Vistabex (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A): sicurezza e modo d’azione
Vistabex (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
VISTABEX è indicato per il temporaneo miglioramento nell’aspetto di:
rughe verticali tra le sopracciglia osservate al massimo corrugamento (rughe glabellari) da moderate a gravi e/o,
rughe cantali laterali (zampe di gallina) da moderate a gravi osservate al massimo sorriso e/o,
rughe frontali da moderate a gravi osservate alla massima elevazione delle sopracciglia,
quando la gravità delle rughe del viso ha un importante impatto psicologico in pazienti adulti.
Vistabex: come funziona?
Ma come funziona Vistabex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vistabex
Categoria farmacoterapeutica: altri miorilassanti ad azione periferica Codice ATC: M03A X01
La tossina botulinica di Tipo A (neurotossina del Clostridium Botulinum) blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche attraverso il clivaggio di SNAP-25, una proteina necessaria al processo di aggancio e secrezione dell’acetilcolina dalle vescicole situate all’interno delle terminazioni nervose portando quindi alla denervazione del muscolo e dunque alla paralisi.
Dopo l’iniezione si realizza un iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol. Quest’ultimo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina, e i segni clinici si manifestano entro 2-3 giorni con un effetto di picco osservabile entro 5-6 settimane dopo l’iniezione.
Il recupero dall’iniezione intramuscolare avviene normalmente entro 12 settimane dopo l’iniezione, in quanto le terminazioni nervose si rigenerano riconnettendosi con le placche terminali.
Dati clinici
Rughe glabellari
Sono stati inclusi negli studi clinici 537 pazienti con presenza di rughe della glabella di grado da moderato a grave osservate al massimo corrugamento.
Le iniezioni di VISTABEX hanno ridotto in maniera significativa la gravità delle rughe della glabella osservate al massimo corrugamento fino a 4 mesi, come rilevato dalla valutazione della gravità delle rughe glabellari al massimo corrugamento da parte del clinico e dalla valutazione globale del paziente in termini di modifica dell’aspetto delle proprie rughe glabellari osservate al massimo corrugamento. Nessuno degli endpoints clinici includeva una valutazione oggettiva sull’impatto psicologico. Dopo trenta giorni dall’iniezione, l’80% (325/405) dei pazienti trattati con VISTABEX erano considerati dallo sperimentatore come responsivi al trattamento (scomparsa delle rughe o presenza di rughe di gravità minima al massimo corrugamento), in confronto al 3% (4/132) dei pazienti trattati con placebo. Allo stesso intervallo di tempo, l’89% (362/405) dei pazienti trattati con VISTABEX sentiva di aver avuto un moderato o netto miglioramento, in confronto al 7% (9/132) dei pazienti trattati con placebo.
Le iniezioni di VISTABEX avevano inoltre ridotto in maniera significativa la gravità delle rughe della glabella in posizione di riposo. Dei 537 pazienti arruolati, il 39% (210/537) presentava rughe della glabella di gravità da moderata a grave in posizione di riposo (il 15% non presentava rughe a riposo). Di questi, il 74% (119/161) dei pazienti trattati con VISTABEX è stato valutato responsivo al trattamento (gravità nulla o lieve) dopo trenta giorni dall’iniezione, in confronto al 20% (10/49) dei pazienti trattati con placebo.
Ci sono limitati dati clinici derivanti da studi di fase 3 eseguiti con VISTABEX in pazienti di età superiore a 65 anni.
Solo il 6,0% (32/537) dei pazienti era al di sopra di 65 anni d’età e l’efficacia osservata era inferiore in questa popolazione.
Zampe di gallina
Sono stati arruolati 1362 pazienti con zampe di gallina da moderate a gravi osservate al massimo sorriso da sole (n=445, Studio 191622-098) o con la concomitante presenza di rughe glabellari da moderate a gravi osservate al massimo corrugamento (n=917, Studio 191622- 099).
Le iniezioni di VISTABEX hanno significativamente ridotto la gravità delle zampe di gallina osservate al massimo sorriso rispetto al placebo a tutti i tempi di valutazione (p<0,001) per un massimo di 5 mesi. Tale risultato è stato misurato sulla base della percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di gravità delle zampe di gallina pari a nessuno o lieve al massimo sorriso in entrambi gli studi registrativi: fino al giorno 150 (fine dello studio) nello studio 191622-098 e fino al giorno 120 (fine del primo ciclo di trattamento) nello studio 191622-
099. Per entrambe le valutazioni dello sperimentatore e dei soggetti, la percentuale di soggetti che ha raggiunto un valore di gravità delle zampe di gallina osservate al massimo sorriso pari a nessuna o lieve è stata maggiore nei pazienti cha al basale avevano zampe di gallina moderate osservate al massimo sorriso, rispetto ai pazienti cha al basale avevano zampe di gallina gravi osservate al massimo sorriso. La Tabella 1 riassume i risultati al giorno 30, il tempo di valutazione dell’endpoint primario di efficacia.
Nello Studio 191622-104 (estensione dello Studio 191622-099), 101 pazienti precedentemente randomizzati a placebo sono stati arruolati per ricevere il loro primo trattamento alla dose di 44 Unità. I pazienti trattati con VISTABEX hanno ottenuto un beneficio statisticamente significativo per quanto concerne l’endpoint primario di efficacia rispetto al placebo al giorno 30 dal primo trattamento attivo. Il tasso di risposta è stato simile a quello osservato nel gruppo trattato con 44 Unità al giorno 30 dal primo trattamento nello Studio 191622-099. Un totale di 123 pazienti ha ricevuto 4 cicli di 44 Unità di VISTABEX per il trattamento combinato di zampe di gallina e rughe glabellari.
Tabella 1. Giorno 30: Valutazione dello sperimentatore e del paziente delle zampe di gallina osservate al massimo sorriso – Tassi di risposta (% di pazienti che hanno raggiunto un valore di gravità delle zampe di gallina pari a nessuna o lieve)
| Studio clinico | Dose | VISTABEX | Placebo | VISTABEX | Placebo |
|---|---|---|---|---|---|
|
Valutazione dello sperimentatore |
Valutazione del paziente |
||||
| 191622-098 | 24 Unità | 66,7%* | 6,7% | 58,1%* | 5,4% |
| (zampe di gallina) | (148/222) | (15/223) | (129/222) | (12/223) | |
| 191622-099 | 24 Unità | 54,9%* | 3,3% | 45,8%* | 3,3% |
| (zampe di gallina) | (168/306) | (10/306) | (140/306) | (10/306) | |
| 44 Unità | 59,0%* | 3,3% | 48,5%* | 3,3% | |
| (24 Unità zampe di | (180/305) | (10/306) | (148/305) | (10/306) | |
| gallina; | |||||
| 20 Unità rughe | |||||
| glabellari) | |||||
*p < 0,001 (VISTABEX vs placebo)
Nella valutazione da parte dei soggetti dell’aspetto delle zampe di gallina al massimo sorriso sono stati osservati miglioramenti rispetto al basale con VISTABEX (24 Unità e 44 Unità) rispetto al placebo, al giorno 30 e in tutti i successivi tempi di valutazione successivi ad ogni ciclo di trattamento in entrambi gli studi registrativi (p < 0,001).
Il trattamento con VISTABEX 24 Unità ha inoltre significativamente ridotto la gravità delle zampe di gallina a riposo. Dei 528 pazienti trattati, il 63% (330/528) presentava al basale una gravità delle zampe di gallina da moderata a grave a riposo. Di questi, il 58% (192/330) dei pazienti trattati con VISTABEX è stato ritenuto responder al trattamento (gravità nessuna o lieve) 30 giorni dopo l’iniezione, rispetto all’11% (39/352) dei pazienti trattati con placebo.
Sono stati osservati anche miglioramenti con VISTABEX (24 Unità e 44 Unità) rispetto al placebo nell’autovalutazione effettuata dai soggetti relativamente all’età e all’aspetto estetico usando il questionario Facial Line Outcomes (FLO-11) al tempo di valutazione primario al giorno 30 (p < 0,001) e in tutti i successivi tempi di valutazione in entrambi gli studi pivotal.
Negli studi pivotal, il 3,9% (53/1362) dei pazienti erano di età superiore a 65 anni di età. I pazienti in questo gruppo di età hanno avuto una risposta al trattamento a VISTABEX (24 Unità e 44 Unità), secondo la valutazione dello sperimentatore, del 36% (al giorno 30). Quando analizzate per gruppi di età ?50 anni e >50 anni, entrambe le popolazioni hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo. La risposta al trattamento per VISTABEX 24 Unità, secondo la valutazione dello sperimentatore, è stata più bassa nel gruppo di soggetti con età >50 anni rispetto a quelli di età ?50 anni (42,0% e 71,2%, rispettivamente).
La risposta complessiva al trattamento con VISTABEX per le zampe di gallina osservate al massimo sorriso è inferiore (60%) a quella osservata con il trattamento delle rughe glabellari osservate al massimo corrugamento (80%).
916 pazienti trattati con VISTABEX (517 pazienti nel gruppo di trattamento con 24 Unità e 399 pazienti in quello con 44 Unità) sono stati sottoposti al prelievo di campioni analizzati per la formazione di anticorpi. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.
Rughe frontali
Sono stati arruolati e inclusi nella popolazione primaria per l’analisi di tutti gli endpoints di efficacia primari e secondari 822 pazienti con rughe frontali e rughe glabellari da moderate a gravi osservate alla massima contrazione, da sole (N=254, studio 191622-142) o anche associate a zampe di gallina da moderate a gravi osservate al massimo sorriso (N=568, studio 191622-143). Negli studi clinici, le rughe frontali sono state trattate contemporaneamente alle rughe glabellari.
Secondo entrambe le valutazioni, dello sperimentatore e del paziente, la percentuale di pazienti che ha raggiunto un valore di gravità pari a nulla o lieve delle rughe frontali osservate alla massima elevazione del sopracciglio a seguito delle iniezioni di VISTABEX è stata maggiore rispetto a quella dei pazienti trattati con placebo al giorno 30, tempo di valutazione dell’endpoint primario di efficacia (Tabella 2). Vengono anche fornite le percentuali di pazienti che hanno raggiunto un miglioramento di almeno 1 grado della gravità delle rughe frontali rispetto al basale in posizione di riposo e che hanno raggiunto un valore di gravità pari a nullo o lieve delle rughe nella parte superiore del volto alla massima contrazione.
Tabella 2: Giorno 30: Valutazione dello sperimentatore e del paziente delle rughe frontali e delle rughe della parte superiore del volto osservate alla massima contrazione e a riposo
| Studio clinico | Endpoint | VISTABEX | Placebo | VISTABEX | Placebo |
|---|---|---|---|---|---|
| Valutazione dello sperimentatore | Valutazione del paziente | ||||
| Studio 191622-142 | Rughe frontali | 94,8% | 1,7% | 87,6% | 0,0% |
| 40 U | alla massima | (184/194) | (1/60) | (170/194) | (0/60) |
| (20 U rughe | contrazionea | p < 0,0005 | p < 0,0005 | ||
| frontali + 20 U rughe glabellari) | |||||
| Rughe frontali in posizione di riposob |
86,2% 22,4% (162/188) (13/58) p < 0,0001 |
89,7% 10,2% (174/194) (6/59) p < 0,0001 |
|||
| Studio 191622-143 | Rughe frontali | 90,5% | 2,7% | 81,5% | 3,6% |
| 40 U | alla massima | (201/222) | (3/111) | (181/222) | (4/111) |
| (20 U rughe | contrazionea | p < 0,0005 | p < 0,0005 | ||
| frontali + 20 U rughe glabellari) | |||||
| Rughe frontali in posizione di riposob |
84,1% 15,9% (185/220) (17/107) p < 0,0001 |
83,6% 17,4% (184/220) (19/109) p < 0,0001 |
|||
| Studio 191622-143 | Rughe frontali | 93,6% | 2,7% | 88,9% | 3,6% |
| 64 U | alla massima | (220/235) | (3/111) | (209/235) | (4/111) |
| (20 U rughe | contrazionea | p < 0,0005 | p < 0,0005 | ||
| frontali + 20 U rughe glabellari + 24 U zampe di gallina) | |||||
|
Rughe della parte superiore del viso alla massima |
56,6% 0,9% (133/235) (1/111) p < 0,0001 |
n/a | |||
| contrazionec | |||||
a Percentuale di pazienti che hanno ottenuto un valore di gravità delle rughe frontali osservate alla massima elevazione delle sopracciglia pari a nulla o lieve
b Percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento di almeno 1 grado rispetto al basale della gravità delle rughe frontali in posizione di riposo
c Percentuale di pazienti responder, definiti come ottenimento per un dato paziente di un valore di gravità pari a nulla o lieve di rughe frontali, rughe glabellari e zampe di gallina alla massima contrazione per ciascuna regione facciale
Le iniezioni di VISTABEX hanno significativamente ridotto la gravità delle rughe frontali osservate alla massima elevazione delle sopracciglia rispetto al placebo fino a 6 mesi (p < 0,05). Tale risultato è stato misurato sulla base della percentuale di pazienti che hanno ottenuto un valore di gravità delle rughe frontali pari a nullo o lieve alla massima elevazione delle sopracciglia in entrambi gli studi pivotal; fino al giorno 150 nello Studio 191622-142 (21,6% con il trattamento con VISTABEX rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo) e fino al giorno 180 nello Studio 191622-143 (6,8% con il trattamento con VISTABEX rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo).
Quando tutte le 3 zone sono state trattate contemporaneamente nello Studio 191622-143 (gruppo VISTABEX 64 U), le iniezioni di VISTABEX hanno ridotto significativamente la gravità delle rughe glabellari fino a 6 mesi (5,5% con il trattamento con VISTABEX rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo), delle rughe cantali laterali fino a 6 mesi (3,4% con il trattamento con VISTABEX rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo) e delle rughe frontali fino a 6 mesi (9,4% con il trattamento con VISTABEX rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo).
Un totale di 116 e 150 pazienti ha ricevuto, nel corso di 1 anno, 3 cicli di VISTABEX, 40 Unità (20 Unità per le rughe frontali e 20 Unità per le rughe glabellari) e 64 Unità (20 Unità per le rughe frontali, 20 Unità per le rughe glabellari e 24 Unità per le zampe di gallina) rispettivamente. Il tasso di risposta per il miglioramento delle rughe frontali è risultato simile in tutti i cicli di trattamento.
Utilizzando il questionario FLO-11, sono stati osservati miglioramenti nella percezione riportata dal paziente del fastidio causato dalle rughe frontali, dell’aspetto più anziano rispetto all’età effettiva e dell’aspetto estetico in una percentuale significativamente (p < 0,001) maggiore di pazienti trattati con VISTABEX 40 Unità (20 Unità per le rughe frontali e 20 Unità per le rughe glabellari) e 64 Unità (20 Unità per le rughe frontali, 20 Unità per le rughe glabellari e 24 Unità per le zampe di gallina) rispetto al placebo al tempo di valutazione primario del giorno 30 negli Studi 191622-142 e 191622-143.
Utilizzando il questionario Facial Lines Satisfaction (FLSQ), il 78,1% (150/192) dei pazienti nello Studio 191622-142 e il 62,7% (138/220) dei pazienti nello Studio 191622-143 hanno riportato miglioramenti nell’impatto sull’aspetto e sulle emozioni (così come definito attraverso domande relative al sentirsi più vecchi, alla stima negativa di sé, al sembrare stanchi, al sentirsi infelici, al sembrare arrabbiati) con il trattamento con VISTABEX 40 Unità (20 Unità per le rughe frontali e 20 Unità per le rughe glabellari) rispetto al 19,0% (11/58) dei pazienti trattati con placebo nello Studio 191622-142 e al 18,9% (21/111) nello Studio 191622-143 al giorno 30 (p < 0,0001 in entrambi gli studi).
Con lo stesso questionario, il 90,2% (174/193) dei pazienti nello Studio 191622-142 e il 79,2% (175/221, 40 Unità) o l’86,4% (203/235, 64 Unità) dei pazienti nello Studio 191622- 143 hanno indicato di essere "molto soddisfatto"/"per lo più soddisfatto" con VISTABEX 40 Unità o 64 Unità rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,7% [1/58], 3,6% [4/110] nello Studio 191622-142 e nello Studio 191622-143, rispettivamente), al tempo di valutazione primario del giorno 60 usando il questionario FLSQ (p < 0,0001 in entrambi gli studi).
Negli studi pivotal, il 3,7% (22/587) dei pazienti era di età superiore a 65 anni. I pazienti in questo gruppo di età hanno ottenuto una risposta al trattamento, secondo la valutazione dello sperimentatore, dell’86,7% (13/15) (al giorno 30) con VISTABEX rispetto al 28,6% (2/7) con placebo. I tassi di risposta in questo sottogruppo di pazienti trattati con VISTABEX sono risultati simili a quelli della popolazione complessiva, ma non è stata raggiunta la significatività statistica e i confronti con il placebo sono difficili a causa dello scarso numero di pazienti.
Vistabex: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vistabex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vistabex
Caratteristiche generali del principio attivo
Studi di distribuzione eseguiti sui ratti indicano una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I botulinica A nel muscolo gastrocnemio dopo l’iniezione, seguita da rapido metabolismo sistemico e da escrezione urinaria. La quantità di materiale radioattivo nel muscolo diminuisce con una emivita di circa 10 ore. Nella sede di iniezione, la radioattività era collegata a grosse molecole proteiche, mentre nel plasma era collegata a piccole molecole, suggerendo un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività veniva escreta nelle urine. La tossina viene probabilmente metabolizzata da proteasi e i componenti molecolari riciclati attraverso le normali vie metaboliche.
A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull’assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l’eliminazione (ADME) del principio attivo.
Caratteristiche nei pazienti
Si ritiene che alle dosi terapeutiche, vi sia una bassa distribuzione sistemica di VISTABEX. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l’aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d’iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.
Vistabex: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vistabex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vistabex è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vistabex: dati sulla sicurezza
In studi riproduttivi su topi, ratti e conigli, è stata osservata embriotossicità ad alte dosi (ritardata ossificazione e riduzione del peso corporeo del feto). Non sono stati riscontrati effetti teratogeni in queste specie. Nei ratti, eventi avversi riguardanti la fertilità nei maschi e il ciclo estrale e la fertilità nelle femmine si riscontravano solo ad alte dosi.
Studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, tollerabilità locale, mutagenicità, antigenicità e compatibilità ematica non mostravano inusuali eventi avversi locali o sistemici alle dosi clinicamente rilevanti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vistabex: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vistabex
Vistabex: interazioni
Teoricamente, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato da antibiotici aminoglicosidici, spectinomicina, o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (es. agenti bloccanti neuromuscolari).
È sconosciuto l’effetto della somministrazione contemporanea o a distanza di alcuni mesi di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche. Una eccessiva debolezza neuromuscolare può essere esacerbata dalla somministrazione di una altra tossina botulinica prima della risoluzione degli effetti della tossina botulinica somministrata in precedenza.
Non sono stati eseguiti test specifici per stabilire la possibilità di interazione clinica con altri medicinali. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative in tal senso.
Vistabex: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vistabex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, VISTABEX può causare astenia, debolezza muscolare, vertigini e disturbi visivi, che possono influenzare la guida e l’utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco