Tygacil (Tigeciclina): sicurezza e modo d’azione
Tygacil (Tigeciclina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tygacil è indicato negli adulti e nei bambini da otto anni di età per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1):
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI), escluse le infezioni del piede diabetico (vedere ìl paragrafo 4.4);
Infezioni complicate intra-addominali (cIAI).
Tygacil deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui altri antibiotici alternativi non siano adeguati (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).
Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici.
Tygacil: come funziona?
Ma come funziona Tygacil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tygacil
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, tetracicline, codice ATC: J01AA12 Meccanismo d’azione
Tigeciclina, un antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l’entrata delle molecole dell’amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma. Questo previene l’incorporazione dei residui di aminoacido nelle catene di allungamento dei peptidi.
In generale, tigeciclina è considerata batteriostatica. Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) è stata osservata con tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, ed Escherichia coli.
Meccanismo di resistenza
Tigeciclina è capace di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l’efflusso. Si è manifestata resistenza crociata tra tigeciclina e isolati resistenti aminociclina appartenenti alle Enterobacteriaceae dovuta alle pompe di efflusso Multi Drug Resistance (MDR). Non c’è resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici.
Tigeciclina è vulnerabile alle pompe di efflusso MDR codificate cromosomicamente di Proteeae e di
Pseudomonas aeruginosa.
I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili a tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteriaceae. Una diminuita sensibilità in entrambi i gruppi è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB. Una diminuita sensibilità all’Acinetobacter baumannii è stata attribuita alla sovra-espressione della pompa di efflusso AdeABC.
Breakpoints
I breakpoint della Concentrazione Minima Inibente (Minimum Inhibitory Concentrantion, MIC) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test della Sensibilità Antibatterica (EUCAST) sono di seguito riportati:
Staphylococcus spp S ?0,5 mg/L e R >0,5 mg/L
Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S ?0,25 mg/L e R > 0,5 mg/L
Enterococcus spp. S ?0,25 mg/L e R > 0,5 mg/L
Enterobacteriaceae S ?1(
?
) mg/L e R >2 mg/L
(
?
) Tigeciclina ha una diminuita attività in vitro su Proteus, Providencia e Morganella spp.
Per i batteri anaerobi vi è evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi è correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e di farmacodinamica e il risultato clinico. Pertanto non è stato assegnato alcun breakpoint per la sensibilità. Si deve notare che le distribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possono includere valori in eccesso di 2 mg/L di tigeciclina.
Vi è un’esperienza limitata sull’efficacia clinica di tigeciclina contro gli enterococchi. Tuttavia, le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina negli studi clinici.
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità del farmaco in alcuni tipi di infezione, si dovrà consultare un esperto.
| Patogeno |
|---|
| Specie comunemente sensibili |
|
Aerobi Gram-positivi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus gruppo* (compreso S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus) |
| Patogeno |
|---|
| Specie comunemente sensibili |
|
Streptococcus pyogenes* Streptococchi gruppo Viridans Aerobi Gram-negativi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Anaerobi Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema |
|
Aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi Gruppo Bacteroides fragilis† |
| Organismi intrinsecamente resistenti |
|
Aerobi Gram-negativi Pseudomonas aeruginosa |
*Denota le specie per le quali è stato valutato che l’attività negli studi clinici è stata dimostrata in maniera soddisfacente
†vedere paragrafo 5.1 relativo ai Breakpoint
Elettrofisiologia cardiaca
Non è stato individuato alcun effetto significativo di un’unica dose endovena di tigeciclina 50 mg o 200 mg sull’intervallo QTc in uno studio approfondito del QTc randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, a quattro bracci, di crossover, su 46 soggetti sani.
Popolazione pediatrica
In uno studio a dose multipla ascendente, in aperto, 39 bambini con età compresa tra 8 e 11 anni con cIAI o cSSTI hanno ricevuto tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg). Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina endovena per almeno 3 giorni consecutivi fino a un massimo di 14 giorni consecutivi, con l’opzione di passare a un antibiotico orale il giorno 4 o in data successiva.
La guarigione clinica è stata valutata tra 10 e 21 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del trattamento. Il riassunto della risposta clinica nei risultati della popolazione intent-to-treat modificata (mITT) è mostrato nella tabella sotto riportata.
| Guarigione clinica, popolazione mITT | |||
|---|---|---|---|
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indicazione | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Complessivo | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
I dati di efficacia mostrati sopra devono essere considerati con cautela in quanto in questo studio erano consentiti antibiotici concomitanti. Inoltre, occorre prendere in considerazione anche il ridotto numero di pazienti.
Tygacil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tygacil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tygacil
Assorbimento
La tigeciclina è somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100 % di biodisponibilità. Distribuzione
Il legame di tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro, varia da circa il 71 % all’89 %, alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.
Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di 14C-tigeciclina, la radioattività era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l’esposizione totale più elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo steady state variava dai 500 ai 700 L (da 7 a 9 L/kg), stando ad indicare che tigeciclina è distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti.
Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilità che tigeciclina possa attraversare la barriera emato- encefalica negli umani.
Negli studi di farmacologia clinica in cui è stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore, la Cmax sierica di tigeciclina allo steady state è stata di 866+233 ng/ml per un’infusione di 30 minuti e di 634+97 ng/ml per un’infusione di 60 minuti. L’AUC 0-12h allo steady state è stata di 2349+ 850 ng?h/ml.
Biotrasformazione
In media, si stima che meno del 20 % di tigeciclina viene metabolizzata prima dell’escrezione. In volontari sani maschi che avevano assunto 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata è stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero di tigeciclina.
Eliminazione
Il recupero della radioattività totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di
14C-tigeciclina indica che il 59% della dose è eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% è escreto nelle urine. In generale, la via primaria di eliminazione per tigeciclina è l’escrezione biliare di tigeciclina non modificata. La glucoronizzazione e l’escrezione urinaria di tigeciclina non modificata sono vie di eliminazione secondarie.
La clearance totale di tigeciclina è di 24 L/h dopo infusione endovenosa. La clearance renale è approssimativamente il 13% della clearance totale. Tigeciclina mostra un’eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore benché esista una alta variabilità interindividuale.
Studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che tigeciclina non inibisce il flusso di digossina, suggerendo che tigeciclina non è un inibitore della P-gp. Questa informazione in vitro è coerente con la mancanza di effetto di tigeciclina sulla clearance di digossina osservata nello studio di interazione farmacologica in vivo come descritto sopra (vedere paragrafo 4.5).
Sulla base di uno studio in vitro su una linea cellulare che sovraesprime la P-gp, tigeciclina risulta essere un substrato della P-gp. Il potenziale contributo del trasporto mediato da P-gp sulla disponibilità in vivo di tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità epatica
Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola, non è risultato modificato in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Tuttavia, la clearance sistemica di tigeciclina è risultata ridotta del 25 % e del 55 % ed il tempo di emivita di tigeciclina è risultato prolungato del 23
% e del 43 % in pazienti con compromissione della funzionalità epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzionalità renale
Il profilo farmacocinetico di tigeciclina dopo dose singola non è risultato modificato in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6). Nella compromissione della funzionalità renale, l’AUC è stata del 30 % più alta che in soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tigeciclina è stata esaminata in due studi. Il primo studio ha arruolato bambini con età tra 8 e 16 anni (N=24) che hanno ricevuto dosi singole di tigeciclina (0,5, 1 o 2 mg/Kg fino a una dose massima rispettivamente di 50 mg, 100 mg e 150 mg) con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età tra 8 e 11 anni che hanno ricevuto dosi multiple di tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/Kg fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore con somministrazione endovenosa per oltre 30 minuti. In questi studi la dose di carico non è stata somministrata. I parametri farmacocinetici sono riassunti nella tabella sotto riportata:
| Dose normalizzata a 1 mg/kg Media ± SD Tigeciclina Cmax and AUC nei bambini | |||
|---|---|---|---|
| Età | N | Cmax (ng/mL) | AUC (ng•h/mL)* |
| Dose singola | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Dose multipla | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * dose singola AUC0-?, dose multipla AUC0-12h | |||
Il target AUC0-12h negli adulti dopo la dose di carico raccomandata di 100 mg e 50 mg ogni 12 ore, era approssimativamente di 2500 ng•h/mL.
L’analisi farmacocinetica di popolazione di entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata della clearance di tigeciclina in bambini di almeno 8 anni di età. Un regime di dosaggio di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per i bambini con età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore per gli adolescenti con età compresa tra 12 e
<18 anni probabilmente comporterebbe esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con il regime di dosaggio approvato.
Valori di Cmax superiori rispetto ai pazienti adulti sono stati osservati in diversi bambini in questi studi. Di conseguenza, occorre prestare attenzione alla velocità di infusione di tigeciclina nei bambini e negli adolescenti.
Sesso
Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne. L’AUC è stata stimata essere maggiore del 20 % nelle donne rispetto agli uomini.
Non vi sono state differenze nella clearance di tigeciclina basate sulla razza.
Peso
La clearance normalizzata in relazione al peso e l’AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso > 125 Kg. L’AUC è stato del 24% più basso in pazienti con un peso > 125 Kg. Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 Kg.
Tygacil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tygacil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tygacil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tygacil: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularità del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente. Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento.
Un cambiamento non reversibile di colore delle ossa è stato osservato nei ratti dopo due settimane di trattamento.
I risultati di studi sugli animali indicano che tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali. In studi di tossicità riproduttiva, con tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli. Tigeciclina non è risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. Tigeciclina non ha evidenziato nei ratti effetti sulla fertilità e sull’accoppiamento dopo somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC. Nelle femmine dei ratti non ci sono stati effetti correlati sulle ovaie o sul ciclo mestruale dopo somministrazione fino 4,7 volte la dose giornaliera umana basata sull’AUC.
I risultati di studi sugli animali in cui è stata utilizzata tigeciclina marcata con 14C indicano che tigeciclina è escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti. In linea con la limitata biodisponibilità orale di tigeciclina, vi è poca o nessuna esposizione sistematica a tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell’esposizione tramite il latte materno.
Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico di tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicità con tigeciclina sono risultati negativi.
Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso è stata associata ad una risposta istaminica. Questi effetti sono stati osservati per esposizioni 14 volte e 3 volte superiori la dose giornaliera umana basata sull’AUC in ratti e in cani, rispettivamente.
Non è stata osservata evidenza di fotosensibilità nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tygacil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tygacil
Tygacil: interazioni
Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarina (25 mg in un’unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance della R-warfarina e S-warfarina del 40% e 23% rispettivamente, ed un aumento dell’AUC del 68% e del 29%, rispettivamente. Il meccanismo di
questa interazione non è ancora chiaro. I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull’International Normalised Ratio (INR). Comunque, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando tigeciclina è co-somministrata con gli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4). La warfarina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina.
Ai dosaggi raccomandati tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantità di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani. Digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico di tigeciclina. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando tigeciclina è somministrata con digossina.
Negli studi in vitro, non è stato osservato alcun antagonismo tra tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.
L’uso concomitante degli antibiotici con i contraccettivi orali può rendere i contraccettivi orali meno efficaci.
Sulla base di uno studio in vitro tigeciclina è un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ketoconazolo o ciclosporina) o di induttori della P-gp (ad es. rifampicina) potrebbero influenzare la farmacocinetica di tigeciclina (vedere paragrafo 5.2).
Tygacil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tygacil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Si possono verificare capogiri e questo può avere un impatto sulla guida e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco