Xagrid 0,5 mg capsule rigide (Anagrelide Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Xagrid 0,5 mg capsule rigide (Anagrelide Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xagrid è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l’attuale terapia.
Paziente a rischio
Per paziente con trombocitemia essenziale a rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito:
Età > 60 anni, oppure
Conta piastrinica > 1.000 x 109/l, oppure
Storia di eventi tromboemorragici.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: come funziona?
Ma come funziona Xagrid 0,5 mg capsule rigide? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xagrid 0,5 mg capsule rigide
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX35. Meccanismo d’azione
Non è noto il meccanismo preciso con cui anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica. Negli studi condotti in colture cellulari, anagrelide ha soppresso l’espressione dei fattori di trascrizione quali GATA-1 e FOG-1, necessari per la megacariocitopoiesi, provocando in definitiva una riduzione della produzione piastrinica.
Gli studi in vitro sulla megacariocitopoiesi umana hanno stabilito che le azioni inibitorie di anagrelide sulla piastrinogenesi nell’uomo sono mediate tramite il ritardo della maturazione dei megacariociti, e inoltre tramite la loro riduzione in termini di dimensioni e ploidia. Sono emerse prove di azioni simili in vivo, da campioni di biopsie midollari dei pazienti trattati.
Anagrelide è un inibitore della fosfodieresterasi III c-AMP dipendente. Efficacia e sicurezza clinica
La sicurezza e l’efficacia di anagrelide come agente in grado di ridurre la conta piastrinica sono state
valutate nell’ambito di quattro studi clinici non controllati e in aperto (studi numero 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301), che hanno incluso oltre 4000 pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN). Nei pazienti con trombocitemia essenziale la risposta completa è stata definita in termini di calo della conta piastrinica a ? 600 x109/l oppure in termini di una riduzione ? 50% rispetto ai valori basali e del mantenimento di detta riduzione per almeno 4 settimane. Negli studi 700-012, 700-014, 700-999 e
13970-301 il tempo alla risposta completa andava da 4 a 12 settimane. Non si è dimostrato in modo convincente un beneficio clinico in termini di eventi tromboemorragici.
Effetti su frequenza cardiaca e intervallo QTc
L’effetto dei due livelli di dose di anagrelide (dosi singole da 0,5 mg e 2,5 mg) sulla frequenza
cardiaca e sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e con farmaco attivo, in uomini e donne adulti sani.
Un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca è stato osservato durante i primi 12 mesi, con un aumento massimo registrato all’incirca al momento delle concentrazioni massime. La variazione massima della frequenza cardiaca media si è verificata 2 ore dopo la somministrazione ed è stata pari a
+7,8 battiti al minuto (bpm) per la dose da 0,5 mg e a +29,1 bpm per la dose da 2,5 mg.
Un aumento transitorio del QTc medio è stato osservato, per entrambe le dosi, durante i periodi di aumento della frequenza cardiaca e la variazione massima del QTcF (correzione di Fridericia) è stata pari a +5,0 ms, osservata a 2 ore per la dose da 0,5 mg, e a +10,0 ms, osservata a 1 ora per la dose da 2,5 mg.
Popolazione pediatrica
In uno studio clinico in aperto, in 8 bambini e 10 adolescenti (compresi pazienti mai sottoposti a trattamento con anagrelide o precedentemente trattati con anagrelide per un massimo di 5 anni prima dello studio), la conta piastrinica mediana si è ridotta a livelli di controllo dopo 12 settimane di trattamento. La dose giornaliera media era tendenzialmente più elevata negli adolescenti.
In uno studio da registro pediatrico, in 14 pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale (4 bambini, 10 adolescenti) trattati con anagrelide, la conta piastrinica mediana si è ridotta rispetto alla diagnosi e si è mantenuta così per un periodo fino a 18 mesi. In studi precedenti in aperto, è stata osservata una riduzione della conta piastrinica mediana in 7 bambini e 9 adolescenti, in trattamento per un periodo compreso fra 3 mesi e 6,5 anni.
La dose giornaliera media totale di anagrelide in tutti gli studi condotti in pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale è stata altamente variabile; tuttavia, nel complesso i dati suggeriscono che gli adolescenti potrebbero adottare dosi iniziali e di mantenimento simili a quelle degli adulti e che una dose iniziale inferiore (0,5 mg/die) sarebbe più appropriata per i bambini al di sopra di 6 anni (vedere paragrafì 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). In tutti i pazienti pediatrici è necessaria un’attenta titolazione della dose giornaliera specifica per il paziente.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xagrid 0,5 mg capsule rigide, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xagrid 0,5 mg capsule rigide
Assorbimento
A seguito della somministrazione orale di anagrelide nell’uomo, si ha l’assorbimento di almeno il 70% del medicinale dal tratto gastrointestinale. Nei soggetti a digiuno, i livelli plasmatici di picco insorgono circa 1 ora dopo la somministrazione. I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l’assunzione alimentare diminuisce la Cmax di anagrelide del 14%, ma aumenta l’AUC del 20%. L’assunzione alimentare ha inoltre ridotto del 29% la Cmax
del metabolita attivo,
3-idrossi-anagrelide, sebbene non avesse effetti sull’AUC.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’emivita plasmatica è breve, circa 1,3 ore, e come prevedibile dall’emivita non sussistono prove dell’accumulo di anagrelide nel plasma. Meno dell’1% viene riscontato nelle urine come anagrelide. Il recupero medio di 2-ammino-5, 6-dicloro-3, 4-diidrochinazolina che si ritrova nelle urine è circa il 18-35% della dose somministrata.
Inoltre, questi risultati non mostrano segni di autoinduzione della clearance di anagrelide.
Linearità
Si è riscontrata proporzionalità dose-risposta nell’intervallo di dosi fra 0,5 mg e 2 mg.
Popolazione pediatrica
I dati farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età compresa fra 7 e 16 anni) affetti da trombocitemia essenziale esposti a digiuno indicano che i valori relativi a esposizione di anagrelide, Cmax e AUC, normalizzati in base alla dose, tendevano a essere superiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. Vi era inoltre la tendenza ad una maggiore esposizione dose con dose normalizzata al metabolita attivo.
Anziani
I dati farmacocinetici su pazienti anziani a digiuno (di età compresa fra 65 e 75 anni) con trombocitemia essenziale, rispetto a pazienti adulti a digiuno (di età compresa fra 22 e 50 anni), indicano che la Cmax e l’AUC di anagrelide erano superiori rispettivamente del 36% e 61% nei pazienti anziani, ma che la Cmax e l’AUC del metabolita attivo, 3-idrossi anagrelide, erano inferiori rispettivamente del 42% e 37% nei pazienti anziani. È probabile che tali differenze siano state causate da un ridotto metabolismo presistemico dell’anagrelide in 3-idrossi anagrelide nei pazienti anziani.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xagrid 0,5 mg capsule rigide agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xagrid 0,5 mg capsule rigide è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: dati sulla sicurezza
Tossicità per somministrazioni ripetute
A seguito della somministrazione orale ripetuta di anagrelide nel cane, a dosi di 1 mg/kg/die o superiori sono state osservate emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale nei maschi e nelle femmine, con una maggiore suscettibilità negli individui di sesso maschile. La dose senza effetti osservati (NOEL) per i cani maschi (0,3 mg/kg/die) corrisponde a 0,1, 0,1 e 1,6 volte l’AUC nell’uomo, rispettivamente per anagrelide 2 mg/die e per i metaboliti BCH24426 e RL603.
Tossicità riproduttiva
Fertilità
Nei maschi di ratto, è stato riscontrato che anagrelide, a dosi orali fino a 240 mg/kg/die (>1000 volte la dose di 2 mg/die, sulla base della superficie corporea), non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, a una dose di 30 mg/kg/die sono stati osservati aumento delle perdite pre- e post-impianto e riduzione del numero medio di embrioni vivi. La NOEL (10 mg/kg/die) per questo effetto è stata 143, 12 e 11 volte più elevata dell’AUC nell’uomo dopo somministrazione rispettivamente di una dose di anagrelide di 2 mg/die e dei metaboliti BCH24426 e RL603.
Studi sullo sviluppo embriofetale
Dosi materne tossiche di anagrelide nel ratto e nel coniglio sono state associate a maggiore riassorbimento embrionale e a innalzata mortalità fetale.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nelle femmine di ratto, anagrelide a dosi orali
? 10 mg/kg ha prodotto un prolungamento non dannoso della durata della gestazione. Alla NOEL
(3 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente 14, 2 e 2 volte più elevate rispetto alle AUC nei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide.
Anagrelide a una dose ? 60 mg/kg ha aumentato la durata del parto per la madre e la mortalità del feto. Alla NOEL (30 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente di 425, 31 e 13 volte più elevate rispetto alle AUC nei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide.
Potenziale mutageno e cancerogeno
Gli studi sul potenziale genotossico di anagrelide non hanno identificato effetti mutageni o clastogenici.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xagrid 0,5 mg capsule rigide
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: interazioni
Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMPc-dipendente (PDE III). L’utilizzo concomitante di anagrelide e altri inibitori PDE III, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo non è raccomandato.
L’utilizzo concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Xagrid contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sono stati effettuati limitati studi farmacocinetici e/o farmacodinamici sulle possibili interazioni fra anagrelide e altri medicinali.
Effetti di altri principi attivi su anagrelide
Studi di interazioni in vivo negli esseri umani hanno dimostrato che digossina e warfarin non influenzano le proprietà farmacocinetiche di anagrelide.
Effetti di anagrelide su altri principi attivi
Anagrelide è un inibitore della PDE III. È possibile che gli effetti di medicinali con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possa venire esacerbato da anagrelide.
Gli studi in vivo sulle interazioni negli esseri umani hanno dimostrato che anagrelide non influenza le proprietà farmacocinetiche di digossina e warfarin.
Alle dosi consigliate per l’uso nel trattamento della trombocitemia essenziale, anagrelide potrebbe potenziare l’effetto di altri medicinali che inibiscono o modificano la funzione delle piastrine, ad esempio l’acido acetilsalicilico.
Uno studio clinico sulle interazioni, condotto in soggetti sani, ha evidenziato che la somministrazione concomitante di dosi ripetute di anagrelide 1 mg una volta al giorno e acido acetilsalicilico 75 mg una volta al giorno può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di ciascun principio attivo, rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo. In alcuni pazienti con TE, trattati in concomitanza con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificate emorragie maggiori. Pertanto, prima di avviare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell’uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia.
Anagrelide potrebbe causare disturbi intestinali in taluni pazienti e compromettere l’assorbimento dei contraccettivi ormonali orali.
Interazioni alimentari
L’assunzione di alimenti ritarda l’assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l’esposizione sistemica.
Gli effetti del cibo sulla biodisponibilità non sono considerati clinicamente rilevanti per l’uso di anagrelide.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xagrid 0,5 mg capsule rigide: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
In fase di sviluppo clinico sono stati riferiti comunemente capogiri. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari mentre prendono anagrelide, se avvertono capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco