Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film (Agomelatina): sicurezza e modo d’azione
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film (Agomelatina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Valdoxan è indicato per il trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici, altri antidepressivi, codice ATC: N06AX22 Meccanismo d’azione
Agomelatina è un agonista melatoninergico (recettori MT1 e MT2) e un antagonista dei recettori 5- HT2C. Studi di legame indicano che agomelatina non ha alcun effetto sulla captazione delle monoammine e non ha alcuna affinità per i recettori ?, ? adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici.
Agomelatina risincronizza i ritmi circadiani nei modelli animali di alterazione del ritmo circadiano. Agomelatina aumenta il rilascio di noradrenalina e dopamina in particolare nella corteccia frontale e non ha influenza sui livelli extracellulari di serotonina.
Effetti farmacodinamici
Agomelatina ha mostrato un effetto simil-antidepressivo in modelli animali di depressione (learned helplessness test, despair test, chronic mild stress) nonché in modelli con desincronizzazione del ritmo circadiano e in modelli connessi a stress e ansia.
Nell’uomo, agomelatina ha proprietà positive di spostamento di fase; induce un avanzamento di fase del sonno, della diminuzione della temperatura corporea e dell’inizio della produzione di melatonina.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di agomelatina negli episodi di depressione maggiore sono state studiate in un programma clinico comprendente 7.900 pazienti trattati con agomelatina.
Sono stati effettuati dieci studi controllati verso placebo per studiare l’efficacia a breve termine di agomelatina nel disturbo depressivo maggiore negli adulti, a dose fissa e/o con titolazione della dose. Al termine del trattamento (oltre 6 o 8 settimane) è stata dimostrata un’efficacia significativa di agomelatina 25-50 mg in sei su dieci degli studi a breve termine condotti in doppio cieco, controllati verso placebo. L’endpoint primario è stato il cambiamento del punteggio HAMD-17 dalla linea di base. Agomelatina non si è differenziata dal placebo in due studi in cui il controllo attivo, paroxetina o fluoxetina, ha mostrato sensibilità al test. Agomelatina non è stata confrontata direttamente con paroxetina e fluoxetina in quanto questi farmaci di confronto sono stati aggiunti per assicurare la sensibilità al test negli studi. In altri due studi non è stato possibile ricavare alcuna conclusione in quanto i due controlli attivi, paroxetina o fluoxetina, non si sono differenziati dal placebo. Comunque, in questi studi non è stato possibile aumentare la dose iniziale né di agomelatina, né di paroxetina né di fluoxetina, anche se la risposta non era sufficiente.
L’efficacia è stata osservata anche in pazienti affetti da depressione più grave (punteggio iniziale HAM-D ? 25) in tutti gli studi positivi controllati verso placebo.
Le percentuali di risposta erano, dal punto di vista statistico, significativamente più elevate con agomelatina rispetto al placebo.
La superiorità (2 studi) o la non-inferiorità (4 studi) sono state dimostrate in 6 dei 7 studi di efficacia condotti in popolazioni eterogenee di pazienti adulti depressi verso SSRI/SNRI (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). L’effetto antidepressivo è stato valutato con il punteggio HAMD-17, usato come endpoint primario o secondario.
Il mantenimento dell’efficacia antidepressiva è stato dimostrato in uno studio sulla prevenzione delle ricadute. I pazienti che rispondevano a 8/10 settimane di trattamento acuto in aperto con 25-50 mg di agomelatina una volta al giorno sono stati randomizzati a 25-50 mg di agomelatina una volta al giorno oppure al placebo per ulteriori 6 mesi. La somministrazione di agomelatina 25-50 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p=0,0001) sull’outcome primario, la prevenzione di ricadute depressive, valutato come tempo alla ricaduta.
L’incidenza di ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco era rispettivamente del 22% per agomelatina e del 47% per il placebo.
Nei volontari sani agomelatina non altera la vigilanza diurna e la memoria. Nei pazienti depressi, il trattamento con agomelatina 25 mg ha aumentato la fase di sonno ad onde lente senza modificare la quantità di sonno REM (Rapid Eye Movement) o la latenza del sonno REM. Agomelatina 25 mg ha anche indotto un anticipo dell’inizio del sonno e un aumento della frequenza cardiaca minima. Come valutato dagli stessi pazienti, l’inizio e la qualità del sonno sono migliorati in maniera significativa, a partire dalla prima settimana di trattamento senza causare sonnolenza diurna.
In uno specifico studio comparativo sulla disfunzione sessuale, condotto su pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, si è osservata una tendenza ad una minore insorgenza di disfunzioni sessuali attribuiti a agomelatina rispetto a venlafaxina (statisticamente non significativa) per i punteggi di eccitazione o di orgasmo secondo la Sex Effects Scale (SEXFX). L’analisi combinata degli studi utilizzando l’Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ha dimostrato che agomelatina non è associata a disfunzione sessuale. In volontari sani, agomelatina mantiene inalterata la funzione sessuale rispetto a paroxetina.
Negli studi clinici agomelatina non ha mostrato alcun effetto sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa.
In uno studio messo a punto per valutare i sintomi da interruzione del trattamento mediante la Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) check-list in pazienti che avevano raggiunto la remissione dalla depressione, agomelatina non ha indotto sindrome da interruzione in seguito a improvvisa cessazione del trattamento.
Agomelatina non ha potenziale di abuso come valutato in studi condotti su volontari sani utilizzando una specifica scala analogica visiva o con l’Addiction Research Center Inventory (ARCI) a 49 voci. Uno studio controllato verso placebo di 8 settimane condotto con agomelatina 25-50 mg/die nei pazienti anziani depressi (? 65 anni, N=222, dei quali 151 trattati con agomelatina) ha dimostrato una differenza statisticamente significativa di 2,67 punti della HAM-D total score, outcome primario.
L’analisi della frequenza di risposta è a favore di agomelatina.
Tuttavia, i dati nei pazienti molto anziani (? 75 anni, N=69 dei quali 48 trattati con agomelatina) sono limitati. La tollerabilità di agomelatina nei pazienti anziani è comparabile con quella osservata nei giovani adulti.
E’ stato condotto uno studio specifico, controllato, di 3 settimane, in pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore, e con un miglioramento insufficiente in corso di trattamento con paroxetina (un SSRI) o venlafaxina (un SNRI). Quando il trattamento veniva cambiato da questi antidepressivi ad agomelatina, i sintomi da sospensione insorgevano dopo l’interruzione del trattamento con SSRI o SNRI, sia che l’interruzione del precedente trattamento fosse brusca che graduale. Questi sintomi da interruzione possono essere confusi con una mancanza di benefici precoci di agomelatina.
La percentuale dei pazienti con almeno un sintomo da sospensione una settimana dopo l’interruzione del trattamento con SSRI/SNRI, è risultata più bassa nel gruppo a lunga riduzione del dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 2 settimane) che nel gruppo a breve riduzione del
dosaggio (interruzione graduale del precedente SSRI/SNRI in 1 settimana) e nel gruppo a sostituzione immediata (interruzione brusca): rispettivamente 56,1%, 62,6% e 79,8 %.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con agomelatina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento degli episodi di depressione maggiore (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film
Assorbimento e biodisponibilitÃ
Agomelatina viene assorbita bene e rapidamente (? 80%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (< 5% alla dose orale terapeutica) e la variabilità interindividuale è sostanziale. La biodisponibilità è più alta nelle donne in confronto agli uomini. La biodisponibilità è aumentata dall’assunzione di contraccettivi orali e diminuita dal fumo. Il picco della concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore.
L’esposizione sistemica ad agomelatina nella gamma delle dosi terapeutiche appare aumentare proporzionalmente con la dose. Con le dosi più alte vi è una saturazione dell’effetto di primo passaggio.
L’assunzione di cibo (un pasto standard o un pasto ricco di grassi) non modifica la biodisponibilità o la velocità di assorbimento. La variabilità è aumentata dai cibi ricchi di grassi.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l e il legame con le proteine plasmatiche è del 95%, indipendentemente dalla concentrazione, e non si modifica con l’età e nei pazienti con disfunzione renale, ma la frazione libera è raddoppiata nei pazienti con compromissione epatica.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione è rapida, l’emivita media plasmatica è tra 1 e 2 ore e la clearance è alta (circa
1.100 ml/min) ed essenzialmente metabolica.
L’escrezione è principalmente urinaria (80%) ed è costituita dai metaboliti, mentre il dosaggio urinario della sostanza immodificata è trascurabile.
La cinetica non è modificata dopo somministrazione ripetuta. Compromissione renale
Non sono state osservate alterazioni significative dei parametri farmacocinetici in pazienti con compromissione renale grave (n=8, dose singola di 25 mg), ma occorre prestare cautela in pazienti con compromissione renale grave o moderata poiché per questi pazienti sono disponibili soltanto dati clinici limitati (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
In uno studio specifico condotto su pazienti cirrotici con compromissione epatica cronica lieve (Child- Pugh tipo A) o moderata (Child-Pugh tipo B), l’esposizione ad agomelatina 25 mg è risultata
notevolmente aumentata (rispettivamente 70 e 140 volte) rispetto ai volontari abbinati (per età , peso e abitudine al fumo) senza compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2, 4.3 e 4.4).
Anziani
In uno studio farmacocinetico nei pazienti anziani (? 65 anni), è stato dimostrato che ad una dose di 25 mg i valori della AUC mediana e della Cmax mediana erano circa 4 volte e 13 volte più alti nei pazienti di età ? 75 anni rispetto ai pazienti di età < 75 anni. Il numero totale di pazienti che hanno ricevuto 50 mg di agomelatina è troppo basso per trarre conclusioni in merito. Non è richiesto un adattamento della dose nei pazienti anziani.
Gruppi etnici
Non sono disponibili dati sull’influenza della razza sulla farmacocinetica di agomelatina.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Ad alte dosi, in topi, ratti e scimmie sono stati osservati effetti sedativi dopo somministrazione singola e ripetuta.
Agomelatina passa nella placenta e nei feti di ratti femmina gravide.
Studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio non hanno mostrato effetti dell’agomelatina sulla fertilità , sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo pre- e postnatale.
Una serie di saggi standard di genotossicità in vitro e in vivo hanno dimostrato l’assenza di potenziale mutagenico o clastogenico dell’agomelatina.
In studi di carcinogenicità agomelatina ha indotto un aumento dell’incidenza di tumori epatici nel ratto e nel topo, a dosi almeno 110 volte più alte rispetto alla dose terapeutica. I tumori epatici sono molto probabilmente collegati all’induzione enzimatica specifica dei roditori. La frequenza osservata di fibroadenoma mammari benigni nel ratto è aumentata ad alti dosaggi (60 volte la dose terapeutica), ma rimane nel range dei valori di controllo.
Gli studi di sicurezza farmacologica non hanno mostrato effetti dell’agomelatina su correnti hERG (human Ether à -go-go Related Gene) o sui potenziali d’azione di cellule di Purkinje di cane.
Agomelatina non ha mostrato proprietà proconvulsivanti a dosi ip fino a 128 mg/kg in topi e ratti.
Non sono stati osservati effetti di agomelatina sul comportamento, sulle funzioni riproduttive e visive di animali giovani. Ci sono state lievi diminuzioni nel peso corporeo, indipendenti dalla dose, collegate alle proprietà farmacologiche e alcuni effetti minori sul tratto riproduttivo maschile senza alterazioni delle funzioni riproduttive.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: interazioni
Potenziali interazioni con agomelatina
La rifampicina, un induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo di agomelatina, può diminuire la biodisponibilità di agomelatina.
Possibili interazioni di agomelatina con altri medicinali
Interazioni con altri medicinali
Negli studi clinici di fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con medicinali che potrebbero essere prescritti in concomitanza con Valdoxan nella popolazione target, quali benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.
Alcol
La combinazione di agomelatina con alcol non è raccomandata. Terapia elettroconvulsivante (ECT)
Non vi è esperienza sull’uso combinato di agomelatina con ECT. Gli studi su animali non hanno mostrato proprietà proconvulsivanti (vedere paragrafo 5.3). Pertanto si considerano improbabili conseguenze cliniche di ECT effettuata contemporaneamente con agomelatina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Valdoxan 25 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Agomelatina altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Considerando che i capogiri e la sonnolenza sono reazioni avverse comuni, i pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione alla loro capacità di guidare o di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco