Vancotex (Vancomicina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Vancotex (Vancomicina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Somministrazione endovenosa
Vancomicina è indicata per il trattamentodelle seguenti infezioni in tutte le fasce di età (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1):
infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli
infezioni delle ossa e delle articolazioni
polmonite acquisita in comunità (CAP)
polmonite acquisita in ospedale (HAP), inclusa la polmonite associata a ventilazione (VAP)
endocarditi infettive
meningiti batteriche acute
batteriemia che insorge in associazione, o si sospetta sia associata, ad una delle condizioni precedenti.
Vancomicina è anche indicata in tutte le fasce di età per la profilassi antibatterica perioperatoria in pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare l’endocardite batterica quando sottoposti a interventi di chirurgia maggiore. Somministrazione orale
Vancomicina è indicata in tutte le fasce di età per il trattamento delle infezioni da Clostridium difficile (CDI) (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Vancotex: come funziona?
Ma come funziona Vancotex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vancotex
Categoria farmaco terapeutica: Altri antibatterici, antibatterici glicopeptidici Codice ATC: J01XA01
Meccanismo di azione
La vancomicina è un antibiotico triciclico glicopeptidico che inibisce la sintesi della parete cellulare nei batteri sensibili legandosi con alta affinità al terminale D-alanil-D-alanina delle unità precursori della parete cellulare. Il farmaco è lentamente battericida per i microrganismi in attiva divisione. Inoltre compromette la permeabilità della membrana cellulare batterica e la sintesi dell’RNA.
Relazione tra Farmacocinetica/farmacodinamica
La vancomicina mostra un’attività concentrazione-indipendente, con l’area sotto la curva della concentrazione (AUC) divisa per la concentrazione minima inibente (MIC) dell’organismo target come parametro principale predittivo per l’efficacia. Sulla base di dati in vitro, sugli animali e dati umani limitati, è stato stabilito un rapporto AUC/MIC di 400 come PK/PD target per ottenere l’efficacia clinica con la vancomicina. Per raggiungere questo target quando i valori di MIC sono ? 1.0 mg/l, sono necessari dosaggi nell’intervallo superiore ed alte concentrazioni sieriche di valle (15-20 mg/l) (vedere paragrafo 4.2).
Meccanismo di resistenza
La resistenza acquisita ai glicopeptidi è più comune negli enterococchi ed è basata sull’acquisizione di vari complessi del gene van che modifica il bersaglio da D-alanil-D-alanina a D-alanil-D-lattato o D-alanil-D-serina che legano poco la vancomicina. In alcuni paesi, un aumento dei casi di resistenza si è osservato soprattutto negli enterococchi; ceppi multi-resistenti di Enterococcus faecium sono particolarmente allarmanti.
Raramente i geni van sono stati trovati in Staphylococcus aureus, in cui i cambiamenti nella struttura della parete cellulare determinano la sensibilità “intermedia”, che è più comunemente eterogenea. Inoltre, sono stati segnalati ceppi di stafilococco meticillino-resistente (MRSA) con ridotta sensibilità alla vancomicina. La ridotta sensibilità o la resistenza alla vancomicina in Staphylococcus non è un meccanismo ben compreso. Sono necessari diversi elementi genetici e mutazioni multiple.
Non c’è alcuna resistenza crociata tra vancomicina ed altre classi di antibiotici. Si verifica resistenza crociata con altri antibiotici glicopeptidici, come teicoplanina. Lo sviluppo secondario della resistenza durante la terapia è raro.
Sinergismo
La combinazione di vancomicina con un antibiotico amminoglicosidico ha un effetto sinergico contro molti ceppi di Staphylococcus aureus, streptococchi di
gruppo D non-enterococchi, enterococchi e streptococchi del gruppo Viridans. La combinazione di vancomicina con una cefalosporina ha un effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis oxacillina-resistenti, e la combinazione di vancomicina con rifampicina ha un effetto sinergico contro Staphylococcus epidermidis ed un parziale effetto sinergico contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus. Poichè la vancomicina in combinazione con una cefalosporina può anche avere un effetto antagonista contro alcuni ceppi di Staphylococcus epidermidis e in combinazione con rifampicina contro alcuni ceppi di Staphylococcus aureus, è utile effettuare in anticipo un test per valutare il sinergismo.
I campioni per colture batteriche devono essere ottenuti allo scopo di isolare ed identificare gli organismi eziologici e per determinare la loro sensibilità alla vancomicina.
Breakpoints del test di sensibilità
La vancomicina è attiva contro i batteri gram-positivi, come stafilococchi, streptococchi, enterococchi, pneumococchi e clostridi. I batteri gram-negativi sono resistenti.
La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate; informazioni locali sulla resistenza sono auspicabili, in particolare durante il trattamento di infezioni gravi. Se necessario, consultare un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale che il beneficio dell’agente diventi opinabile, in almeno alcuni tipi di infezione. Queste informazioni forniscono solo una guida approssimativa sulla probabilità che i microrganismi siano sensibili alla vancomicina.
I Breakpoints MIC (minima concentrazione inibente) stabiliti dal Comitato Europeo sui Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) sono i seguenti:
| Sensibile | Resistente | |
|---|---|---|
| Staphylococcus aureus1 | ? 2 mg/L | > 2 mg/L |
|
Staphylococchi1 coagulasi- negativi |
? 4 mg/L | > 4 mg/L |
| Enterococcus spp. | ? 4 mg/L | > 4 mg/L |
|
Streptococcus gruppi A, B, C and G |
? 2 mg/L | > 2 mg/L |
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Streptococcus pneumoniae |
? 2 mg/L | > 2 mg/L |
| Gram positivi anaerobi | ? 2 mg/L | > 2 mg/L |
S. aureus con valori di MIC di vancomicina di 2 mg/L sono al confine della distribuzione wild type e vi può essere una risposta clinica compromessa.
Gram positivi Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus
meticillina-resistenti Staphylococci coagulasi- negativi
Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp.
Staphylococcus spp.
Specie sensibili più comuni
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Specie Anaerobie Clostridium spp. eccetto Clostridium innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp. |
|---|
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Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Enterococcus faecium |
| Intrinsicamente resistenti |
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Tutti i batteri Gram negativi Gram positivi specie aerobiche Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp Pediococcus spp. Specie anaerobiche Clostridium innocuum |
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L’insorgenza della resistenza verso vancomicina differisce da un ospedale all’altro e un laboratorio microbiologico locale deve pertanto essere contattato per pertinenti informazioni locali. |
Vancotex: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vancotex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vancotex
Assorbimento
La vancomicina è somministrata per via endovenosa per il trattamento di infezioni sistemiche.
Nel caso di pazienti con funzione renale normale, l’infusione endovenosa di dosi multiple di 1 g di vancomicina (15 mg/kg) per 60 minuti produce una concentrazione plasmatica media pari a 50-60 mg/L, 20-25 mg/L and 5-10 mg/L, immediatamente, 2 ore e 11 ore dopo la fine dell’infusione, rispettivamente. I livelli plasmatici ottenuti dopo dosi multiple sono simili a quelli ottenuti dopo una singola dose.
Vancomicina non è generalmente assorbita nel sangue dopo somministrazione orale. Tuttavia, l’assorbimento può verificarsi dopo somministrazione orale in pazienti con colite (pseudomembranosa). Ciò può provocare accumulo di vancomicina nei pazienti con insufficienza renale coesistente.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è di circa 60 L/1.73 m2 di superficie corporea. A concentrazioni sieriche di vancomicina comprese tra 10 mg/l e 100 mg/l, il
legame del farmaco alle proteine plasmatiche è approssimativamente del 30- 55%, misurato mediante ultrafiltrazione.
La vancomicina diffonde rapidamente attraverso la placenta e viene distribuita nel sangue del cordone ombelicale. Nelle meningi non infiammate, la vancomicina passa la barriera ematoencefalica solo in bassa quantità.
Biotrasformazione
Il farmaco è molto poco metabolizzato. Dopo somministrazione parenterale è escreto quasi completamente come sostanza microbiologicamente attiva (circa il 75-90% nelle 24 ore) con la filtrazione glomerulare attraverso i reni.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione della vancomicina è compresa tra 4 e 6 ore nei pazienti con funzione renale normale e 2.2-3 ore nei bambini. La clearance plasmatica è di circa 0.058 L/kg/h e la clearance renale è circa 0.048 L/kg/h. Nelle prime 24 ore, circa l’80% della dose somministrata di vancomicina è escreta nelle urine attraverso la filtrazione glomerulare. La disfunzione renale ritarda l’escrezione di vancomicina. Nei pazienti anefrici, l’emivita media è di
7.5 giorni. A causa dell’ototossicità della vancomicina, è indicato in questi casi un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche come terapia adiuvante. L’escrezione biliare è insignificante (meno del 5% della dose).
Anche se la vancomicina non è eliminata in modo efficiente con l’emodialisi o la dialisi peritoneale, ci sono state segnalazioni di un aumento della clearance della vancomicina con l’emoperfusione e con l’emofiltrazione.
Dopo somministrazione orale, solo una frazione della dose somministrata è recuperata nelle urine. Al contrario, alte concentrazioni di vancomicina si trovano nelle feci (> 3100 mg/kg con dosi di 2 g/die).
Linearità/non linearità
La concentrazione di vancomicina generalmente aumenta in maniera proporzionale con l’aumentare della dose.
Le concentrazioni plasmatiche durante la somministrazione di dosi multiple sono simili a quelle ottenute dopo somministrazione di una singola dose.
Popolazione pediatrica
Il valore di PK della vancomicina ha mostrato un’ampia variabilità interindividuale in neonati pretermine e a termine. Nei neonati, dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione della vancomicina varia tra 0.38 e 0.97 L/kg, in maniera similare ai valori degli adulti, mentre la clearance varia tra 0.63 e 1.4 ml/kg/min. L’ emivita varia tra 3.5 e 10 h ed è più lunga che negli adulti, rispecchiando i comuni valori più bassi di clearance nel neonato.
Nei neonati e nei bambini più grandi, il volume di distribuzione varia tra 0.26 e
1.05 L/kg, mentre la clearance varia tra 0.33 e 1.87 ml/kg/min.
Vancotex: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vancotex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vancotex è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vancotex: dati sulla sicurezza
Sebbene non siano stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutarne il potenziale di carcinogenicità, nessuna potenzialità mutagena della vancomicina è risultata dai tests di laboratorio usualmente impiegati. Studi definitivi sulla fertilità non sono stati effettuati. Studi di teratologia effettuati sull’animale (ratti e conigli, a dosi rispettivamente 5 e 3 volte superiori a quelle utilizzate nell’uomo) non hanno evidenziato danni fetali dovuti alla vancomicina.
La DL 50 per via endovenosa nel ratto è 319 ? 14 mg/kg; nel topo è 489 ?
41mg/kg; nel cane è 292 mg/kg.
La DL 50 per via orale nel topo è maggiore di 5 g/kg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vancotex: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vancotex
Vancotex: interazioni
La depressione miocardica indotta da anestetici può essere aumentata dalla vancomicina. Durante l’anestesia, le dosi devono essere ben diluite e somministrate lentamente con un attento monitoraggio cardiaco. Devono essere ritardati i cambiamenti di posizione fino a quando l’infusione è completa, per permettere l’aggiustamento posturale (vedere paragrafo 4.5).
Enterocoliti pseudomembranose
In caso di grave diarrea persistente deve essere presa in considerazione la possibilità di enterocolite pseudomembranosa che può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Non devono essere somministrati medicinali anti- diarroici.
Superinfezione
L’uso prolungato di vancomicina può causare la crescita eccessiva di organismi resistenti. Un’attenta osservazione del paziente è essenziale. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, devono essere prese misure adeguate.
Somministrazione orale
La somministrazione endovenosa di vancomicina non è efficace per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile. Vancomicina deve essere somministrata per via orale per questa indicazione.
Il test della colonizzazione di Clostridium difficile o della tossina non è raccomandato nei bambini al di sotto di 1 anno di età a causa di alto tasso di colonizzazione asintomatica, a meno che non sia presente la diarrea grave nei bambini con fattori di rischio per la stasi come la malattia di Hirschsprung, atresia anale gestita o altri gravi disturbi della motilità. Eziologie alternative devono sempre essere ricercate e l’enterocolite da Clostridium difficile deve essere dimostrata.
Possibilità di assorbimento sistemico
L’assorbimento può essere aumentato in pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale o con coliti pseudomembranose Clostridium difficile indotte. Questi pazienti possono essere a rischio per lo sviluppo di reazioni avverse, soprattutto se vi è una concomitante insufficienza renale. Maggiore è l’insufficienza renale, maggiore è il rischio di sviluppare reazioni avverse associate alla somministrazione parenterale di vancomicina. Deve essere eseguito il monitoraggio delle concentrazioni sieriche di vancomicina nei pazienti con disturbi infiammatori della mucosa intestinale.
Nefrotossicità
Il monitoraggio continuo della funzione renale deve essere eseguito nel trattamento di pazienti con disfunzione renale latente o di pazienti che ricevono la terapia concomitante con amminoglicosidi o altri farmaci nefrotossici.
Ototossicità
Possono essere utili test continui della funzione uditiva per minimizzare il rischio di ototossicità in pazienti con latente perdita dell’udito, o che sono sottoposti a terapia concomitante con un agente ototossico come un amminoglicoside.
Interazione farmacologica con agenti anti motilità e inibitori di pompa protonica Devono essere evitati agenti anti-motilità e deve essere riconsiderato l’uso degli inibitori della pompa protonica .
L’uso di vancomicina per via orale aumenta la possibilità di avere popolazioni di Enterococchi resistenti alla vancomicina nel tratto gastrointestinale. Di conseguenza, si consiglia un uso prudente della vancomicina per via orale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Devono essere evitati trattamenti contemporanei o susseguenti, topici o sistemici, di altri farmaci oto- e/o nefrotossici (aminoglicosidi, amfotericina B, bacitracina, cisplatino, colistina, polimixina B) con la vancomicina, particolarmente in pazienti con ipoacusia ed insufficienza renale preesistenti all’inizio del trattamento.
La somministrazione contemporanea di vancomicina ed anestetici è stata associata ad eritema cutaneo, arrossamento istamino-simile e reazioni anafilattoidi.
Vancotex: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vancotex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Non sono noti effetti sfavorevoli sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco