Ultomiris (Ravulizumab): sicurezza e modo d’azione
Ultomiris (Ravulizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):
in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia
in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).
Ultomiris: come funziona?
Ma come funziona Ultomiris? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ultomiris
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA43
Meccanismo d’azione
Ravulizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/4k che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento, inibendone così il clivaggio a C5a (l’anafilotossina proinfiammatoria) e a C5b (la subunità che avvia il complesso terminale del complemento [C5b-9]) e prevenendo la formazione del complesso C5b-9. Ravulizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.
Effetti farmacodinamici
Dopo il trattamento con ravulizumab sia in pazienti naïve agli inibitori del complemento sia in pazienti trattati in precedenza con eculizumab affetti da EPN in studi di fase 3, è stata osservata un’immediata e completa inibizione di C5 libero nel siero (concentrazione < 0,5 µg/mL) alla fine della prima infusione, mantenuta durante l’intero periodo di trattamento di 26 settimane in tutti i pazienti.
Livelli di C5 libero inferiori a 0,5 µg/mL erano correlati al massimo controllo dell’emolisi intravascolare e alla completa inibizione del complemento terminale.
Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab in pazienti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 in aperto, randomizzati, con controllo attivo:
uno studio in pazienti adulti con EPN naïve agli inibitori del complemento,
uno studio in pazienti con EPN già trattati con eculizumab, clinicamente stabili in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.
Ravulizumab è stato somministrato in conformità allo schema posologico descritto al paragrafo 4.2 (4 infusioni di ravulizumab nell’arco di 26 settimane), mentre eculizumab è stato somministrato secondo il regime posologico approvato di eculizumab di 600 mg ogni settimana per le prime
4 settimane e di 900 mg ogni 2 settimane (15 infusioni nell’arco di 26 settimane).
I pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica prima o al momento di iniziare il trattamento con ravulizumab o eculizumab, oppure sono stati sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per un periodo fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.
Non vi erano differenze rilevanti nelle caratteristiche demografiche o al basale tra i gruppi di trattamento con ravulizumab o eculizumab in nessuno dei due studi di fase 3. L’anamnesi trasfusionale in 12 mesi era simile tra i gruppi di trattamento con ravulizumab ed eculizumab all’interno di ciascuno degli studi di fase 3.
Studio in pazienti affetti da EPN naïve agli inibitori del complemento
Lo studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 246 pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio. I pazienti eleggibili allo studio dovevano dimostrare un’elevata attività di malattia, definita come livello di LDH ? 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening unitamente alla presenza di 1 o più dei seguenti segni o sintomi correlati a EPN entro i 3 mesi precedenti lo screening: stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dL), anamnesi positiva
per evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile; oppure storia di trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) dovuta a EPN.
Più dell’80 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto una trasfusione nei
12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La maggioranza della popolazione dello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento presentava elevata emolisi al basale; l’86,2 % dei pazienti arruolati presentava LDH elevata ? 3 volte l’ULN, che è una misura diretta dell’emolisi intravascolare, nel contesto dell’EPN.
La Tabella 4 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.
Tabella 4: Caratteristiche al basale nello Studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento
| Parametro | Statistica | Ravulizumab (n = 125) | Eculizumab (n = 121) |
|---|---|---|---|
| Età (anni) alla diagnosi di EPN | Media | 37,9 (14,90) | 39,6 (16,65) |
| (DS) | 34,0 | 36,5 | |
| Mediana | 15, 81 | 13, 82 | |
| Min, max | |||
| Età (anni) alla prima infusione | Media | 44,8 (15,16) | 46,2 (16,24) |
| nello studio | (DS) | 43,0 | 45,0 |
| Mediana | 18, 83 | 18, 86 | |
| Min, max | |||
| Sesso, n (%) | Maschio | 65 (52,0) | 69 (57,0) |
| Femmina | 60 (48,0) | 52 (43,0) | |
| Livelli di LDH pre-trattamento | Media | 1.633,5 (778,75) | 1.578,3 (727,06) |
| (DS) | |||
| Mediana | 1.513,5 | 1.445,0 | |
| Numero di pazienti con trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nei 12 mesi precedenti la prima dose | n (%) | 103 (82,4) | 100 (82,6) |
| Unità di pRBC trasfuse nei | Totale | 925 | 861 |
| 12 mesi precedenti la prima dose | Media | 9,0 (7,74) | 8,6 (7,90) |
| (DS) | |||
| Mediana | 6,0 | 6,0 | |
| Dimensioni totali del clone EPN negli eritrociti | Mediana | 33,6 | 34,2 |
| Dimensioni totali del clone EPN nei granulociti | Mediana | 93,8 | 92,4 |
| Pazienti con qualsiasi condizione | n (%) | 121 (96,8) | 120 (99,2) |
| di EPNa prima del consenso | |||
| informato | |||
| Anemia | 103 (82,4) | 105 (86,8) | |
| Ematuria o emoglobinuria | 81 (64,8) | 75 (62,0) | |
| Anemia aplastica | 41 (32,8) | 38 (31,4) | |
| Insufficienza renale | 19 (15,2) | 11 (9,1) | |
| Sindrome mielodisplastica | 7 (5,6) | 6 (5,0) | |
| Complicazioni della gravidanza | 3 (2,4) | 4 (3,3) | |
| Altrob | 27 (21,6) | 13 (10,7) |
a In base all’anamnesi medica.
b “Altro” come specificato nella scheda di raccolta dati comprendeva trombocitopenia, malattia renale cronica e pancitopenia, oltre ad una serie di altre condizioni cliniche.
Gli endpoint co-primari erano assenza di necessità di trasfusioni ed emolisi, misurata direttamente dalla normalizzazione dei livelli di LDH (livelli di LDH ? 1 volta l’ULN; l’ULN per LDH è 246 U/L).
Gli endpoint chiave secondari comprendevano la variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale, il cambiamento della qualità della vita (FACIT-Fatigue), la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente (breakthrough) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.
Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per entrambi gli endpoint co-primari, assenza di necessità di trasfusioni di pRBC secondo le linee guida specificate dal protocollo e normalizzazione del livello di LDH dal giorno 29 al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 1).
Figura 1: Analisi degli endpoint co-primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento)
|
Ravulizumab (n = 125) |
Eculizumab (n = 121) |
Differenza (IC al 95%) | |
|---|---|---|---|
| Assenza di necessità di trasfusioni (%) | 73,6 | 66,1 | 6,8 (-4,7, 18,1) |
| Odds ratio (IC al 95%) | |||
| Normalizzazione dell’LDH (odds ratio) | 53,6 | 49,4 | 1,19 (0,80, 1,77) |
| Variazione dell’LDH rispetto al | -76,8 | -76,0 |
Differenza (IC al 95%) 0,8 (-3,6, 5,2) |
|---|---|---|---|
| basale (%) | |||
| Variazione nel punteggio FACIT- Fatigue | 7,1 | 6,4 | 0,7 (-1,2, 2,6) |
| Emolisi intercorrente (%) | 4,0 | 10,7 | 6,7 (-0,2, 14,2) |
| Stabilizzazione dell’emoglobina (%) | 68,0 | 64,5 | 2,9 (-8,8, 14,6) |
A favore di eculizumab A favore di Ravulizumab
Nota: Il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali
Nota: LDH = lattato deidrogenasi, IC = intervallo di confidenza.
Studio in pazienti affetti da EPN precedentemente trattati con eculizumab
Lo studio in soggetti già trattati con eculizumab era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 195 pazienti con EPN clinicamente stabili (LDH ? 1,5 volte l’ULN) in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.
L’anamnesi medica per EPN era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab e più dell’87 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’arruolamento nello studio. La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 60,05 %, la dimensione media totale del clone EPN nei granulociti era pari all’83,30 %, mentre la dimensione media totale del clone EPN nei monociti era dell’85,86 %.
La Tabella 5 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti già trattati con eculizumab, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.
Tabella 5: Caratteristiche al basale nello studio in soggetti già trattati con eculizumab
| Parametro | Statistica | Ravulizumab (n = 97) | Eculizumab (n = 98) |
|---|---|---|---|
| Età (anni) alla diagnosi di EPN | Media (DS) | 34,1 (14,41) | 36,8 (14,14) |
| Mediana | 32,0 | 35,0 | |
| Min, max | 6, 73 | 11, 74 | |
| Età (anni) alla prima infusione | Media (DS) | 46,6 (14,41) | 48,8 (13,97) |
| nello studio | Mediana | 45,0 | 49,0 |
| Min, max | 18, 79 | 23, 77 | |
| Sesso, n (%) | Maschio | 50 (51,5) | 48 (49,0) |
| Femmina | 47 (48,5) | 50 (51,0) | |
| Livelli di LDH pre-trattamento | Media (DS) | 228,0 (48,71) | 235,2 (49,71) |
| Mediana | 224,0 | 234,0 | |
| Numero di pazienti con trasfusioni di pRBC/sangue intero nei 12 mesi precedenti la prima dose | n (%) | 13 (13,4) | 12 (12,2) |
| Unità di pRBC/sangue intero | Totale | 103 | 50 |
| trasfuse nei 12 mesi precedenti la | Media (DS) | 7,9 (8,78) | 4,2 (3,83) |
| prima dose | Mediana | 4,0 | 2,5 |
| Pazienti con qualsiasi condizione | n (%) | 90 (92,8) | 96 (98,0) |
| clinica di EPN a prima del consenso | |||
| informato | |||
| Anemia | 64 (66,0) | 67 (68,4) | |
| Ematuria o emoglobinuria | 47 (48,5) | 48 (49,0) | |
| Anemia aplastica | 34 (35,1) | 39 (39,8) | |
| Insufficienza renale | 11 (11,3) | 7 (7,1) | |
| Sindrome mielodisplastica | 3 (3,1) | 6 (6,1) | |
| Complicazioni della gravidanza | 4 (4,1) | 9 (9,2) | |
| Altroa | 14 (14,4) | 14 (14,3) |
a In base all’anamnesi medica.
b La categoria “Altro” comprendeva neutropenia, disfunzione renale e trombocitopenia, oltre a una serie di altre condizioni cliniche.
L’endpoint primario era l’emolisi, misurata dalla variazione percentuale dell’LDH rispetto al basale. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente, la qualità della vita (FACIT-Fatigue), l’assenza di necessità di trasfusioni (TA) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.
Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per l’endpoint primario, variazione percentuale dell’LDH dal basale al Giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 2).
Figura 2: Analisi degli endpoint primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti già trattati con eculizumab)
Ravulizumab (n = 97)
Eculizumab (n = 98)
Differenza (IC al 95%)
Variazione dell’LDH rispetto al basale (%)
-0,8 8,4 9,2 (-0,4, 18,8)
| Emolisi intercorrente (%) | 0 | 5,1 | 5,1 (-8,9, 19,0) |
|---|---|---|---|
| Variazione nel punteggio FACIT- Fatigue | 2,0 | 0,5 | 1,5 (-0,2, 3,2) |
| Assenza di necessità di trasfusioni (%) | 87,6 | 82,7 | 5,5 (-4,3, 15,7) |
| Stabilizzazione dell’emoglobina (%) | 76,3 | 75,5 | 1,4 (-10,4, 13,3) |
A favore di eculizumab A favore di Ravulizumab
Nota: Il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre il puntino grigio indica le stime puntuali.
Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza. Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ultomiris in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emoglobinuria parossistica notturna (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ultomiris: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ultomiris, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ultomiris
Assorbimento
Poiché la via di somministrazione di ravulizumab è l’infusione endovenosa e la forma farmaceutica è una soluzione, si considera biodisponibile il 100 % della dose somministrata. Il tempo alla concentrazione massima osservata (tmax
) è previsto alla fine dell’infusione o subito dopo. Le concentrazioni terapeutiche del farmaco allo steady-state si raggiungono dopo la prima dose.
Distribuzione
Il volume di distribuzione medio (deviazione standard [SD]) allo steady-state per i pazienti con EPN sottoposti al regime posologico studiato basato sul peso era pari a 5,34 (0,92) L.
Biotrasformazione ed eliminazione
Trattandosi di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG), il metabolismo di ravulizumab è prevedibilmente identico a quello delle IgG endogene (degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche) ed è soggetto a un’eliminazione simile. Ravulizumab contiene solo aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti. I valori medi (DS) per l’emivita di eliminazione terminale e la clearance di ravulizumab in pazienti con EPN sono pari rispettivamente a 49,7 (8,9) giorni e 0,003 (0,001) L/h.
Linearità/Non linearità
Nell’ambito dell’intervallo di dose e regime studiati, ravulizumab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose e lineare nel tempo.
Popolazioni speciali
Peso
A parità di dose somministrata, i pazienti affetti da EPN di peso maggiore presentavano concentrazioni sieriche mediane di ravulizumab inferiori rispetto ai pazienti di peso minore. Una posologia basata sul peso è proposta nella Tabella 1, paragrafo 4.2.
Non sono stati condotti studi formali dell’effetto di sesso, etnia, età (geriatrica), compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab. Tuttavia, in base a una valutazione di farmacocinetica di popolazione, non è stato individuato alcun impatto di sesso, età, etnia e funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab, nei soggetti volontari sani studiati e nei pazienti con EPN; di conseguenza, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.
Ultomiris: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ultomiris agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ultomiris è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ultomiris: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva con ravulizumab negli animali, ma sono stati effettuati degli studi con un anticorpo murino surrogato inibitore del complemento, BB5.1, nel topo. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti nel topo con il surrogato murino, non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o eventi avversi. Quando si è verificata l’esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa 4 volte la dose massima di ravulizumab raccomandata nell’uomo, calcolata in base a un confronto del peso corporeo) si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha aumentato il numero degli aborti o delle morti neonatali.
Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di ravulizumab.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi preclinici nel topo con molecola surrogata murina, BB5.1.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ultomiris: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ultomiris
Ultomiris: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Il trattamento cronico con immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può interferire con il meccanismo di riciclo endosomiale del recettore Fc neonatale (FcRn) degli anticorpi monoclonali come ravulizumab, riducendo così le concentrazioni sieriche di ravulizumab.
Ultomiris: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ultomiris: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ultomiris non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco