Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Cidofovir): sicurezza e modo d’azione
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione (Cidofovir) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vistide è indicato per il trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) negli adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e senza disfunzioni renali. Vistide deve essere utilizzato solo quando le altre terapie siano considerate non idonee.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05AB12.
Caratteristiche generali
Cidofovir è un analogo della citidina, con azione in vitro e in vivo contro il citomegalovirus patogeno nell’uomo (HCMV). I ceppi resistenti al ganciclovir potrebbero essere sensibili a cidofovir.
Meccanismo d’azione
Cidofovir sopprime la replicazione del HCMV tramite inibizione selettiva della sintesi del DNA virale. I dati biochimici confermano l’inibizione selettiva della DNA polimerasi di HSV-1, HSV-2 e HCMV ad opera di cidofovir difosfato, il metabolita intracellulare attivo di cidofovir.
Cidofovir difosfato inibisce queste polimerasi virali a concentrazioni che sono da 8 a 600 volte inferiori a quelle necessarie per inibire le DNA polimerasi alfa, beta e gamma del DNA delle cellule umane. L’incorporazione di cidofovir nel DNA virale riduce la velocità di sintesi del DNA virale.
Cidofovir penetra nelle cellule per endocitosi in fase fluida e viene fosforilato a cidofovir monofosfato e successivamente a cidofovir difosfato. Gli effetti antivirali prolungati di cidofovir sono collegati all’emivita dei suoi metaboliti; cidofovir difosfato persiste nelle cellule con un’emivita di 17-65 oreed un derivato fosfo-colinico ha un’emivita di 87 ore.
Attività antivirale
Cidofovir è risultato attivo in vitro, contro il HCMV, un membro della famiglia herpes viridae. L’attività antivirale è riscontrabile a concentrazioni considerevolmente inferiori a quelle che causano la morte cellulare.
La sensibilità in vitro di alcuni ceppi virali a cidofovir sono illustrate nella tabella seguente:
Attività inibitoria di cidofovir sulla moltiplicazione virale in coltura cellulare
Virus IC50 (µM)
Ceppi di CMV wild type
Ceppi di CMV resistenti al ganciclovir Ceppi di CMV resistenti al foscarnet
0,7 (± 0,6)
7,5 (± 4,3)
0,59 (± 0,07)
L’azione in vivo contro HCMV nell’uomo è stata confermata tramite studi clinici controllati relativi alla somministrazione di cidofovir per il trattamento della retinite da CMV in pazienti affetti da AIDS. Questi studi hanno dimostrato un rallentamento statisticamente significativo della progressione della retinite da CMV nei pazienti trattati con cidofovir rispetto ai gruppi di controllo. Il tempo mediano alla progressione della retinite in due studi di efficacia (studi GS-93-106 e GS-93-105) è stato rispettivamente per il braccio di trattamento di 120 gg, contro 22 gg e 21 gg per i bracci non trattati (trattamento differito).
Nello studio GS-93-107 condotto in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo il trattamento con altri farmaci, il tempo mediano di progressione della retinite è stato di 115 giorni.
Resistenza virale
A seguito della selezione in vitro di ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir, la resistenza crociata tra ganciclovir e cidofovir è stata evidenziata da mutazioni selettive del ganciclovir nel gene della DNA polimerasi del HCMV ma non da mutazioni nel gene UL97. Nessuna resistenza crociata tra foscarnet e cidofovir è stata evidenziata da mutanti selettivi del foscarnet. I mutanti selettivi di cidofovir hanno dimostrato una mutazione nel gene della DNA polimerasi e una resistenza crociata al ganciclovir, ma sono risultati suscettibili al foscarnet.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
La principale via di eliminazione del cidofovir è risultata essere l’escrezione renale del farmaco non metabolizzato, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Nei pazienti con funzione renale normale, la dose endovenosa è stata recuperata nell’urina in ragione dell’80-100% in 24 ore, sotto forma di cidofovir non metabolizzato. Non sono stati individuati metaboliti del cidofovir nel siero o nell’urina dei pazienti.
Al termine dell’infusione di cidofovir somministrata nell’arco di un’ora in ragione di 5 mg/kg + probenecid orale, la concentrazione sierica media (± DS) di cidofovir era di 19,6 (± 7,18) µg/ml. I valori medi della clearance sierica totale, il volume di distribuzione allo stato stazionario e l’emivita di eliminazione terminale sono risultati rispettivamente pari a 138 (± 36) ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg e 2,2 (± 0,5) ore. Le cinetiche dose-indipendenti sono state dimostrate per dosi singole di cidofovir comprese nell’intervallo da 3 a 7,5 mg/kg.
Legame proteico in vitro
In vitro, il legame proteico del cidofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato pari al 10% o inferiore in un intervallo di concentrazione da cidofovir da 0,25 a 25 µg/ml.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Studi preclinici condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che la nefrotossicità costituisce il principale aspetto tossico del cidofovir. Evidenza dell’azione nefroprotettiva di probenecid è stata evidenziata in uno studio condotto per
52 settimane nella scimmia cynomolgous trattata con cidofovir 2,5 mg/kg per via endovenosa, una volta alla settimana e con probenecid 1 g, per via orale.
Cancerogenesi
Uno studio di tossicità condotta per 26 settimane per via endovenosa, ha evidenziato un aumento significativo dell’ incidenza di adenocarcinoma mammario nelle femmine dei ratti e di carcinomi della ghiandola di Zymbal nei ratti maschi e femmine trattati con livelli plasmatici di cidofovir inferiori a quelli terapeutici. In uno studio separato, iniezioni sottocutanee di cidofovir somministrate una volta alla settimana per 19 settimane consecutive, hanno causato lo sviluppo di adenocarcinomi mammari nelle femmine di ratti trattate a dosi basse pari a 0,6 mg/kg/settimana. In entrambi gli studi, l’insorgenza dei tumori è stata osservata entro 3 mesi dalla somministrazione del farmaco. Non sono stati riscontrati tumori nelle scimmie cynomolguos sottoposte a trattamento per via endovenosa con cidofovir per 52 settimane a dosi fino a
2,5 mg/kg/settimana, una volta la settimana.
Mutagenesi e tossicologia sulla riproduzione
Studi hanno evidenziato che cidofovir è clastogenico in vitro a 100 µg/ml ed è embriotossico nei ratti e nei conigli.
Nessuna risposta mutagena è stata evidenziata da cidofovir a dosi fino a 5 mg/piastra in presenza e assenza di attivazione metabolica con frazione epatica S-9 di ratto in saggi microbiologici che hanno utilizzato Salmonella typhimurium per sostituzioni di coppie di basi o mutazioni per spostamento del quadro di lettura (test di Ames) e Escherichia coli per mutazioni inverse.
Un aumento nella formazione di eritrociti policromatofili micronucleati in vivo è stato osservato nei topi sottoposti a somministrazione intraperitoneale di dosi elevate tossiche di cidofovir (? 2.000 mg/kg).
In vitro, il cidofovir ha causato aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica (frazione S-9). Nei 4 livelli di cidofovir sottoposto ai test (da 12,5 a 100 µg/ml), la percentuale di metafasi danneggiate e il numero di aberrazioni per cellula sono aumentati in relazione alla concentrazione.
I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia nell’animale. Non sono stati osservati effetti indesiderati a carico della fertilità o della riproduzione in genere, a seguito di iniezioni endovenose di cidofovir somministrate una volta alla settimana a ratti maschi, per 13 settimane consecutive a dosi fino a 15 mg/kg/settimana. Le femmine di ratti trattate per via endovenosa una volta alla settimana con dosi pari a
1,2 mg/kg/settimana o più elevate, per periodi fino a 6 settimane prima dell’accoppiamento e per 2 settimane dopo l’accoppiamento, hanno evidenziato una riduzione nel numero della prole e dei nati vivi per nidiata ed un aumento dei casi di riassorbimento precoce del feto per nidiata. Gli studi sullo sviluppo perinatale e postnatale condotti su femmine di ratti trattate con iniezioni sottocutanee di cidofovir una volta al giorno a dosi fino a 1,0 mg/kg/die, a partire dal settimo giorno di
gestazione fino al 21.mo giorno dopo il parto (circa 5 settimane), non hanno evidenziato effetti avversi a carico della vitalità, crescita, comportamento, sviluppo sessuale o capacità riproduttiva della prole. La somministrazione giornaliera di cidofovir per via endovenosa durante il periodo dell’organogenesi, a dosi di 1,5 mg/kg/die nelle ratte gravide e a dosi di 1,0 mg/kg/die nelle coniglie gravide, ha causato una riduzione del peso corporeo del feto. Una significativa incidenza di anomalie fetali esterne, dei tessuti molli e dello scheletro, si è manifestata nei conigli trattati con 1,0 mg/kg/die, dose che è risultata tossica anche per la madre. Nessun effetto embriotossico è stato osservato alla dose di 0,5 mg/kg/die nelle ratte e 0,25 mg/kg/die nelle coniglie.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Vi è il rischio che l’uso concomitante di Vistide con medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato possa portare ad una interazione farmacodinamica e aumentare il rischio di sindrome di Fanconi (vedere paragrafo 4.4).
Probenecid aumenta l’AUC di zidovudina. I pazienti in trattamento con entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati per il rischio di tossicità ematologica indotta da zidovudina.
Per le appropriate raccomandazioni degli altri NRTI somministrati insieme a probenecid, si rimanda ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Le interazioni di cidofovir, probenecid e dei farmaci anti-HIV o dei farmaci impiegati per trattare le infezioni virali croniche in questa popolazione, come HCV ed epatite HBV correlata, non sono state studiate mediante sperimentazione clinica.
È noto che probenecid aumenta l’esposizione a molte sostanze (ad esempio, paracetamolo, aciclovir, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, acido aminosalicilico, barbiturici, benzodiazepine, bumetamide, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemide, agenti anti-infiammatori non steroidei, teofillina e zidovudina).
Pertanto, quando cidofovir/probenecid vengono prescritti insieme ad altri farmaci, è importante che il medico consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del probenecid (o un appropriato testo di riferimento sui farmaci) e le informazioni sulla prescrizione degli altri farmaci somministrati insieme per ottenere informazioni complete sulle interazioni con altri farmaci ed altre informazioni specifiche di quel prodotto.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vistide 75 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cidofovir altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con cidofovir è possibile che si verifichino reazioni avverse come ad esempio l’astenia. Si raccomanda al medico di parlare di questa eventualità con i pazienti e di consigliarli in base alle condizioni patologiche individuali e al grado di tolleranza al farmaco.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco