Vyxeos (Daunorubicina + Citarabina): sicurezza e modo d’azione
Vyxeos (Daunorubicina + Citarabina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vyxeos liposomal è indicato per il trattamento di adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta correlata a terapia (t-AML) o AML con alterazioni correlate a mielodisplasia (AML-MRC).
Vyxeos: come funziona?
Ma come funziona Vyxeos? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Vyxeos
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, combinazioni di agenti antineoplastici, codice ATC: L01XY01.
Meccanismo d’azione
Vyxeos liposomal è una formulazione liposomiale di una associazionefissa di daunorubicina e citarabina in rapporto molare 1:5. È stato dimostrato sia in vitro sia in vivo che il rapporto molare 1:5 massimizza l’attività antitumorale sinergica nella AML.
Daunorubicina esplica un’attività antimitotica e citotossicaformando complessi con il DNA,inibendo l’attività della topoisomerasi II edelle DNA polimerasi,influenzando laregolazione dell’espressione genica e inducendo la produzione di radicali liberi che danneggiano il DNA.
Citarabina è un agente antineoplastico fase specifico del ciclo cellulare, che colpisce le cellule solo nella fase S della divisione cellulare. All’interno della cellula, citarabina viene convertita in citarabina-5-trifosfato (ara-CTP), che è il metabolita attivo. Il meccanismo d’azione non è
completamente noto, ma sembra che ara-CTP agisca primariamente attraverso l’inibizione della sintesi del DNA. Anche l’incorporazione nel DNA e nel RNA potrebbe contribuire alla citotossicità della citarabina. In coltura, citarabina è citotossica per le cellule di mammifero in proliferazione.
Dopo l’infusione endovenosa, i liposomi di Vyxeos liposomal presentano un’emivita plasmatica prolungata, con oltre il 99% didaunorubicina e dicitarabina presenti nel plasma che resta incapsulato nei liposomi. Vyxeos liposomal fornisce alle cellule leucemiche una associazionesinergica di daunorubicina e citarabina per un periodo prolungato. In base ai dati sugli animali, i liposomi di Vyxeos liposomal si accumulano e permangono in concentrazione elevata nel midollo osseo, dove vengono inglobati in via preferenziale dalle cellule leucemiche in un processo di fagocitosi attiva. In topi leucemici, i liposomi vengono inglobati dalle cellule leucemiche in misura maggiore rispetto alle cellule del midollo osseo normale. Dopo l’internalizzazione, i liposomi di Vyxeos liposomal vanno incontro a degradazione rilasciando daunorubicina e citarabina nell’ambiente intracellulare e consentendo ai medicinali di svolgere la loro attività antineoplastica sinergica.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Vyxeos liposomal nel trattamento dell’AML ad alto rischio è stata valutata in 1 studio controllato.
Studio 301 su pazienti con AML ad alto rischio non trattata
Lo studio 301, uno studio di superiorità di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, ha valutato Vyxeos liposomal rispetto a una associazionestandard di citarabina e daunorubicina (7+3) in 309 pazienti di età compresa tra 60 e 75 anni che presentavano AML ad alto rischio non trattata. Nello studio sono stati inclusi i pazienti con i seguenti sottotipi di AML: AML correlata a terapia (t-AML), AML con sindrome mielodisplastica (MDS AML) e AML con leucemia mielomonocitica cronica (CMMoL AML), con storia documentata di MDS o CMMoL prima della trasformazione in AML, e AML de novo con alterazioni cariotipiche caratteristiche di mielodisplasia (secondo i criteri OMS 2008).
Lo studio prevedeva 2 fasi: 1) una Fase di trattamento durante la quale i pazienti hanno ricevuto fino a 2 cicli di induzione e 2 cicli di consolidamento e 2) una Fase di follow-up, iniziata 30 giorni dopo l’ultimo ciclo di induzione o consolidamento e proseguita fino a un massimo di 5 anni dalla randomizzazione. Il numero di induzioni e consolidamenti ricevuti da un paziente dipendeva dalla Risposta Completa (CR) o dalla Risposta Completa con recupero incompleto (CRi), confermata alla valutazione del midollo osseo. Solo negli studi clinici, Vyxeos liposomal 100 unità/m²/die
(equivalente a 44 mg/100 mg/m²) è stato somministrato per via endovenosa nell’arco di 90 minuti nei giorni 1, 3 e 5 per la prima induzione e nei giorni 1 e 3 per i pazienti che necessitavano di una seconda induzione. Una seconda induzione era altamente raccomandata per i pazienti che non ottenevano una CR o CRi nel primo ciclo di induzione ed era obbligatoria per i pazienti che raggiungevano una riduzione dei blasti superiore al 50%. La terapia post-remissione con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) era consentita in sostituzione della chemioterapia di consolidamento o dopo chemioterapia di consolidamento. Per i cicli di consolidamento, solo negli studi clinici, la dose di Vyxeos liposomal è stata ridotta a 65 unità/m²/die (equivalente a 29 mg/65 mg/m²) nei giorni 1 e 3.
Nel braccio 7+3, la prima induzione è consistita di 100 mg/m²/die di citarabina somministrata mediante infusione continua nei giorni 1-7 e di 60 mg/m²/die di daunorubicina nei giorni 1, 2 e 3, mentre per la seconda induzione e il consolidamento citarabina è stata somministrata nei giorni 1-5 e daunorubicina è stata somministrata nei giorni 1 e 2.
I pazienti randomizzati a Vyxeos liposomal sono stati 153, quelli randomizzati al braccio di controllo 7+3 sono stati 156. I pazienti randomizzati presentavano un’età mediana di 68 anni
(range 60-75 anni), il 61% era di sesso maschile e l’88% aveva un indice di performance ECOG pari a 0-1. Al basale, il 20% presentava t-AML, il 54% AML con un pregresso disturbo ematologico e
il 25% AML de novo con anomalie citogenetiche correlate a mielodisplasia;il 34% era stato trattato in precedenza con un agente ipometilante per la MDS;il 54% presentava un cariotipo avverso. Le caratteristiche demografiche e basali della malattia erano generalmente bilanciate tra i bracci di studio. La mutazione FLT3 è stata individuata nel 15% (43/279) dei pazienti valutati e la mutazione NPM1 è stata individuata nel 9% (25/283) dei pazienti valutati.
L’endpoint primario era la sopravvivenza globale misurata dalla data di randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. Nella popolazione ITT Vyxeos liposomal ha dimostrato superiorità in
termini di sopravvivenza globale rispetto al regime di trattamento 7+3 con il comparatore (Figura 1).
La sopravvivenza mediana per il gruppo trattato con Vyxeos liposomal è stata di 9,56 mesi rispetto
a 5,95 mesi per il gruppo di trattamento 7+3 (Hazard Ratio = 0,69, IC 95%= 0,52, 0,90, test dei ranghi logaritmici bilaterale p = 0,005).
La percentuale complessiva di HSCT è stata del 34% (52/153) nel braccio di trattamento con Vyxeos liposomal e del 25% (39/156) nel braccio di controllo.
Eventi/N.Sopravv. mediana (IC 95%)
Mesi dalla randomizzazione
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Sopravvivenza (%)
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale, popolazione ITT
Tabella 4. Risultati di efficacia per lo studio 301
| Vyxeos liposomal N=153 |
7+3 N=156 |
|
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale | ||
| Sopravvivenza mediana (mesi) (IC 95%) | 9,56 (6,60, 11,86) | 5,95 (4,99, 7,75) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,69 (0,52, 0,90) | |
| Valore di p (bilaterale)a | 0,005 | |
| Sopravvivenza libera da eventi | ||
| Sopravvivenza mediana, mesi (IC 95%) | 2,53 (2,07, 4,99) | 1,31 (1,08, 1,64) |
| Hazard ratio (IC 95%) | 0,74 (0,58, 0,96) | |
| Valore di p (bilaterale) a | 0,021 | |
| Tasso di risposta completa | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Odds ratio (IC 95%) | 1,69 (1,03, 2,78) | |
| Valore di p (bilaterale) b | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Odds ratio (IC 95%) | 1,77 (1,11, 2,81) | |
| Valore di p (bilaterale) b | 0,016 | |
Abbreviazioni: IC= intervallo di confidenza; CR= risposta completa; CRi= risposta completa con recupero incompleto
a Valore di p risultante dal test dei ranghi logaritmici con stratificazione per età e sottotipo di AML b Valore di p risultante dal test di Cochran-Mantel-Haenszel con stratificazione per età e sottotipo di AML
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Vyxeos liposomal in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’AML (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Vyxeos: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Vyxeos, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Vyxeos
La farmacocinetica di daunorubicina e citarabina somministrate come Vyxeos liposomal sono state valutatein pazienti adulti che hanno ricevuto daunorubicina alla dose di 44 mg/m² e citarabina alla dose di 100 mg/m² somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti nei giorni 1, 3 e 5. La farmacocinetica di ciascun medicinale era basata sulle concentrazioni plasmatiche totali (ossiamedicinale incapsulato più medicinale non incapsulato). Dopo la dose somministrata il giorno 5, la media (coefficiente di variazione [CV] in %) delle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) è risultata pari a 26,0 (32,7%) mcg/mL per daunorubicina e 62,2 (33,7%) mcg/mL per
citarabina. La media (%CV) dell’area sotto la curva (AUC) durante un intervallo di somministrazione è stata di 637 (38,4%) mcg•h/mL per daunorubicina e di 1.900 (44,3%) mcg•.h/mL per citarabina.
Quando daunorubicina e citarabina vengono somministrate come componenti di Vyxeos liposomal, i liposomi sembrano controllare la loro distribuzione nei tessuti e i rispettivi tassi di eliminazione.
Pertanto, mentre i medicinali non liposomiali presentano notevoli differenze di clearance (CL), volume di distribuzione (V) ed emivita terminale (t1/2), Vyxeos liposomal determina la convergenza di questi parametri farmacocinetici.
Il rapporto di accumulo è risultato di 1,3 per daunorubicina e di 1,4 per citarabina. Non sono emerse evidenze di cinetiche tempo-dipendenti o di deviazioni maggiori dalla proporzionalità della dose nell’intervallo di 1,3 mg/3 mg per m² e 59 mg/134 mg per m² (da 0,03 a 1,3 volte il dosaggio raccomandato approvato).
Distribuzione
Il volume di distribuzione (%CV) è risultato di 6,6 L (36,8%) per daunorubicina e di 7,1 L (49,2%) per citarabina. La capacità di legame con le proteine plasmatiche non è stata valutata.
Metabolismo e biotrasformazione
Analogamente a daunorubicina e citarabina non liposomiali, successivamente al rilascio dai liposomi di Vyxeos liposomal, sia daunorubicina sia citarabina vengono estesamentemetabolizzate nell’organismo. Daunorubicina è perlopiù catalizzata dalla aldo-cheto reduttasi e dalla carbonil reduttasi epatiche e non epatiche nel metabolita attivo daunorubicinolo. Citarabina è metabolizzata dalla citidina deaminasi nel metabolita inattivo 1-? (beta)-D-arabinofuranosiluracile (AraU). A differenza didaunorubicina e dicitarabina non liposomiali, che vengono rapidamente metabolizzate nei rispettivi metaboliti, dopo la somministrazione di Vyxeos liposomal daunorubicina e citarabina sono basi libere incapsulate in liposomi. I profili concentrazione plasmatica-tempo ottenuti
da 13 a 26 pazienti trattati con Vyxeos liposomal 100 unità/m²(equivalenti a 44 mg/m² di daunorubicinae 100 mg/m² di citarabina)nei giorni 1, 3 e 5 evidenziano rapporti medi AUCult metabolita:sostanza madre per daunorubicinolo:daunorubicina e AraU:citarabina rispettivamente dell’1,79% e del 3,22%, inferiori a quelli tipicamente riportati per prodotti non-liposomiali, ~40-60% per daunorubicinolo:daunorubicina e ~80% per AraU:citarabina. Le più basse percentuali dei rapporti metabolita:sostanza madre successivamente alla somministrazione di Vyxeos liposomal indicano che la maggioranza didaunorubicina e dicitarabina totali in circolo è intrappolata nei liposomi di Vyxeos liposomal, dove sono inaccessibili a enzimi metabolizzanti i medicinali.
Eliminazione
Vyxeos liposomal presenta un’emivita prolungata (%CV) di 31,5 h (28,5%) per daunorubicina
e 40,4 h (24,2%) per citarabina con una percentuale superiore al 99% didaunorubicina e dicitarabina plasmatiche che restano incapsulate nei liposomi. La clearance (%CV) è pari a 0,16 L/h (53,3%) per daunorubicina e a 0,13 L/h (60,2%) per citarabina.
L’escrezione urinaria di daunorubicina e di daunorubicinolo rappresenta il 9% della dose somministrata di daunorubicina e l’escrezione urinaria di citarabina e di AraU rappresenta il 71% della dose somministrata di citarabina.
Popolazioni speciali
Età, sesso, razza, peso corporeo, indice di massa corporea e conta dei globuli bianchi non hanno un effetto clinicamente importante sull’esposizione didaunorubicina o dicitarabina totali, una volta aggiustata la dose in base all’area di superficie corporea.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici raccolti nei pazienti pediatrici non sono sufficienti per poter trarre conclusioni.
Popolazione anziana
La farmacocinetica di Vyxeos liposomal in pazienti di età >85 anni non è stata ancora valutata. Non ci sono dati disponibili.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica didaunorubicina e dicitarabina totali non sono risultate alterate in pazienti con bilirubina ?50 µmol/L. La farmacocinetica in pazienti con bilirubina superiore a 50 µmol/L non è nota.
Da un’analisi di farmacocinetica di popolazione con dati di studi clinici su pazienti, non sono state osservate differenze significative nella clearance di daunorubicina o citarabina in pazienti con insufficienza renale preesistente di grado lieve-moderato (60 mL/min ? e ?89 mL/minclearance della creatinina [CrCL]per l’insufficienza renale lievee 30 mL/min ? e?59 mL/min clearance della creatinina [CrCL] per quella moderata) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale al basale (CrCL ?90 mL/min). Gli effetti potenziali dell’insufficienza renale severa(CrCL compresa tra 15? e
?29 mL/min, C-G) e della malattia renale in stadio terminale sulla farmacocinetica di daunorubicina e di citarabina somministrate come Vyxeos liposomal non sono noti (vedere paragrafo 4.2).
Vyxeos: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Vyxeos agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Vyxeos è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Vyxeos: dati sulla sicurezza
La tossicità a dosi ripetute di Vyxeos liposomal è stata valutata in studi di tossicità condotti su ratti e cani con due cicli di infusioni endovenose intervallati da periodi di recupero di 28 giorni. A tutti i livelli di dose testati (margini di sicurezza nulli o bassi, in base alle esposizioni sistemiche) si sono verificati effetti avversi a Vyxeos liposomal generalmente in linea con quelli noti per daunorubicina e/o citarabina non liposomiali, inclusi principalmente repertidi tossicità gastrointestinale ed ematologica. Benché i parametri relativi al sistema nervoso centrale (SNC) e all’apparato cardiovascolare fossero inclusi in questi studi, a fronte della morbilità e della mortalità osservate, le informazioni raccolte non erano sufficienti ai fini di una valutazione integrata della farmacologia di sicurezza di Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal contiene daunorubicina, la cuiprofonda tossicità cardiaca è conosciuta, e citarabina, nota per essere associata a tossicità del SNC.
Non sono stati condotti studi su Vyxeos liposomal tesi a indagare la carcinogenicità, la mutagenicità e la tossicità della riproduzione.
Mentre citarabina non è cancerogena, daunorubicina è un possibile agente cancerogeno, pertanto Vyxeos liposomal potrebbe essere associato a un potenziale cancerogeno. Sia daunorubicina checitarabina sono genotossiche, pertanto Vyxeos liposomal potrebbe essere associato a un rischio di genotossicità.
Un’elevata incidenza di tumori mammari è stata osservata circa 120 giorni dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di daunorubicina nei ratti (a circa 1,7 volte la dose nell’uomo su base mg/m²). Daunorubicina è risultata mutagena in test in vitro (test di Ames, test su cellule di criceto V79) e clastogena sia in vitro (linfoblasti umani CCRF–CEM) sia in vivo (test SCE su midollo osseo di topo).
Citarabina è risultata mutagena in test in vitro e clastogena in vitro (aberrazioni cromosomiche e SCE in leucociti umani) e in vivo (aberrazioni cromosomiche e test SCE su midollo osseo di roditori, test
del micronucleo nel topo). Citarabina ha causato la trasformazione di cellule embrionali di criceto e cellule H43 di ratto in vitro.
Citarabina è risultata clastogena nei confronti di cellule in meiosi.
In studi su animali, sia citarabina che daunorubicina, studiate separatamente,hanno mostrato effetti teratogeni ed embriotossici. Inoltre, daunorubicina ha causato atrofia testicolare e aplasia totale degli spermatociti nei tubuli seminiferi nei cani e citarabina ha provocato anomalie della testa degli
spermatozoi nei topi.Una singola dose di citarabina somministrata a esemplari femmina di ratto, al 14° giorno di gestazione, ha determinato una riduzione delle dimensioni pre- e postnatali del cervello e ha provocato una compromissione permanente dell’abilità di apprendimento.
Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
In base alla valutazione del rischio ambientale, non si prevede che Vyxeos liposomal presenti un potenziale di persistenza, bioaccumulazione o tossicità per l’ambiente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Vyxeos: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Vyxeos
Vyxeos: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Vyxeos liposomal. Si prevede che la somministrazione di daunorubicina e citarabina nella formulazione liposomiale di Vyxeos liposomal riduca la possibilità di interazioni poiché le concentrazioni sistemiche di daunorubicina libera e citarabina libera sono notevolmente inferiori rispetto a quando somministrate nella formulazione non liposomiale.
Agenti cardiotossici
L’uso concomitante di agenti cardiotossici può aumentare il rischio di tossicità cardiaca. L’uso di Vyxeos liposomal in pazienti precedentemente trattati con doxorubicina aumenta il rischio di cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4). Non somministrare Vyxeos liposomal in associazionecon altri agenti cardiotossici a meno che la funzione cardiaca del paziente venga attentamente monitorata.
Agenti epatotossici
I medicinali epatossicipossono compromettere la funzionalità epatica e aumentare la tossicità. Poiché daunorubicina viene metabolizzata dal fegato, alterazioni della funzionalità epatica indotte da terapie concomitanti possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità di Vyxeos liposomal (vedere paragrafo 5.2). Se Vyxeos liposomal viene somministrato in concomitanza con agenti epatotossici, la funzionalità epatica deve essere monitorata più di frequente.
Vyxeos: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Vyxeos: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vyxeos liposomal altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l’uso di Vyxeos liposomal sono stati riferiti stanchezza e capogiri. Pertanto i pazienti devono essere informati di prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco