Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale (Atovaquone): sicurezza e modo d’azione
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale (Atovaquone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Wellvone Sospensione è indicato per:
Trattamento dell’episodio acuto di polmonite da Pneumocystis (PCP, causata da Pneumocystis jiroveci formalmente classificata come P carinii) di grado lieve-moderato (rapporto tra tensione alveolare/arteriosa dell’ossigeno [(A-a)DO2] ? 45 mmHg (6 kPa) e tensione d’ossigeno nel sangue arterioso (PaO2) ? 60 mmHg (8 kPa) con respirazione ad aria ambientale) in pazienti che siano intolleranti alla terapia con co-trimossazolo (vedere paragrafo 4.4).
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: come funziona?
Ma come funziona Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale
Meccanismo d’azione
Atovaquone è un selettivo e potente inibitore della catena di trasporto degli elettroni a livello dei mitocondri eucariotici di una serie di parassiti protozoari e del fungo parassitario P. jiroveci. Il sito d’azione sembra essere il complesso citocromico bc l (complesso III). L’effetto metabolico finale di tale blocco é verosimilmente l’inibizione dell’acido nucleico e della sintesi di ATP.
Microbiologia
Atovaquone é dotato di una potente attività contro Pneumocystis sp, sia in vitro che in modelli animali, (IC50 0,5-8 ?g/ml).
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale
Assorbimento
Atovaquone é un composto altamente lipofilo con scarsa solubilità in acqua. Esso possiede un grado di legame alle proteine plasmatiche del 99,9%. La biodisponibilità del farmaco mostra un decremento relativo con dosi singole maggiori di 750 mg ed una considerevole variabilità da individuo ad individuo. La biodisponibilità assoluta media di una dose singola di 750 mg di atovaquone sospensione, somministrata insieme al cibo a maschi adulti HIV positivi é del 47% (confrontata con il 23% di Wellvone compresse). A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione e la clearance risultavano essere rispettivamente 0,62 ? 0,19 l/kg e 0,15 ? 0,09 ml/min/kg.
La biodisponibilità di atovaquone é incrementata ove il farmaco venga somministrato con il cibo rispetto ai soggetti a digiuno. In volontari sani, una colazione standard (23 g di grassi; 610 Kcal) ha incrementato la biodisponibilità di 2-3 volte a seguito della somministrazione di una singola dose di 750 mg. I valori medi dell’area sotto la curva (AUC) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone erano aumentati di 2,5 volte e la Cmax media era aumentata di 3,4 volte. I valori medi (? DS) dell’area sotto la curva per la sospensione erano di 324,3 (? 115,0) ?g/ml.ora a digiuno e 800,6 (? 319,8) ?g/ml.ora a stomaco pieno.
In uno studio di tollerabilità e di farmacocinetica in pazienti con PCP, sono stati ottenuti i seguenti risultati:
Regime di trattamento Numero di pazienti
Concentrazione plasmatica media allo stato stazionario (C avg, ss ) (intervallo)
% di pazienti con C avg, ss ? 15 ?g/ml
750 mg due volte al giorno 18
22 ?g/ml (6-41)
1000 mg due volte al giorno 9
25,7 ?g/ml (15-36)
67%
100%
In un piccolo studio di tollerabilità e cinetica con regime di trattamento a 2 dosi alte [750 mg tid (n=8) e 1500 mg bid (n=8)] in pazienti con infezione da HIV, utilizzando rigidi criteri di paragone con pazienti con
PCP, una Cavg simile era ottenuta ai due dosaggi [750 mg tid e 1500 mg bid: 24,8 (7-40) e 23,4 µg/ml (7-35)
rispettivamente]. Inoltre in entrambi i regimi di dosaggio una C avg, ss >15 µg/ml era ottenuta nell’87,5% dei pazienti.
La media delle concentrazioni allo stato stazionario maggiore di 15 ?g/ml è predittiva di un’elevata percentuale di successo (? 90%).
Biotrasformazione/eliminazione
Nei volontari sani e nei pazienti con AIDS, atovaquone possiede un’emivita di 2-3 giorni.
Nei volontari sani non vi é alcuna prova che il farmaco sia metabolizzato e vi é una trascurabile escrezione di atovaquone nelle urine, essendo il farmaco prevalentemente (> 90%) escreto immodificato nelle feci.
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: dati sulla sicurezza
Cancerogenesi
Gli studi di oncogenesi nei topi hanno mostrato un aumento dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari senza la determinazione del livello di dosaggio al quale non si riscontrano effetti avversi. Nei ratti tali risultati non sono stati osservati e i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi ad atovaquone e non sono predittivi di rischi di rilevanza clinica.
Tossicità riproduttiva
Nell’intervallo di dosaggio di 600-1200 mg/kg, studi nei conigli hanno indicato possibili effetti materni ed embriotossici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: interazioni
La diarrea all’inizio del trattamento è stata vista associarsi a livelli plasmatici significativamente più bassi di atovaquone. Questi erano correlati a loro volta con una maggiore incidenza di insuccessi terapeutici ed un tasso di sopravvivenza minore. Pertanto, per tali pazienti e per quelli che presentano difficoltà nell’assumere Wellvone con il cibo, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
I pazienti in trattamento concomitante con tetracicline devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di atovaquone ed efavirenz o inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando è possibile (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di atovaquone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.5).
Atovaquone può incrementare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5). L’efficacia di Wellvone non é stata sottoposta a valutazioni sistematiche:
in pazienti in cui si sia osservato un insuccesso di altre terapie per la PCP, compreso cotrimossazolo;
nel trattamento degli episodi gravi di PCP [(A-a)DO2 > 45 mmHg (6 kPa)];
nella profilassi della PCP;
nei confronti della pentamidina per via endovenosa per il trattamento della PCP.
Non vi sono dati disponibili in pazienti immunocompromessi HIV negativi ed affetti da PCP.
Non é stata conseguita alcuna esperienza clinica del trattamento di atovaquone nei pazienti anziani. Pertanto l’impiego nei soggetti anziani deve essere attentamente controllato.
I pazienti con malattia polmonare devono essere attentamente valutati al fine di escludere cause di malattia differenti dalla PCP e trattati con ulteriori farmaci appropriati. Wellvone non rappresenta una terapia efficace per altre malattie fungine, batteriche, micobatteriche o virali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Poiché l’esperienza é limitata, deve essere posta attenzione nell’associare altri farmaci con Wellvone.
La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata dal momento che riduce i livelli delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone rispettivamente di circa il 50% e 34% (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato ad un significativo decremento (circa
50 %) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.
Si è osservato che le concentrazioni di atovaquone sono diminuite fino al 75 % quando somministrato con efavirenz o con inibitori della proteasi potenziati. Tale combinazione deve essere evitata quando è possibile (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con tetracicline è stato associato con diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.
Si è riscontrato che la somministrazione concomitante di atovaquone alle dosi di 45 mg/kg/die per la profilassi di PCP nei bambini (n=9) con leucemia linfoblastica acuta, incrementa le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita etoposide catecolo di una mediana di 8,6% e 28,4 % (rispettivamente confrontata alla somministrazione concomitante di etoposide e sulfametossazolo- trimetoprim). Si deve porre attenzione nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici con Wellvone si sono osservati lievi decrementi delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (media <3 ?g/ml) nel caso di somministrazione concomitante di paracetamolo, benzodiazepine, aciclovir, oppiacei, cefalosporine, anti-diarroici e lassativi. Non si conosce la relazione causale fra la variazione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone e la somministrazione dei suddetti farmaci.
Gli studi clinici hanno studiato le interazioni di Wellvone compresse con:
Zidovudina – zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica di atovaquone. Tuttavia, dati di farmacocinetica hanno messo in evidenza che atovaquone sembra diminuire il tasso di metabolismo di zidovudina al suo metabolita glucuronide (l’AUC allo stato stazionario di zidovudina era aumentata del 33% ed il picco di concentrazione plasmatica del glucuronide era diminuito del 19%). A dosaggi di zidovudina pari a 500 o 600 mg/die sembra improbabile che un ciclo concomitante di tre settimane di Wellvone, per il trattamento della PCP acuta, possa risultare in una aumentata incidenza di reazioni avverse attribuibili a concentrazioni plasmatiche di zidovudina più elevate.
Didanosina (ddI) – ddI non influenza la farmacocinetica di atovaquone come è stato stabilito in uno studio prospettico multidose di interazione fra atovaquone e didanosina. Tuttavia, veniva rilevata una riduzione pari al 24% dell’area sotto la curva (AUC) per didanosina, probabilmente priva di significato clinico, quando somministrata in concomitanza ad atovaquone.
Ciò nonostante, poiché non sono noti i meccanismi di interazione, gli effetti della somministrazione di atovaquone su zidovudina e ddI possono essere maggiori con l’uso della sospensione di atovaquone. Concentrazioni più elevate di atovaquone, possibili con l’uso della sospensione, possono determinare modifiche più ampie dei valori di AUC per zidovudina o ddI rispetto a quelli osservati. I pazienti in trattamento con atovaquone e zidovudina devono essere regolarmente controllati per rilevare gli effetti avversi associati a zidovudina.
La soministrazione concomitante di Wellvone e indinavir è risultata in una diminuzione della Cmin di indinavir (23% diminuzione; 90% CI 8-35%) e dell’AUC (9% diminuzione; 90% CI 1-18%). Deve essere posta particolare attenzione durante la somministrazione concomitante di indinavir e atovaquone per il potenziale rischio di mancanza di efficacia del trattamento di indinavir.
Negli studi clinici con Wellvone i seguenti farmaci non si associavano a modifiche delle concentrazioni plasmatiche, allo stato stazionario, di atovaquone: fluconazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, antiacidi, corticosteroidi sistemici, farmaci anti-infiammatori non steroidei, antiemetici (esclusa metoclopramide) ed H2-antagonisti.
Atovaquone é altamente legato alle proteine plasmatiche e deve essere posta cautela nel somministrare Wellvone in concomitanza ad altri farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche e con indici terapeutici ristretti. Atovaquone non modifica la farmacocinetica, il metabolismo o l’entità del legame di fenitoina alle proteine plasmatiche in vivo. Non vi sono interazioni a livello di legame con le proteine plasmatiche tra atovaquone e chinina, fenitoina, warfarin, sulfametossazolo, indometacina o diazepam in vitro.
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Wellvone 750 mg/5 ml sospensione orale: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi per indagare l’effetto di Wellvone sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma sulla base delle sue caratteristiche farmacologiche non é previsto un effetto dannoso su tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco