Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1 (Tobramicina): sicurezza e modo d’azione
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1 (Tobramicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vantobra è indicato per la gestione dell’infezione polmonare cronica dovuta a Pseudomonas aeruginosa in pazienti a partire da 6 anni di età affetti da fibrosi cistica (FC).
Gli orientamenti ufficiali in materia di uso corretto degli agenti antibatterici devono essere tenuti in considerazione.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: come funziona?
Ma come funziona Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, antibatterici aminoglicosidi, codice ATC: J01GB01
Meccanismo d’azione
Tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto dallo Streptomyces tenebrarius. Agisce principalmente interferendo con la sintesi proteica, portando all’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, alla progressiva disgregazione della parete cellulare e, in ultima analisi, alla morte cellulare. È battericida a concentrazioni pari o leggermente superiori rispetto alle concentrazioni inibenti.
Breakpoints
I breakpoints di sensibilità stabiliti per la somministrazione parenterale di tobramicina non sono appropriati per la somministrazione per aerosol del medicinale. L’espettorato dei pazienti affetti da fibrosi cistica evidenzia un’azione inibitoria sull’attività biologica locale degli aminoglicosidi per inalazione. Per questo motivo, per la soppressione della crescita di P. aeruginosa e il controllo dell’attività battericida è necessario che le concentrazioni nell’espettorato, successivamente al trattamento con tobramicina per inalazione, superino di dieci-venticinque volte la concentrazione minima inibitoria (MIC). Negli studi clinici controllati, il 97% dei pazienti in terapia con tobramicina soluzione per nebulizzatore ha ottenuto concentrazioni nell’espettorato superiore di 10 volte rispetto la MIC più alta di P. aeruginosa isolato da colture dei pazienti stessi, mentre il 95% dei pazienti trattati con tobramicina soluzione per nebulizzatore ha ottenuto valori superiori di 25 volte rispetto alla MIC più alta.
Sensibilità
In assenza di breakpoints convenzionali di sensibilità per la via di somministrazione inalatoria, deve essere usata cautela nel definire gli organismi sensibili o non sensibili a tobramicina per inalazione.
Negli studi clinici con tobramicina soluzione per via inalatoria (TOBI), gran parte dei pazienti con isolati di
P. aeruginosa e MIC di tobramicina < 128 µg/ml al basale dimostravano miglioramenti della funzione polmonare a seguito del trattamento con TOBI. I pazienti con un isolato di P. aeruginosa presentanti una MIC <.. image removed ..>128 µg/ml al basale hanno meno probabilità di ottenere una risposta clinica. Tuttavia, in sette dei 13 pazienti (54%) all’interno degli studi controllati verso placebo che hanno acquisito isolati con MIC
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128 µg/ml durante l’uso di TOBI sono stati riscontrati miglioramenti nella funzione polmonare.
Sulla base dei dati in vitro e/o sull’esperienza dagli studi clinici, è prevedibile che gli organismi associati con infezioni polmonari nella FC risponderanno nel modo seguente alla terapia con Vantobra:
| Sensibili | Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus |
|---|---|
| Non sensibili | Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans |
Il trattamento con cicli di 28 giorni di trattamento e 28 giorni senza trattamento, nell’ambito degli studi clinici, ha evidenziato un aumento limitato ma chiaro delle MIC di tobramicina, amicacina e gentamicina per
gli isolati di P. aeruginosa testati. Con ogni 6 mesi di ulteriore terapia sono stati ottenuti aumenti incrementali di portata analoga a quelli osservati nei 6 mesi di studi controllati. Il meccanismo di resistenza prevalente agli aminoglicosidi riscontrato negli isolati di P. aeruginosa da pazienti affetti da FC con infezione cronica è l’impermeabilità, definita come generale mancanza di sensibilità a tutti gli aminoglicosidi. P. aeruginosa isolato dai pazienti con FC, inoltre, ha evidenziato una resistenza adattiva agli aminoglicosidi caratterizzata da reversione alla sensibilità dietro eliminazione dell’antibiotico.
Altre informazioni
Non vi sono evidenze, per i pazienti in trattamento fino a 18 mesi con tobramicina soluzione per nebulizzatore, di un rischio maggiore di acquisizione di B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto a quanto previsto per i pazienti non trattati. Dall’espettorato dei pazienti in terapia sono state riscontrate più frequentemente specie di Aspergillus. Tuttavia, sequele cliniche come la aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) sono state riportate raramente e con frequenza simile al gruppo d controllo.
Caratteristiche dell’aerosol
Tabella 2: Dati prestazionali comparativi per i lotti di test clinici e di riferimento: Vantobra/boccaglio nebulizzatore Tolero1 e TOBI/PARI LC PLUS2
|
Parametro prestazionale/Farmaco/Combinazi one di dispositivi* |
Vantobra/Tolero | TOBI/PARI LC PLUS |
|---|---|---|
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Sostanza attiva totale rilasciata [mg±DS] |
96 ± 4,4 | 101 ± 8,5 |
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Massa di particelle fini < 5 µm [mg±DS] |
72 ± 6,5 | 65 ± 7,1 |
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Velocità di rilascio della sostanza attiva [mg/min] |
27 ± 5,0 | 7 ± 0,9 |
|
Diametro aerodinamico mediano di massa [µm ± DS] |
3,8 ± 0,3 | 3,6 ± 0,4 |
| Deviazione standard geometrica ±DS | 1,5 ± 0,0 | 2,3 ± 0,2 |
| Tempo di nebulizzazione [min] | 3,9 ± 0,6 | 15,3 ± 0,6 |
*Risultati ottenuti dalla simulazione respiratoria e misurazioni con impattatore a cascata.
1 collegato ad un’unità eBase Controller o eFlow rapid Controller
2 collegato ad un compressore PARI Boy SX
La velocità di somministrazione di Vantobra è indipendente dal pattern respiratorio applicato, ossia adulto o bambino, diversamente da quanto accade per il nebulizzatore a getto PARI LC PLUS.
Efficacia e sicurezza clinica
Dati limitati provenienti da uno studio clinico controllato, nell’arco di un ciclo di trattamento, indicano che il miglioramento della funzione polmonare è stato mantenuto sopra al basale nel corso del periodo di 28 giorni senza trattamento.
A seguito dello studio 12012.101, la percentuale di FEV1 % prevista per il miglioramento della funzione polmonare, a rapporto con il basale, è aumentata di 8,2 ± 9,4% con Vantobra e del 4,8 ± 9,6% con la terapia di riferimento nel primo ciclo di trattamento, mostrando un’efficacia comparabile (p=0,0005). La riduzione di colonie formanti unità (CFU) quale indicatore della soppressione di P. aeruginosa è stata rapportabile fra Vantobra e la terapia di riferimento.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1
Assorbimento e distribuzione
Si prevede che l’esposizione sistemica a tobramicina dopo l’inalazione di Vantobra emerga principalmente dalla parte inalata del medicinale, poiché tobramicina non viene assorbita in misura apprezzabile se somministrata per via orale. L’inalazione della tobramicina nebulizzata produce concentrazioni elevate nell’espettorato e bassi livelli nel plasma.
Per i dati comparativi sugli aerosol, vedere Tabella 2, paragrafo 5.1.
Al termine di un ciclo di 4 settimane di somministrazione di Vantobra (170 mg/1,7 ml due volte al giorno) in pazienti con fibrosi cistica, concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di tobramicina pari a
1,27 ± 0,81 µg/ml sono state raggiunte circa un’ora dopo l’inalazione. Le concentrazioni nell’espettorato erano superiori e più variabili, con una Cmax di 1.951 + 2.187 µg/g. A seguito della somministrazione di una singola dose di Vantobra 170 mg a volontari sani, Cmax di 1,1 + 0,4 µg/ml è stata raggiunta dopo un tmax di 4 ore circa.
Distribuzione
Meno del 10% di tobramicina si lega alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Tobramicina non è metabolizzata e viene eliminata principalmente in forma immodificata nelle urine.
Eliminazione
L’eliminazione di tobramicina somministrata per inalazione non è stata studiata.
A seguito della somministrazione per via endovenosa, la tobramicina assorbita per via sistemica è eliminata mediante filtrazione glomerulare. L’emivita di eliminazione della tobramicina dal siero è di circa 2 ore.
Tobramicina non assorbita a seguito della somministrazione per inalazione è probabilmente eliminata soprattutto nell’espettorato.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1 agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1 è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: dati sulla sicurezza
I dati preclinici rivelano che il rischio principale per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo, consiste nella tossicità renale e nell’ototossicità. Negli studi di tossicità a dosi ripetute, è stato dimostrato che gli organi bersaglio della tossicità sono i reni e le funzioni vestibolari/cocleari. In generale, emerge tossicità con livelli sistemici di tobramicina superiori a quelli ottenibili con l’inalazione della dose clinica raccomandata.
Non sono stati effettuati studi di tossicologia per la riproduzione con tobramicina somministrata per inalazione. La somministrazione sottocutanea a dosi di 100 mg/kg/die nel ratto e la massima dose tollerata di 20 mg/kg/die nel coniglio durante l’organogenesi sono sono risultate teratogene. Non è stato possibile valutare la teratogenicità a dosi parenterali più elevate nel coniglio, poiché esse hanno indotto tossicità materna e aborti. Sulla base dei dati disponibili dagli animali, il rischio di tossicità (per es. ototossicità) a livelli di esposizione prenatale non può essere escluso. Tobramicina non ha compromesso la fertilità maschile e femminile nel ratto con dosi sottocutanee fino a 100 mg/kg/die.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base del profilo di interazione per tobramicina in seguito alla somministrazione per via endovenosa e per aerosol, l’uso concomitante e/o sequenziale di Vantobra non è raccomandato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici oppure ototossici, ad esempio:
anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, poliximine (rischio di aumentata nefrotossicità);
composti del platino (rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità).
L’uso concomitante di Vantobra con composti diuretici (come acido etacrinico, furosemide, urea o mannitolo) non è raccomandato. Tali composti possono potenziare la tossicità degli aminoglicosidi alterando le concentrazioni di antibiotico nel siero e nei tessuti (vedere paragrafo 4.4).
Altri medicinali riportati come in grado di aumentare la potenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per via parenterale comprendono:
anticolinesterasi, tossina botulinica (effetti neuromuscolari).
Negli studi clinici, i pazienti che usavano tobramicina per inalazione hanno continuato ad assumere dornase alfa, broncodilatatori, corticosteroidi per inalazione e macrolidi. Non sono state identificate evidenze di interazioni farmacologiche con questi medicinali.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vantobra 170 mg sol nebulizzatore inal f pp 1 7 ml 56 f x 1: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vantobra non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco