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Ultomiris

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ultomiris: ultimo aggiornamento pagina: 23/12/2019 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Truberzi</p

 

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Ultomiris 300 mg concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino da 30 mL contiene 300 mg di ravulizumab, prodotto in colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/mL.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Sodio (5 mmol per flaconcino)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da limpida a traslucida, di colore leggermente biancastro, con pH 7,0.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Ultomiris è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN):

in pazienti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia

in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ravulizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con patologie ematologiche.

Posologia

Pazienti adulti con EPN

Il regime posologico raccomandato per pazienti adulti (≥ 18 anni di età) con EPN consiste in una dose di carico, seguita da dosi di mantenimento, somministrate mediante infusione endovenosa. Le dosi da somministrare si basano sul peso corporeo del paziente, come indicato nella Tabella 1. Le dosi di mantenimento devono essere somministrate una volta ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico. Lo schema di somministrazione può variare occasionalmente di ± 7 giorni rispetto al giorno di infusione programmato (eccetto per la prima dose di mantenimento di ravulizumab), ma la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema originario.

Per i pazienti che passano dalla terapia con eculizumab a ravulizumab, la dose di carico di ravulizumab deve essere somministrata 2 settimane dopo l’ultima infusione di eculizumab; le dosi di mantenimento sono poi somministrate una volta ogni 8 settimane, a partire da 2 settimane dopo la somministrazione della dose di carico, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: Regime posologico di ravulizumab in base al peso corporeo

Intervallo di peso corporeo (kg) Dose di carico (mg) Dose di mantenimento (mg)
da ≥ 40 a < 60 2.400 3.000
da ≥ 60 a < 100 2.700 3.300
≥ 100 3.000 3.600

Ravulizumab non è stato studiato in pazienti affetti da EPN di peso inferiore a 40 kg.

L’EPN è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con ravulizumab per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione di ravulizumab non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione anziana (> 65 anni di età)

Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con EPN di età uguale o superiore a 65 anni. Non esistono prove che indichino la necessità di adottare precauzioni particolari per il

trattamento della popolazione geriatrica, sebbene l’esperienza con ravulizumab nei pazienti anziani sia limitata.

Compromissione renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, vedere paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, i dati farmacocinetici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab nei bambini con EPN di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Solo per infusione endovenosa.

Ultomiris deve essere diluito a una concentrazione finale di 5 mg/mL.

Questo medicinale deve essere somministrato tramite un filtro da 0,2 µm e non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.

Ultomiris deve essere diluito prima della somministrazione per infusione endovenosa nell’arco di un periodo minimo compreso tra 1,7 e 2,4 ore, a seconda del peso corporeo, vedere Tabella 2 di seguito.

Tabella 2: Velocità di somministrazione della dose

Intervallo di peso corporeo (kg)a Dose di carico (mg) Durata minima dell’infusione minuti (ore) Dose di mantenimento (mg) Durata minima dell’infusione minuti (ore)
da ≥ 40 a < 60 2.400 114 (1,9) 3.000 140 (2,4)
da ≥ 60 a < 100 2.700 102 (1,7) 3.300 120 (2,0)
≥ 100 3.000 108 (1,8) 3.600 132 (2,2)

a Peso corporeo al momento del trattamento.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, la denominazione e il numero del lotto del medicinale somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Infezione meningococcica grave

A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di ravulizumab aumenta la suscettibilità del paziente all’infezione/sepsi meningococcica (Neisseria meningitidis). Può verificarsi un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro l’infezione meningococcica almeno due settimane prima di iniziare il trattamento con ravulizumab, a meno che il rischio di ritardare la terapia con ravulizumab non superi il rischio di sviluppare un’infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con ravulizumab prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco devono ricevere una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni, si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W135 e B, ove disponibili. I pazienti devono essere vaccinati o rivaccinati in accordo alle linee guida nazionali sulla vaccinazione vigenti. Se il paziente passa dal trattamento con eculizumab a quello con ravulizumab, i medici devono verificare che la vaccinazione contro il meningococco sia ancora valida in base alle linee guida nazionali sulla vaccinazione.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire l’infezione meningococcica. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi sono stati segnalati in pazienti trattati con ravulizumab. Casi di infezione/sepsi meningococcica gravi o fatali sono stati segnalati in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale. Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni precoci di infezione e sepsi meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e della necessità di consultare immediatamente il medico. I medici devono fornire ai pazienti un opuscolo informativo e una scheda di sicurezza.

Immunizzazione

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, i pazienti con malattie complemento-mediate, inclusa l’EPN, possono manifestare un aumento dei segni e sintomi della malattia sottostante, quali emolisi. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia dopo la vaccinazione raccomandata.

Altre infezioni sistemiche

La terapia con ravulizumab deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva. Ravulizumab blocca l’attivazione del complemento terminale; pertanto, i pazienti possono manifestare una maggiore suscettibilità alle infezioni causate da batteri della specie Neisseria e da batteri capsulati. Infezioni gravi da batteri della specie Neisseria (diversi da Neisseria meningitidis), incluse infezioni gonococciche disseminate, sono state segnalate in pazienti trattati con altri inibitori del complemento terminale.

Ai pazienti devono essere fornite le informazioni presenti nel foglio illustrativo, al fine di sensibilizzarli in merito alle potenziali infezioni gravi e ai relativi segni e sintomi. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.

Reazioni legate all’infusione

La somministrazione di ravulizumab può provocare reazioni legate all’infusione. Negli studi clinici, alcuni pazienti affetti da EPN hanno manifestato reazioni legate all’infusione di lieve gravità e transitorie (ad es. dolore dorso-lombare e riduzione della pressione arteriosa). In caso di reazione legata all’infusione, l’infusione di ravulizumab deve essere interrotta e devono essere istituite adeguate misure di supporto se compaiono segni di instabilità cardiovascolare o compromissione respiratoria.

Interruzione del trattamento

Se i pazienti affetti da EPN sospendono il trattamento con ravulizumab, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, identificata da livelli di LDH (lattato deidrogenasi) elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. I pazienti che interrompono il trattamento con ravulizumab devono essere monitorati per almeno 16 settimane al fine di rilevare emolisi e altre reazioni. Se compaiono segni e sintomi di emolisi dopo l’interruzione, inclusi elevati livelli di LDH, considerare la ripresa del trattamento con ravulizumab.

Contenuto di sodio

Dopo diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %), questo medicinale contiene 2,65 g di sodio per 720 mL alla dose massima, equivalente al 133 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Il trattamento cronico con immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può interferire con il meccanismo di riciclo endosomiale del recettore Fc neonatale (FcRn) degli anticorpi monoclonali come ravulizumab, riducendo così le concentrazioni sieriche di ravulizumab.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Gravidanza

I dati clinici relativi all’uso di ravulizumab in donne in gravidanza non esistono.

Non sono stati condotti studi preclinici di tossicologia riproduttiva con ravulizumab (vedere paragrafo 5.3). Sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva nel topo utilizzando la molecola

surrogata murina BB5.1, per valutare l’effetto del blocco di C5 sul sistema riproduttivo. In questi studi non sono state individuate tossicità riproduttive specifiche correlate alla sostanza in esame. È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, ravulizumab può provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nelle donne in gravidanza l’uso di ravulizumab può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici.

Allattamento

Non è noto se ravulizumab sia escreto nel latte materno. Studi preclinici di tossicologia riproduttiva, condotti nel topo con la molecola surrogata murina BB5.1, non hanno evidenziato sulla prole eventi avversi derivanti dal consumo di latte delle madri trattate.

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Poiché molti medicinali e immunoglobuline sono escreti nel latte materno umano e a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ravulizumab e fino a 8 mesi dopo il trattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi preclinici specifici sulla fertilità con ravulizumab.

Gli studi preclinici di tossicologia riproduttiva condotti nei topi con una molecola surrogata murina (BB5.1) non hanno individuato effetti avversi sulla fertilità per le femmine o i maschi trattati.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Ultomiris non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

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Le reazioni avverse al farmaco più comuni sono infezione delle vie respiratorie superiori (molto comune), nasofaringite (molto comune) e cefalea (molto comune). Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti negli studi clinici sono infezione meningococcica e sepsi meningococcica (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo

MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune

(≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)

e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10)
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori, Nasofaringite Infezione meningococcica*
Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro
Patologie gastrointestinali Vomito, nausea, diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore dorsale, artralgia, mialgia, spasmi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, malattia
simil-influenzale, stanchezza, brividi, astenia

*Infezione meningococcica comprende i termini preferiti infezione meningococcica e sepsi meningococcica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezione/sepsi meningococcica

La vaccinazione riduce, ma non elimina, il rischio di infezioni meningococciche. Negli studi clinici 3 pazienti su 261 affetti da EPN hanno sviluppato infezioni/sepsi meningococciche gravi durante il trattamento con ravulizumab; tutti e 3 erano stati vaccinati. In tutti e 3 i pazienti l’evento si è risolto senza interruzione del trattamento con ravulizumab. Per informazioni sulla prevenzione e sul trattamento di una sospetta infezione meningococcica, vedere il paragrafo 4.4. Le infezioni meningococciche in pazienti trattati con ravulizumab si sono presentate sotto forma di sepsi

meningococcica. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di setticemia meningococcica e della necessità di consultare immediatamente il medico.

Immunogenicità

Il trattamento con qualsiasi proteina terapeutica può indurre una risposta immunitaria. Negli studi condotti in pazienti con EPN (n = 261), è stato segnalato solo 1 caso (0,38 %) di sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante il trattamento con ravulizumab. L’anticorpo anti-farmaco è stato di natura transitoria, a basso titolo e non correlato alla risposta clinica o ad eventi avversi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

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Finora non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente sospesa e i pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA43

Meccanismo d’azione

Ravulizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/4k che si lega specificamente alla proteina C5 del complemento, inibendone così il clivaggio a C5a (l’anafilotossina proinfiammatoria) e a C5b (la subunità che avvia il complesso terminale del complemento [C5b-9]) e prevenendo la formazione del complesso C5b-9. Ravulizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.

Effetti farmacodinamici

Dopo il trattamento con ravulizumab sia in pazienti naïve agli inibitori del complemento sia in pazienti trattati in precedenza con eculizumab affetti da EPN in studi di fase 3, è stata osservata un’immediata e completa inibizione di C5 libero nel siero (concentrazione < 0,5 µg/mL) alla fine della prima infusione, mantenuta durante l’intero periodo di trattamento di 26 settimane in tutti i pazienti.

Livelli di C5 libero inferiori a 0,5 µg/mL erano correlati al massimo controllo dell’emolisi intravascolare e alla completa inibizione del complemento terminale.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di ravulizumab in pazienti con EPN sono state valutate in due studi di fase 3 in aperto, randomizzati, con controllo attivo:

uno studio in pazienti adulti con EPN naïve agli inibitori del complemento,

uno studio in pazienti con EPN già trattati con eculizumab, clinicamente stabili in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

Ravulizumab è stato somministrato in conformità allo schema posologico descritto al paragrafo 4.2 (4 infusioni di ravulizumab nell’arco di 26 settimane), mentre eculizumab è stato somministrato secondo il regime posologico approvato di eculizumab di 600 mg ogni settimana per le prime

4 settimane e di 900 mg ogni 2 settimane (15 infusioni nell’arco di 26 settimane).

I pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica prima o al momento di iniziare il trattamento con ravulizumab o eculizumab, oppure sono stati sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per un periodo fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.

Non vi erano differenze rilevanti nelle caratteristiche demografiche o al basale tra i gruppi di trattamento con ravulizumab o eculizumab in nessuno dei due studi di fase 3. L’anamnesi trasfusionale in 12 mesi era simile tra i gruppi di trattamento con ravulizumab ed eculizumab all’interno di ciascuno degli studi di fase 3.

Studio in pazienti affetti da EPN naïve agli inibitori del complemento

Lo studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 246 pazienti naïve al trattamento con inibitori del complemento prima dell’ingresso nello studio. I pazienti eleggibili allo studio dovevano dimostrare un’elevata attività di malattia, definita come livello di LDH ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening unitamente alla presenza di 1 o più dei seguenti segni o sintomi correlati a EPN entro i 3 mesi precedenti lo screening: stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 10 g/dL), anamnesi positiva

per evento avverso vascolare importante (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile; oppure storia di trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) dovuta a EPN.

Più dell’80 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento aveva ricevuto una trasfusione nei

12 mesi precedenti l’ingresso nello studio. La maggioranza della popolazione dello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento presentava elevata emolisi al basale; l’86,2 % dei pazienti arruolati presentava LDH elevata ≥ 3 volte l’ULN, che è una misura diretta dell’emolisi intravascolare, nel contesto dell’EPN.

La Tabella 4 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.

Tabella 4: Caratteristiche al basale nello Studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento

Parametro Statistica Ravulizumab (n = 125) Eculizumab (n = 121)
Età (anni) alla diagnosi di EPN Media 37,9 (14,90) 39,6 (16,65)
(DS) 34,0 36,5
Mediana 15, 81 13, 82
Min, max
Età (anni) alla prima infusione Media 44,8 (15,16) 46,2 (16,24)
nello studio (DS) 43,0 45,0
Mediana 18, 83 18, 86
Min, max
Sesso, n (%) Maschio 65 (52,0) 69 (57,0)
Femmina 60 (48,0) 52 (43,0)
Livelli di LDH pre-trattamento Media 1.633,5 (778,75) 1.578,3 (727,06)
(DS)
Mediana 1.513,5 1.445,0
Numero di pazienti con trasfusioni di globuli rossi concentrati (pRBC) nei 12 mesi precedenti la prima dose n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)
Unità di pRBC trasfuse nei Totale 925 861
12 mesi precedenti la prima dose Media 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)
(DS)
Mediana 6,0 6,0
Dimensioni totali del clone EPN negli eritrociti Mediana 33,6 34,2
Dimensioni totali del clone EPN nei granulociti Mediana 93,8 92,4
Pazienti con qualsiasi condizione n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)
di EPNa prima del consenso
informato
Anemia 103 (82,4) 105 (86,8)
Ematuria o emoglobinuria 81 (64,8) 75 (62,0)
Anemia aplastica 41 (32,8) 38 (31,4)
Insufficienza renale 19 (15,2) 11 (9,1)
Sindrome mielodisplastica 7 (5,6) 6 (5,0)
Complicazioni della gravidanza 3 (2,4) 4 (3,3)
Altrob 27 (21,6) 13 (10,7)

a In base all’anamnesi medica.

b “Altro” come specificato nella scheda di raccolta dati comprendeva trombocitopenia, malattia renale cronica e pancitopenia, oltre ad una serie di altre condizioni cliniche.

Gli endpoint co-primari erano assenza di necessità di trasfusioni ed emolisi, misurata direttamente dalla normalizzazione dei livelli di LDH (livelli di LDH  1 volta l’ULN; l’ULN per LDH è 246 U/L).

Gli endpoint chiave secondari comprendevano la variazione percentuale dei livelli di LDH rispetto al basale, il cambiamento della qualità della vita (FACIT-Fatigue), la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente (breakthrough) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per entrambi gli endpoint co-primari, assenza di necessità di trasfusioni di pRBC secondo le linee guida specificate dal protocollo e normalizzazione del livello di LDH dal giorno 29 al giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 1).

Figura 1: Analisi degli endpoint co-primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti naïve agli inibitori del complemento)

Ravulizumab
(n = 125)
Eculizumab
(n = 121)
Differenza (IC al 95%)
Assenza di necessità di trasfusioni (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7, 18,1)
Odds ratio (IC al 95%)
Normalizzazione dell’LDH (odds ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80, 1,77)
Variazione dell’LDH rispetto al -76,8 -76,0 Differenza (IC al 95%)
0,8 (-3,6, 5,2)
basale (%)
Variazione nel punteggio FACIT- Fatigue 7,1 6,4 0,7 (-1,2, 2,6)
Emolisi intercorrente (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2, 14,2)
Stabilizzazione dell’emoglobina (%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8, 14,6)

A favore di eculizumab A favore di Ravulizumab

Nota: Il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre i puntini grigi indicano le stime puntuali

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Nota: LDH = lattato deidrogenasi, IC = intervallo di confidenza.

Studio in pazienti affetti da EPN precedentemente trattati con eculizumab

Lo studio in soggetti già trattati con eculizumab era uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, della durata di 26 settimane, condotto in 195 pazienti con EPN clinicamente stabili (LDH  1,5 volte l’ULN) in trattamento con eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti.

L’anamnesi medica per EPN era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab. L’anamnesi trasfusionale a 12 mesi era simile tra i gruppi in trattamento con ravulizumab ed eculizumab e più dell’87 % dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento non aveva ricevuto una trasfusione nei 12 mesi precedenti l’arruolamento nello studio. La dimensione media totale del clone EPN negli eritrociti era pari al 60,05 %, la dimensione media totale del clone EPN nei granulociti era pari all’83,30 %, mentre la dimensione media totale del clone EPN nei monociti era dell’85,86 %.

La Tabella 5 presenta le caratteristiche al basale dei pazienti con EPN arruolati nello studio in soggetti già trattati con eculizumab, senza evidenti differenze clinicamente significative osservate fra i bracci di trattamento.

Tabella 5: Caratteristiche al basale nello studio in soggetti già trattati con eculizumab

Parametro Statistica Ravulizumab (n = 97) Eculizumab (n = 98)
Età (anni) alla diagnosi di EPN Media (DS) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14)
Mediana 32,0 35,0
Min, max 6, 73 11, 74
Età (anni) alla prima infusione Media (DS) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97)
nello studio Mediana 45,0 49,0
Min, max 18, 79 23, 77
Sesso, n (%) Maschio 50 (51,5) 48 (49,0)
Femmina 47 (48,5) 50 (51,0)
Livelli di LDH pre-trattamento Media (DS) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)
Mediana 224,0 234,0
Numero di pazienti con trasfusioni di pRBC/sangue intero nei 12 mesi precedenti la prima dose n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)
Unità di pRBC/sangue intero Totale 103 50
trasfuse nei 12 mesi precedenti la Media (DS) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)
prima dose Mediana 4,0 2,5
Pazienti con qualsiasi condizione n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)
clinica di EPN a prima del consenso
informato
Anemia 64 (66,0) 67 (68,4)
Ematuria o emoglobinuria 47 (48,5) 48 (49,0)
Anemia aplastica 34 (35,1) 39 (39,8)
Insufficienza renale 11 (11,3) 7 (7,1)
Sindrome mielodisplastica 3 (3,1) 6 (6,1)
Complicazioni della gravidanza 4 (4,1) 9 (9,2)
Altroa 14 (14,4) 14 (14,3)

a In base all’anamnesi medica.

b La categoria “Altro” comprendeva neutropenia, disfunzione renale e trombocitopenia, oltre a una serie di altre condizioni cliniche.

L’endpoint primario era l’emolisi, misurata dalla variazione percentuale dell’LDH rispetto al basale. Gli endpoint secondari comprendevano la percentuale di pazienti con emolisi intercorrente, la qualità della vita (FACIT-Fatigue), l’assenza di necessità di trasfusioni (TA) e la percentuale di pazienti con livelli stabili di emoglobina.

Ravulizumab è risultato non inferiore rispetto a eculizumab per l’endpoint primario, variazione percentuale dell’LDH dal basale al Giorno 183, e per tutti i 4 endpoint chiave secondari (Figura 2).

Figura 2: Analisi degli endpoint primari e secondari – Set di dati per l’analisi completa (studio in soggetti già trattati con eculizumab)

Ravulizumab (n = 97)

Eculizumab (n = 98)

Differenza (IC al 95%)

Variazione dell’LDH rispetto al basale (%)

-0,8 8,4 9,2 (-0,4, 18,8)

Emolisi intercorrente (%) 0 5,1 5,1 (-8,9, 19,0)
Variazione nel punteggio FACIT- Fatigue 2,0 0,5 1,5 (-0,2, 3,2)
Assenza di necessità di trasfusioni (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3, 15,7)
Stabilizzazione dell’emoglobina (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4, 13,3)

A favore di eculizumab A favore di Ravulizumab

Nota: Il triangolo nero indica i margini di non inferiorità, mentre il puntino grigio indica le stime puntuali.

Nota: LDH = lattato deidrogenasi; IC = intervallo di confidenza. Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Ultomiris in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emoglobinuria parossistica notturna (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Poiché la via di somministrazione di ravulizumab è l’infusione endovenosa e la forma farmaceutica è una soluzione, si considera biodisponibile il 100 % della dose somministrata. Il tempo alla concentrazione massima osservata (tmax

) è previsto alla fine dell’infusione o subito dopo. Le concentrazioni terapeutiche del farmaco allo steady-state si raggiungono dopo la prima dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio (deviazione standard [SD]) allo steady-state per i pazienti con EPN sottoposti al regime posologico studiato basato sul peso era pari a 5,34 (0,92) L.

Biotrasformazione ed eliminazione

Trattandosi di un anticorpo monoclonale immunoglobulina gamma (IgG), il metabolismo di ravulizumab è prevedibilmente identico a quello delle IgG endogene (degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche) ed è soggetto a un’eliminazione simile. Ravulizumab contiene solo aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti. I valori medi (DS) per l’emivita di eliminazione terminale e la clearance di ravulizumab in pazienti con EPN sono pari rispettivamente a 49,7 (8,9) giorni e 0,003 (0,001) L/h.

Linearità/Non linearità

Nell’ambito dell’intervallo di dose e regime studiati, ravulizumab ha presentato una farmacocinetica proporzionale alla dose e lineare nel tempo.

Popolazioni speciali

Peso

A parità di dose somministrata, i pazienti affetti da EPN di peso maggiore presentavano concentrazioni sieriche mediane di ravulizumab inferiori rispetto ai pazienti di peso minore. Una posologia basata sul peso è proposta nella Tabella 1, paragrafo 4.2.

Non sono stati condotti studi formali dell’effetto di sesso, etnia, età (geriatrica), compromissione epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab. Tuttavia, in base a una valutazione di farmacocinetica di popolazione, non è stato individuato alcun impatto di sesso, età, etnia e funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di ravulizumab, nei soggetti volontari sani studiati e nei pazienti con EPN; di conseguenza, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi di tossicologia riproduttiva con ravulizumab negli animali, ma sono stati effettuati degli studi con un anticorpo murino surrogato inibitore del complemento, BB5.1, nel topo. Negli studi di tossicologia riproduttiva condotti nel topo con il surrogato murino, non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o eventi avversi. Quando si è verificata l’esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa 4 volte la dose massima di ravulizumab raccomandata nell’uomo, calcolata in base a un confronto del peso corporeo) si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha aumentato il numero degli aborti o delle morti neonatali.

Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di ravulizumab.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi preclinici nel topo con molecola surrogata murina, BB5.1.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sodio diidrogeno fosfato, diidrato Disodio fosfato, diidrato

Sodio cloruro Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Per la diluizione, deve essere utilizzata unicamente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %) come diluente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Dopo la diluizione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità chimica e fisica del prodotto diluito è stata dimostrata per un periodo fino a 24 ore a 2°C-8°C e fino a 6 ore a temperatura ambiente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2C–8C) Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

30 mL di concentrato sterile in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo e sigillo. Confezione da un flaconcino.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Ultomiris richiede diluizione a una concentrazione finale di 5 mg/mL. Deve essere utilizzata una tecnica di asepsi.

Preparare Ultomiris nel modo seguente:

Il numero di flaconcini da diluire è stabilito in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta, vedere paragrafo 4.2.

Prima della diluizione, la soluzione nei flaconcini deve essere ispezionata visivamente; la soluzione deve essere priva di particelle o precipitato. Non utilizzare in presenza di particelle o precipitato.

Il volume calcolato di medicinale viene prelevato da un numero appropriato di flaconcini e diluito in una sacca da infusione, utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9 %) come diluente. Consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. Il medicinale deve essere miscelato delicatamente, senza essere agitato.

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione da infondere è 5 mg/mL.

La soluzione preparata deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione a meno che non sia conservata a una temperatura di 2 – 8 °C. Se conservata a 2 – 8 °C, lasciare scaldare la soluzione diluita a temperatura ambiente prima della somministrazione. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Per la durata minima dell’infusione consultare le tabelle di riferimento per la somministrazione riportate di seguito. L’infusione deve essere somministrata tramite un filtro da 0,2 µm.

Se il medicinale non è utilizzato immediatamente dopo la diluizione, i tempi di conservazione non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C, o 6 ore a temperatura ambiente, tenendo conto del tempo di infusione previsto.

Tabella 6: Tabella di riferimento per la somministrazione della dose di carico

Intervallo di peso corporeo (kg)a Dose di carico (mg) Volume di Ultomiris (mL) Volume di diluente NaClb
(mL)
Volume totale (mL)
da ≥ 40 a < 60 2.400 240 240 480
da ≥ 60 a < 100 2.700 270 270 540
≥ 100 3.000 300 300 600

a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %).

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Tabella 7: Tabella di riferimento per la somministrazione della dose di mantenimento

Intervallo di peso corporeo (kg)a Dose di mantenimento (mg) Volume di Ultomiris (mL) Volume di diluente NaClb
(mL)
Volume totale (mL)
da ≥ 40 a < 60 3.000 300 300 600
da ≥ 60 a < 100 3.300 330 330 660
≥ 100 3.600 360 360 720

a Peso corporeo al momento del trattamento.

b Ultomiris deve essere diluito utilizzando unicamente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9 %).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin 92500 Rueil-Malmaison FRANCIA

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/19/1371/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/11/2019

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Ultomiris – Ev Inf 1 Fl300 mg/30 ml (Ravulizumab)
Classe C: A totale carico del cittadino Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), BT ATC: L04AA43 AIC: 048059012 Prezzo: 8282,01 Ditta: Alexion Pharma Italy


 


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