Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile (Remifentanil Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile (Remifentanil Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ultiva è indicato, come agente analgesico, per l’uso durante l’induzione e/o il mantenimento dell’anestesia generale.
Ultiva è indicato per la produzione di analgesia in pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: anestetici oppioidi, Codice ATC: N01AH06 Meccanismo d’azione
Remifentanil è un agonista selettivo ?-oppioide caratterizzato da una rapida insorgenza e da una durata
d’azione molto breve. L’attività ?-oppioide di remifentanil è antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come il naloxone.
Effetti farmacodinamici
Determinazioni del livello di istamina in pazienti e volontari sani non hanno posto in evidenza innalzamento dei livelli di istamina a seguito della somministrazione di remifentanil in dosi fino a 30 microgrammi/Kg somministrate in bolo.
Neonati/infanti (età inferiore ad 1 anno):
In uno studio multicentrico randomizzato (rapporto di 2:1, remifentanil:alotano), in aperto, a gruppi paralleli, condotto su 60 infanti e neonati di età ? 8 settimane (in media 5,5 settimane), con un ASA physical status di I-II che erano sottoposti a piloromiotomia, l’efficacia e la sicurezza di remifentanil
(inizialmente somministrato come 0,4 mcg/kg/min in infusione continua più dosi supplementari o modifiche della velocità di infusione se necessario) sono state confrontate con alotano (somministrato allo 0,4% con dosi incrementali supplementari se necessario). Il mantenimento dell’anestesia è stato raggiunto con la somministrazione aggiuntiva di un 70% di protossido di azoto(N2O) più il 30% di ossigeno. I tempi del risveglio erano maggiori nel gruppo remifentanil rispetto al gruppo alotano (non significativo).
Uso in Anestesia Totale Endovenosa (TIVA) – bambini di età compresa tra 6 mesi e 16 anni.
Il TIVA con remifentanil in chirurgia pediatrica è stato confrontato con l’anestesia per inalazione in tre studi clinici randomizzati in aperto. I risultati sono riassunti nella tabella seguente.
| Intervento chirurgico | Età (anni), (N) |
Condizioni in studio (mantenimento) |
Estubazione (min) (media(SD)) |
|---|---|---|---|
| Chirurgia addominale inferiore/urologica | 0,5-16 (120) |
TIVA: propofol (5-10 mg/kg/h) + remifentanil (0,125- 1,0 ?g/kg/min) |
11.8 (4.2) |
|
Anestesia per inalazione: sevoflurano (1.0 – 1.5 MAC) e remifentanil (0.125 – 1.0 ?g/kg/min) |
15.0 (5.6) (p<0.05) |
||
| Chirurgia ORL | 4-11 (50) |
TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanil (0.5 ?g/kg/min) |
11 (3.7) |
|
Anestesia per inalazione: desflurano (1.3 MAC) e miscela N2O |
9.4 (2.9) Non significativo |
||
| Chirurgia generale o ORL | 2-12 (153) |
TIVA: remifentanil (0.2 – 0.5 ?g/kg/min) + propofol (100 – 200 ?g/kg/min) |
Tempi di estubazione confrontabili (basati su dati limitati) |
|
Anestesia per inalazione: sevoflurano (1 – 1.5 MAC) + miscela di N2O |
In uno studio in chirurgia del basso addome/urologica confrontando remifentanil/propofol con remifentanil/sevoflurano, un maggior numero di casi di ipotensione statisticamente significativo si è verificato con remifentanil/sevoflurano, mentre la bradicardia si è verificata in maniera significativamente maggiore con remifentanil/propofol. In uno studio di chirurgia ORL confrontando remifentanil/propofol con desflurano/protossido d’azoto, una tachicardia significativamente maggiore è stata osservata nei soggetti che avevano ricevuto desflurano/protossido d’azoto rispetto a remifentanil/propofol e rispetto ai valori basali.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Eliminazione
L’emivita efficace di remifentanil, a seguito della somministrazione di dosi raccomandate, varia da 3 a 10 minuti.
In giovani adulti sani la clearance media di remifentanil è di 40 ml/min/Kg, il volume centrale di distribuzione è di 100 ml/Kg ed il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 350 ml/Kg.
Assorbimento
Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata, nell’ambito dell’intervallo di dose raccomandata.
Ogni aumento nel ritmo di infusione di 0,1 µg/Kg/min, determina un innalzamento della concentrazione di remifentanil di 2,5 ng/ml.
Remifentanil è legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione
Remifentanil è un oppioide soggetto a metabolizzazione esterasica che è suscettibile di metabolizzazione ad opera di esterasi ematiche non specifiche e tissutali.
Il metabolismo di remifentanil dà luogo alla formazione di un metabolita carbossilico acido che, nel cane, è in un rapporto di potenza rispetto a remifentanil di 1:4600. Studi nell’uomo indicano che tutta l’attività farmacologica è connessa al composto di origine. Pertanto l’attività di questo metabolita è priva di qualsiasi significato clinico. L’emivita del metabolita in adulti sani è di 2 ore. In pazienti con funzione renale normale il tempo di eliminazione del 95% del metabolita primario di remifentanil da parte dei reni varia approssimativamente da 7 a 10 ore.
Remifentanil non è un substrato delle colinesterasi plasmatiche. Passaggio attraverso la placenta e nel latte
Gli studi di trasferimento placentare in ratti e conigli hanno mostrato che i feti sono esposti al remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante l’accrescimento e lo sviluppo. Materiale correlato al remifentanil viene trasferito nel latte di ratti in allattamento. In uno studio clinico condotto nell’uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale era circa il 50% di quella del sangue materno.
Il rapporto artero/venoso fetale delle concentrazioni di remifentanil era circa del 30%, suggerendo la presenza di metabolismo di remifentanil nel neonato.
Anestesia in cardiochirurgia
La clearance di remifentanil viene ridotta di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (28°C). La riduzione della temperatura corporea diminuisce la clearance di eliminazione del 3% per grado centigrado.
Compromissione renale
Il grado di funzionalità renale non influisce sulla ripresa rapida dalla sedazione e dalla analgesia dovute a remifentanil.
La farmacocinetica di remifentanil non è significativamente modificata in pazienti con vari gradi di compromissione renale anche dopo somministrazione fino a 3 giorni in terapia intensiva. La clearance del metabolita carbossilico acido è ridotta in pazienti con compromissione renale.
Nei pazienti in terapia intensiva con compromissione renale moderata/grave la concentrazione del metabolita carbossilico acido può superare di 250 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario (steady-state) in alcuni pazienti. I dati clinici disponibili dimostrano che tale accumulo del metabolita non dà luogo a effetti ?-oppioidi clinicamente rilevanti anche dopo somministrazione a tali pazienti di remifentanil per infusione fino a 3 giorni. Ci sono dati insufficienti a disposizione sulla sicurezza e profilo farmacocinetico del metabolita a seguito dell’infusione di Ultiva per una durata maggiore di tre giorni.
Non vi è evidenza che remifentanil sia estratto durante la terapia di trapianto renale. Il metabolita carbossilico acido è estratto durante l’emodialisi per almeno il 30%.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di remifentanil non è modificata in pazienti con insufficienza epatica grave, in attesa di trapianto o durante la fase anepatica di un intervento di trapianto di fegato.
I pazienti con insufficienza epatica grave possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata alle necessità individuali del paziente.
Pazienti pediatrici
La clearance media e lo stato stazionario del volume di distribuzione di remifentanil risultano aumentati nei bambini più piccoli e diminuiscono ai valori dei giovani adulti sani fino a 17 anni di età. L’emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non è significativamente diversa da quella riscontrata in giovani adulti sani. Le variazioni dell’effetto analgesico a seguito di variazioni del tasso di infusione di remifentanil devono essere rapide e simili a quelle riscontrate in giovani adulti sani. La farmacocinetica del metabolita carbossilico acido nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età è simile a quella osservata negli adulti tenendo conto della correzione per la differenza di peso corporeo.
Anziani
La clearance di remifentanil in pazienti anziani (>65 anni) è leggermente ridotta rispetto ai pazienti giovani. L’attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l’aumentare dell’età.
I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace 50% di remifentanil (EC50) per la formazione di onde delta dell’elettroencefalogramma (EEG) che è 50% inferiore a quella dei giovani; pertanto la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% in pazienti anziani e quindi titolata accuratamente secondo le esigenze individuali del singolo paziente.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
Remifentanil, come altri analoghi di fentanil, causa un aumento nella durata del potenziale di azione (ADP) nelle fibre di Purkinje isolate di cane. Non ci sono stati effetti a concentrazioni pari a 0,1 micromolare (38 ng/ml). Gli effetti si sono manifestati a concentrazioni pari a 1 micromolare (377 ng/ml) e sono stati statisticamente significativi a concentrazioni pari a 10 micromolare (3770 ng/ml). Queste concentrazioni sono rispettivamente 12 volte e 119 volte le probabili concentrazioni libere più alte (o rispettivamente 3 volte e 36 volte le probabili concentrazioni nel sangue intero più alte) dopo somministrazione della massima dose terapeutica raccomandata.
Tossicità acuta
Sono stati osservati segni attesi di intossicazione da ?-oppioidi in topi, ratti e cani non ventilati in seguito alla somministrazione di dosi di remifentanil in singolo grosso bolo endovenoso. In questi studi, la specie più sensibile, il ratto maschio, è sopravvissuta a dosi di 5 mg/Kg.
Le microemorragie cerebrali indotte dall’ipossia, osservate nei cani, erano reversibili entro 14 giorni dal completamento del dosaggio.
Tossicità per dose ripetuta
Dosi in bolo di remifentanil, somministrate a ratti e cani non ventilati, hanno dato luogo a depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio e, nel cane, a microemorragie cerebrali reversibili.
Studi successivi hanno dimostrato che le microemorragie derivavano dall’ipossia e non erano specifiche di remifentanil.
Negli studi con somministrazione per infusione non sono state osservate microemorragie cerebrali in ratti e cani non ventilati, in quanto tali studi sono stati condotti con dosi che non causano depressione respiratoria grave.
La considerazione che emerge da studi preclinici è che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa più probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell’uomo.
La somministrazione intratecale a cani della sola formulazione di glicina (cioè senza remifentanil) ha dato luogo ad agitazione, dolore, disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori. Si ritiene che questi effetti siano conseguenti all’eccipiente glicina.
Grazie alle migliori proprietà tamponanti del sangue, alla più rapida diluizione ed alla bassa concentrazione della glicina nella formulazione di Ultiva, queste osservazioni sperimentali sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di Ultiva.
Studi sulla tossicità riproduttiva
Remifentanil riduce la fertilità in ratti maschi in seguito ad iniezione giornaliera per almeno 70 giorni. Non è stata dimostrata una dose priva di effetto. La fertilità nelle femmine di ratto non è stata compromessa. Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli.
La somministrazione di remifentanil a ratti durante la fase terminale della gestazione e l’allattamento non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, lo sviluppo o le capacità riproduttive della generazione F1.
Tossicità genetica
Remifentanil non ha dato risultati positivi per la genotossicità in una serie di test in vitro ed in vivo, eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro, che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica. Poiché i risultati sul linfoma di topo potrebbero non essere confermati in ulteriori test in vitro ed in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil possa presentare un rischio genotossico per i pazienti.
Cancerogenesi
Non sono stati condotti studi a lungo termine di cancerogenesi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: interazioni
Remifentanil non viene metabolizzato dalle plasmacolinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da detti enzimi.
Come con altri oppioidi, remifentanil, sia somministrato per infusione a controllo manuale sia tramite TCI, diminuisce le dosi di anestetici somministrati per via endovenosa od inalatoria e di benzodiazepine richieste per l’anestesia (vedere paragrafo 4.2).
Se le dosi di farmaci ad attività deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, i pazienti possono andare incontro ad un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci.
Sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di oppioidi con sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e decesso a causa dell’effetto cumulativo di inibizione del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).
Gli effetti cardiovascolari di Ultiva (ipotensione e bradicardia – vedere paragrafi 4.4 e 4.8), possono essere esacerbati in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci cardio-depressivi, quali beta- bloccanti e calcio antagonisti.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ultiva polvere per concentrato per soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Dopo l’anestesia con remifentanil il paziente non deve guidare veicoli od operare su macchinari.
Il medico deve decidere quando queste attività possano essere riprese. E’ consigliabile che il paziente sia accompagnato al momento del ritorno a casa e che siano evitate bevande alcoliche.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco