml nel braccio A, 1,33 log10 copie/ml nel braccio B e 0,26 log10 copie/ml nel braccio placebo (p=0,002 vs braccio A, p<0,001 vs braccio B).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trogarzo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Trogarzo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trogarzo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Trogarzo
Assorbimento
A seguito del regime posologico raccomandato (una singola dose di carico di 2 000 mg seguita da una dose di mantenimento di 800 mg ogni 2 settimane), le concentrazioni di ibalizumab hanno raggiunto livelli stazionari dopo la prima dose di mantenimento di 800 mg con concentrazioni minime medie superiori a 30 µg/ml per tutto l’intervallo di dosaggio. Il tempo mediano per la concentrazione sierica massima (Tmax) di 2 000 mg e 800 mg è pari rispettivamente a 1 ora e a 10 minuti. Ibalizumab viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa. La biodisponibilità è pari al 100 % per definizione.
Distribuzione
Il volume di distribuzione di ibalizumab è di circa 4,8 l, che è paragonabile allo spazio vascolare, sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione eseguita.
Biotrasformazione
Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché ibalizumab è una proteina. Si prevede che ibalizumab si degradi in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.
Eliminazione
A seguito della somministrazione di dosi singole di 10 e 25 mg/kg di ibalizumab, la clearance è compresa tra 0,5 e 0,36 ml/h/kg e l’emivita di eliminazione è pari rispettivamente a 37,8 e 64,1 ore. L’eliminazione è non lineare e dipendente dalla concentrazione.
Linearità/Non linearità
Ibalizumab somministrato come singolo agente presenta una farmacocinetica non lineare a un intervallo di dosaggio di 0,3-25 mg/kg. A seguito di somministrazione di ibalizumab, all’intervallo di dosaggio clinicamente rilevante di 800-2 000 mg, la concentrazione sierica massima (Cmax) è aumentata proporzionalmente alla dose, mentre l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è aumentata in modo più che proporzionale alla dose. Tali effetti non lineari nella clearance sono comuni per gli anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio le molecole della superficie cellulare, come CD4. Questo comportamento è caratteristico della cinetica di eliminazione saturabile (a capacità limitata).
Popolazioni speciali
È stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione al fine di esplorare i potenziali effetti di covariate selezionate (età, peso corporeo, sesso, conta delle cellule CD4+ al basale) sulla farmacocinetica di ibalizumab. I risultati suggeriscono che la concentrazione di ibalizumab diminuisce all’aumentare del peso corporeo. L’intervallo di peso corporeo era molto limitato nel modello farmacocinetico di popolazione e l’impatto del peso corporeo potrebbe non essere stimato con precisione. Tuttavia, è improbabile che l’effetto abbia un impatto sull’esito virologico e non giustifica un aggiustamento della dose.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ibalizumab. Non si prevede che la compromissione renale influisca sulla farmacocinetica di ibalizumab.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ibalizumab. Non si prevede che la compromissione epatica influisca sulla farmacocinetica di ibalizumab.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di ibalizumab non è stata valutata in pazienti pediatrici. Popolazione anziana
La farmacocinetica di ibalizumab nei pazienti geriatrici (età ? 65 anni) è limitata (n = 5). I risultati sono simili alla popolazione adulta (età compresa tra ?18 e 65 anni), tuttavia non è possibile trarre conclusioni definitive.
Trogarzo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Trogarzo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trogarzo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Trogarzo: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di valutazioni della sicurezza in vitro e in vivo.
Tossicità della riproduzione e dello sviluppo
È stato condotto uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale nelle scimmie cynomolgus. Ibalizumab è stato somministrato a femmine in gravidanza a una dose settimanale di 110 mg/kg dal giorno di gestazione 20-22 fino al parto (circa 22 dosi/animale). È stata somministrata tale dose in quanto pari ad almeno 10 volte l’AUC e la Cmax cliniche del farmaco libero stimate per la dose di 800 mg ogni 2 settimane. Ibalizumab è stato generalmente ben tollerato nelle scimmie in gravidanza e nella loro progenie, quando è stato valutato dopo 180 ± 2 giorni dopo il parto. Non si sono verificati effetti avversi (materni, fetali o infantili) correlati a ibalizumab a 110 mg/kg (dose priva di effetti avversi osservati, NOAEL). Tuttavia, le cellule CD4+ nei lattanti delle femmine trattate sono state temporaneamente soppresse da BD14-91 rispetto al controllo, ma non si sono verificati ulteriori impatti sulla funzione immunitaria dei lattanti. La rilevanza di questo effetto per la gravidanza e l’allattamento nell’essere umano rimane sconosciuta. Nelle condizioni di questo studio, la NOAEL per quanto riguarda gli effetti sullo sviluppo è stata pari a 110 mg/kg.
Genotossicità, potenziale cancerogeno
Non sono stati condotti studi di genotossicità e cancerogenicità.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Trogarzo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trogarzo
Trogarzo: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base del meccanismo d’azione e dell’eliminazione del farmaco per elevata affinità di legame al bersaglio di ibalizumab, non si prevede che ibalizumab presenti interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco con altri medicinali.
Trogarzo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Trogarzo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ibalizumab altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati capogiro, nausea, stanchezza e cefalea durante il trattamento con ibalizumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che avvertono questi sintomi devono essere informati di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco