Wakix (Pitolisant Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Wakix (Pitolisant Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche paragrafo 5.1).
Wakix: come funziona?
Ma come funziona Wakix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Wakix
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX11. Meccanismo d’azione
Pitolisant è un potente agonista inverso/antagonista del recettore H3 dell’istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell’istamina aumenta l’attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina e il rilascio di
dopamina nel cervello. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti narcolettici con o senza cataplessia, pitolisant migliora il livello e la durata dello stato di veglia e della vigilanza diurna, valutati con misure oggettive della capacità di sostenere lo stato di veglia (ad es. il Test di mantenimento della vigilanza (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) e l’attenzione (ad es. il Compito di attenzione sostenuta alla risposta (Sustained Attention to Response Task, SART)).
Efficacia e sicurezza clinica
La narcolessia (con o senza cataplessia) è una condizione cronica. L’efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata
confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, era limitato a 18 mg una volta al giorno. Ad oggi, esiste una quantità limitata di dati raccolti in uno studio in aperto sull’efficacia a lungo termine di Wakix in questa indicazione.
Lo studio pivotal (Harmony I), uno studio per gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo e modafinil (400 mg/die) con adattamento della dose, ha incluso 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con modafinil). La dose iniziale è stata di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità , a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno, a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l’efficacia del pitolisant sull’eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato come criterio di efficacia primaria il punteggio della Scala di Epworth per la sonnolenza (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant erano significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: -3,33; IC 95% [da -5,83 a -0,83]; p < 0,05), ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con modafinil (differenza media: 0,12; IC 95% [da -2,5 a 2,7]). L’effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).
Basale (BL) settimana 2
settimana 3
settimana 7 settimana 8
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Punteggio ESS
Figura 1: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale Score (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 8 nello studio Harmony I
L’effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053, quasi ma non significativo).
La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).
Il secondo studio pivotal (Harmony Ibis) ha incluso 165 pazienti (67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil). Il disegno dello studio era simile a quello dello studio Harmony I, fatta eccezione per la dose massima di pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti, che era di 18 mg una volta al giorno, invece di 36 mg come in Harmony I. Poiché uno squilibrio importante ha portato al confronto dei risultati con o senza raggruppamento in cluster dei siti sperimentali, l’approccio più conservativo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS con pitolisant rispetto al placebo (pitolisant-placebo = -1,94 con p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).
Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto a modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).
Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l’efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). Il dosaggio iniziale è stato di 4,5 mg una volta al giorno ed è stato aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità , a 9 mg, 18 mg o 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.
Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p < 0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica di WRC era 7,31 (mediana
= 6,5 [4,5; 12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) rispettivamente nei gruppi trattati con placebo e con pitolisant. Durante il periodo di trattamento con dose stabile (fino al termine del trattamento) la media geometrica di WRC è diminuita 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente nei gruppi con placebo e con pitolisant, in pazienti che avevano presentato almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC nel gruppo con placebo: la dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti rR (Pt/Pb), rR = 0,512; IC 95% [da 0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, basata su un modello per WRC fondato su BOCF, con il centro come effetto fisso, era 0,581, IC 95% [da 0,493 a 0,686]; p < 0,0001.
Basale
settimana 1 settimana 2 settimana 3 settimana 4 settimana 5 settimana 6 settimana 7
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Tasso di cataplessia settimanale
Figura 2: Variazioni degli episodi settimanali di cataplessia (media geometrica) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP
*p < 0,0001 verso placebo
L’effetto di pitolisant sulla EDS è stato inoltre valutato in questa popolazione utilizzando il punteggio ESS. Nel gruppo trattato con pitolisant, la ESS è molto diminuita, tra il basale e la fine del trattamento, rispetto al placebo, con una variazione media osservata di -1,9 ± 4,3 e -5,4 ± 4,3 (media ± DS), rispettivamente per il placebo e il pitolisant (p < 0,0001) (Figura 3). Questo effetto sulla EDS è stato confermato dai risultati relativi al Maintenance of Wakefulness Test (MWT). La media geometrica dei rapporti (MWTfinale/MWTbasale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore di MWT nel gruppo trattato con pitolisant era superiore dell’80%, rispetto al gruppo placebo.
Basale (BL)
settimana 2
settimana 3
settimana 6
settimana 7
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Punteggio ESS
Figura 3: Variazioni di punteggio della Epworth Sleepiness Scale (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Wakix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la narcolessia con o senza cataplessia (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Wakix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Wakix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Wakix
L’esposizione a pitolisant in volontari sani è stata valutata in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti che hanno ricevuto dosi di pitolisant, in un’unica somministrazione, fino a 216 mg e per una durata fino a 28 giorni.
Assorbimento
Pitolisant è assorbito bene e rapidamente con un picco di concentrazione plasmatica raggiunto circa tre ore dopo la somministrazione.
Distribuzione
Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.
Biotrasformazione
Eliminazione
Pitolisant ha un’emivita plasmatica di 10-12 ore. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 5-6 giorni di somministrazione, con un conseguente aumento del livello sierico intorno al 100%. La variabilità inter-individuale è piuttosto elevata, poiché alcuni volontari hanno mostrato valori elevati in maniera anomala (senza problemi di tollerabilità ).
Linearità /Non linearitÃ
Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 a 54 mg, la AUC0-? è aumentata di circa 2,3 volte.
Popolazioni particolari
Anziani
In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età ). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale delle malattie renali croniche, cioè clearance della creatinina tra 15 e 89 mL/min), Cmax e AUC tendono a essere aumentate di 2,5 volte senza alcun impatto sull’emivita (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B), l’AUC è aumentata di 2,4 volte, mentre l’emivita è raddoppiata (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.
L’effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.
Wakix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Wakix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Wakix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Wakix: dati sulla sicurezza
Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il livello di dose privo di effetti avversi osservabili (NOAEL) è stato rispettivamente di 75, 30 e 12 mg/kg/die, p.o., garantendo margini di sicurezza rispettivamente di 9, 1 e 0,4, rispetto all’esposizione al farmaco alla dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, si sono verificati a Tmax episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).
Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.
L’effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità , senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).
Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.
Gli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.
Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC50 superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.
In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l’autosomministrazione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Wakix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Wakix
Wakix: interazioni
Effetto rebound
Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l’interruzione del trattamento deve essere monitorata.
Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Antidepressivi
Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1 dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento.
Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant.
Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione
L’associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Medicinali che influenzano il metabolismo di pitolisant
Induttori enzimatici
In uno studio clinico a dosi multiple, l’associazione di pitolisant con probenecid diminuisce l’AUC di pitolisant di circa il 34 %.
Medicinali di cui pitolisant può influenzare il metabolismo
L’associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.
Substrati di OCT1
Pitolisant mostra un’inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.
Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia definita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato di OCT1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).
L’associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato, trattamenti abituali della narcolessia, è stata valutata in volontari sani, a dosi terapeutiche. Non è stata dimostrata alcuna interazione farmacologica farmacocinetica clinicamente rilevante con modafinil o con sodio oxibato.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Wakix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Wakix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco