Verdoma (Gadobutrolo): sicurezza e modo d’azione
Verdoma (Gadobutrolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Medicinale solo per uso diagnostico. Kiralda è indicato negli adulti e nei bambini di tutte le età (inclusi i neonati a termine) per:
L’intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica (RM) cerebrale e spinale.
L’intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica (RM) del fegato o dei reni in pazienti con elevato sospetto o evidenza di lesioni focali, per classificarle come benigne o maligne.
L’intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica angiografica (CE-MRA).
Kiralda può essere utilizzato anche per la risonanza magnetica delle patologie del corpo intero.
Facilita la visualizzazione di strutture anomale o di lesioni e contribuisce alla differenziazione tra tessuto sano e patologico.
Kiralda deve essere usato soltanto quando l’informazione diagnostica è essenziale e non ottenibile con la risonanza magnetica senza mezzo di contrasto.
Verdoma: come funziona?
Ma come funziona Verdoma? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Verdoma
Categoria farmacoterapeutica: Mezzi di contrasto paramagnetici, codice ATC: V08C A09 Meccanismo d’azione
L’effetto di intensificazione del contrasto è dovuta al gadobutrolo, complesso non-ionico costituito da gadolinio (III) e dal ligando macrociclico, l’acido diidrossi-idrossimetilpropil-tetraazaciclododecano- triacetico (butrolo).
Effetti farmacodinamici
A dosi diagnostiche il gadobutrolo provoca l’accorciamento dei tempi di rilassamento dei protoni nell’acqua dei tessuti. A 0,47 Tesla (20 MHz), pH 7 e 40 °C, l’effetto paramagnetico (relassività) come determinato dall’effetto sul tempo di rilassamento spin-reticolo (T1) misurato nel plasma – è di circa 5,6 l . mmol –1 . sec –1
ed il tempo di rilassamento spin-spin (T2) è di circa 6,5 l. mmol -1 .sec-1. Nell’intervallo compreso fra 0,47 e 2,0 Tesla, la relassività manifesta solo una minima dipendenza dall’intensità del campo magnetico.
Con elevate concentrazioni locali tissutali di gadobutrolo, l’effetto T2 risulta in una diminuzione dell’intensità del segnale.
Efficacia clinica
In uno studio pivotal di fase III sul fegato, nei pazienti trattati con Kiralda, la sensibilità media della RM pre- contrasto e post-contrasto combinata era del 79 %, e la specificità dell’81 %, per l’individuazione delle lesioni e la classificazione di sospette lesioni epatiche maligne (analisi basata sul paziente).
In uno studio pivotal di fase III sul rene, la sensibilità media per la classificazione di lesioni renali maligne e benigne era del 91 % (analisi basata sul paziente) e dell’85 % (analisi basata sulla lesione). La specificità media era del 52 % in un’analisi basata sul paziente e dell’82 % in un’analisi basata sulla lesione.
L’aumento della sensibilità della RM pre-contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, per i pazienti trattati con Kiralda, era del 33 % nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente) e del 18 % nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione). L’aumento della specificità della RM pre- contrasto e post-contrasto combinata rispetto al pre-contrasto, era del 9 % nello studio sul fegato (analisi basata sul paziente), mentre non c’era aumento della specificità nello studio sul rene (analisi basata sia sul paziente sia sulla lesione).
Tutti i valori sono i risultati medi ottenuti da studi a lettura in cieco.
In uno studio intra-individuale, di comparazione cross-over, Kiralda è stato confrontato con il gadoterato meglumina (entrambi a 0,1 mmol/kg) nella visualizzazione delle lesioni neoplastiche cerebrali con contrasto in 132 pazienti.
L’endpoint primario di efficacia era la preferenza complessiva per Kiralda o per gadoterato meglumina dalla media dei lettori in cieco. La superiorità del Kiralda è stata dimostrata da un valore p di 0,0004. In particolare, la preferenza per Kiralda è stata data in 42 pazienti (32 %) rispetto ad una preferenza complessiva per il gadoterato meglumina in 16 pazienti (12 %). In 74 pazienti (56 %) non è stata data preferenza per l’uno o l’altro mezzo di contrasto usato.
Per quanto riguarda le variabili secondarie, il rapporto lesione-encefalo è stato trovato significativamente più alto, dal punto di vista statistico, con Kiralda (p < 0,0003). La percentuale di contrasto era più alta con Kiralda rispetto a gadoterato meglumina, con una differenza statisticamente significativa per i lettori in cieco (p < 0,0003).
Il rapporto contrasto-rumore non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra Kiralda (129) e il gadoterato megumina (98).
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su 138 soggetti pediatrici che dovevano sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale, del fegato o dei reni, o a Risonanza Magnetica Angiografica con mezzo di contrasto e in 44 soggetti di età compresa tra 0 e ?2 anni (inclusi i neonati a termine) che dovevano sottoporsi ad una normale risonanza magnetica con mezzo di contrasto di tutto il corpo.Sono stati dimostrati efficacia diagnostica ed un aumento nell’affidabilità diagnostica per tutti i parametri considerati negli studi, senza differenza tra i gruppi di età nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Kiralda è stato ben tollerato in questi studi, con un profilo di sicurezza del gadobutrolo analogo a quello degli adulti.
Verdoma: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Verdoma, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Verdoma
Distribuzione
Dopo la somministrazione endovenosa, il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La farmacocinetica del gadobutrolo nell’uomo è proporzionale alla dose. Oltre la dose di 0,4 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, il livello plasmatico diminuisce in maniera bifasica. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, sono state
misurate concentrazioni medie di 0,59 mmol di gadobutrolo/l di plasma 2 minuti dopo l’iniezione e 0,3 mmol di gadobutrolo/l di plasma 60 minuti dopo l’iniezione.
Biotrasformazione
Non sono stati individuati metaboliti nel plasma o nelle urine.
Eliminazione
Entro 2 e 12 ore dalla somministrazione viene eliminato con le urine rispettivamente più del 50 % e più del 90 % della dose iniettata con un’emivita terminale di 1.8 ore (1.3-2.1 ore), corrispondente al tasso di eliminazione renale. Alla dose di 0,1 mmol di gadobutrolo/kg di peso corporeo, una media di 100,3 + 2,6% della dose è stata eliminata entro le 72 ore successive alla somministrazione. Nei soggetti sani la clearance renale del gadobutrolo è di 1,1 – 1,7 ml min-1 kg-1 , paragonabile quindi alla clearance renale dell’inulina, a dimostrazione del fatto che il gadobutrolo viene eliminato principalmente per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% della dose viene eliminato con le feci.
Caratteristiche in popolazioni speciali di pazienti
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica del gadobutrolo nella popolazione pediatrica di età inferiore a 18 anni è simile a quella negli adulti (vedere paragrafo 4,2).
Sono stati condotti due studi di fase I/III a dose singola su pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.
La farmacocinetica è stata valutata in 130 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e ?18 anni e in 43 pazienti pediatrici con meno di 2 anni (inclusi i neonati a termine).
E’ stato dimostrato che il profilo farmacocinetico del gadobutrolo nei bambini di tutte le età è simile a quello degli adulti, con valori simili dell’area sotto la curva (AUC), della clearance plasmatica normalizzata al peso corpereo (CLtot), del volume di distribuzione (Vss) così come dell’emivita di eliminazione e della velocita di escrezione.
Approssimativamente il 99% (valore mediano) della dose veniva rilevata nelle urine entro 6 ore (questa informazione derivava dal gruppo di età compresa tra 2 e ?18 anni).
Anziani (a partire dai 65 anni di età)
Per i fisiologici cambiamenti della funzionalità renale legata all’età, nei soggetti sani anziani (65 anni e oltre) l’esposizione sistemica è aumentata approssimativamente del 33 % (uomini) e del 54 % (donne) e l’emivita terminale approssimativamente del 33 % (uomini) e del 58 % (donne). La clearance plasmatica è ridotta circa rispettivamente del 25 % (uomini) e del 35 % (donne). Il recupero della dose somministrata nelle urine era completo dopo 24 h in tutti i volontari e non c’erano differenze tra volontari sani anziani e non anziani.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’emivita plasmatica sierica del gadobutrolo è prolungata a causa della riduzione della filtrazione glomerulare. L’emivita terminale media era prolungata a 5,8 ore nei pazienti con compromissione moderata (80>CLCR30> ml/min) ed ulteriormente prolungata a 17,6 ore nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). La clearance sierica media era ridotta a 0,49 ml/min/kg nei pazienti con compromissione da lieve a moderata (80>CLCR>30 ml/min) ed a 0,16 ml/min/kg nei pazienti con compromissione grave non in dialisi (CLCR<30 ml/min). Si è rilevato un recupero completo nelle urine entro 72 ore nei pazienti con compromissione renale media o moderata. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale grave, circa l’80 % della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro 5 giorni (vedere anche ì paragrafì 4.2 e 4.4).
Nei pazienti che richiedevano la dialisi, il gadobutrolo è stato quasi completamente rimosso dal siero dopo la terza dialisi.
Verdoma: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Verdoma agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Verdoma è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Verdoma: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Negli studi di tossicità riproduttiva, trattamenti endovenosi ripetuti hanno indotto un ritardo dello sviluppo embrionale nel ratto e nel coniglio ed un aumento del tasso di mortalità embrionale nel ratto, nel coniglio e nella scimmia a dosi da 8 a 16 volte superiori (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 25 a 50 volte superiori (sulla base del peso corporeo) rispetto alla dose diagnostica nell’uomo. Non è noto se simili effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione.
Gli studi di tossicità a dose singola e a dose ripetuta nei ratti appena nati e in quelli giovani non hanno evidenziato risultati indicativi di un rischio specifico per l’uso nei bambini di tutte le età, compresi i neonati a termine e gli infanti.
La quantità di gadobutrolo radiomarcato trasferita al ratto neonato attraverso il latte è inferiore allo 0,1 % della dose somministrata per via endovenosa alla madre.
Nel ratto, l’assorbimento dopo somministrazione orale è risultato modesto, pari a circa il 5%, sulla base della frazione della dose escreta nelle urine.
Negli studi preclinici sulla sicurezza farmacologica cardiovascolare, in funzione della dose somministrata, sono stati osservati aumenti transitori della pressione del sangue e della contrattilità del miocardio. Questi effetti non sono stati osservati nell’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Verdoma: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Verdoma
Verdoma: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Verdoma: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Verdoma: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco