Xigris 5 mg (Drotrecogin Alfa Attivato): sicurezza e modo d’azione
Xigris 5 mg (Drotrecogin Alfa Attivato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Xigris è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sepsi grave associata a due o più insufficienze d’organo in aggiunta alla migliore terapia standard. L’uso di Xigris deve essere preso in considerazione principalmente nelle situazioni in cui la terapia può essere iniziata entro 24 ore dall’esordio dell’insufficienza d’organo (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1).
Xigris 5 mg: come funziona?
Ma come funziona Xigris 5 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Xigris 5 mg
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, enzimi, codice ATC: B01AD10
Questo medicinale è stato autorizzato in circostanze eccezionali. Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Meccanismo d’azione
Xigris è una versione ricombinante della Proteina C Attivata naturale plasma derivata, dalla quale differisce solamente per dei singoli oligosaccaridi nella parte della molecola costituita da carboidrati. La Proteina C Attivata è un regolatore critico della coagulazione. Limita la formazione di trombina disattivando i fattori Va e VIIIa, determinando perciò una regolazione a feedback negativo della coagulazione. L’eccessiva attivazione della coagulazione nel microcircolo ha un ruolo significativo nella fisiopatologia della sepsi grave. Inoltre, la Proteina C Attivata è un importante modulatore della risposta sistemica all’infezione e ha proprietà antitrombotica e profibrinolitica. Xigris ha proprietà simili a quelle della Proteina C Attivata umana endogena.
Effetti farmacodinamici
In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti con sepsi grave, Xigris ha esercitato un effetto antitrombotico limitando la produzione di trombina e ha migliorato la coagulopatia associata alla sepsi, come dimostrato da un più rapido miglioramento dei markers della coagulazione e della fibrinolisi. Xigris ha determinato una più rapida diminuzione dei livelli dei markers trombotici, quali D-dimero, frammenti F1.2 protrombinici e complesso trombina-antitrombina e un più rapido aumento dei livelli di Proteina C ed antitrombina. Xigris ha ristabilito anche il potenziale fibrinolitico endogeno come evidenziato da una più rapida tendenza verso la normalizzazione dei livelli di plasminogeno e da una più rapida diminuzione dei livelli di inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1. Inoltre, pazienti con sepsi grave trattati con Xigris hanno presentato una più rapida diminuzione dei livelli di interleuchina-6, un marker generale dell’infiammazione, significativa di una riduzione della risposta infiammatoria.
Efficacia clinica
Xigris è stato testato su 1690 pazienti con sepsi grave in uno studio (PROWESS) internazionale di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. La sepsi grave è definita come sepsi associata a disfunzione d’organo acuta. I pazienti con diagnosi clinica di sepsi grave avevano a) infezione presunta o accertata, b) evidenza clinica di una risposta sistemica all’infezione comprendente febbre o ipotermia, leucopenia o leucocitosi, tachicardia e tachipnea e c) disfunzione d’organo acuta. La disfunzione d’organo è stata definita come shock, ipotensione o necessità di un supporto vasopressorio nonostante un’adeguata reintegrazione dei liquidi, ipossiemia relativa (rapporto tra pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso in mmHg e percentuale di ossigeno nell’aria inspirata espressa in decimali (rapporto PaO2/FiO2) < 250), oliguria nonostante un’adeguata reintegrazione dei liquidi, marcata riduzione della conta piastrinica e/o elevate concentrazioni di acido lattico.
I criteri di esclusione comprendevano pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), pazienti che non ci si attendeva che sopravvivessero per 28 giorni a causa di una preesistente condizione clinica non correlata alla sepsi, pazienti HIV positivi per i quali la più recente conta CD4 era ≤ 50/mm³, pazienti in dialisi cronica e pazienti che erano stati sottoposti a trapianto di midollo osseo, polmone, fegato, pancreas o intestino tenue e pazienti con evidenza clinica di pancreatite acuta senza una documentata sorgente di infezione.
Nello studio PROWESS il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall’esordio della prima disfunzione d’organo indotta da sepsi. La durata media della disfunzione d’organo prima del trattamento è stata di 18 ore. Ai pazienti è stato somministrato Xigris per 96 ore ad una velocità d’infusione costante di 24 mcg/kg/ora (n=850) o placebo (n=840). Xigris è stato impiegato in aggiunta alla migliore terapia standard. La migliore terapia standard comprende l’impiego di antibiotici adeguati, il controllo dell’origine dell’infezione e un trattamento di supporto (liquidi, agenti inotropi, vasopressori e sostegno degli apparati insufficienti, secondo necessità).
I pazienti trattati con Xigris hanno mostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza a 28 giorni rispetto a quelli trattati con placebo. A 28 giorni, le percentuali di mortalità complessiva sono state del 24,7% per il gruppo trattato con Xigris e del 30,8% per il gruppo trattato con placebo (p=0,005).
Una significativa riduzione assoluta della mortalità si è osservata limitatamente al sottogruppo di pazienti a maggiore gravità di patologia, cioè con punteggio APACHE II basale ≥25 o almeno 2 disfunzioni d’organo acute in condizioni basali. (Il punteggio APACHE II è finalizzato a valutare il rischio di mortalità sulla base delle alterazioni fisiologiche acute e della patologia cronica). Nel sottogruppo di pazienti con un punteggio APACHE II basale ≥25, la mortalità è stata del 31% nel gruppo trattato con Xigris (128 su 414) e del 44% nel gruppo trattato con placebo (176 su 403). Nessuna riduzione della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti a minor gravità di patologia. Nel sottogruppo di pazienti con almeno 2 disfunzioni d’organo acute in condizioni basali, la mortalità è stata del 26,5% nel gruppo trattato con Xigris (168 su 634) e del 33,9% nel gruppo trattato con placebo (216 su 637). Nessuna significativa riduzione della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti con meno di 2 disfunzioni d’organo acute in condizioni basali.
Con la somministrazione di Xigris è stato osservato un effetto terapeutico sulla mortalità coerente nei sottogruppi di pazienti individuati sulla base di età, sesso e tipo d’infezione.
Follow-up allo studio PROWESS
In uno studio di follow-up sui pazienti sopravvissuti che erano stati inclusi nello studio PROWESS è stata valutata la sopravvivenza. La sopravvivenza intraospedaliera e a 3 mesi è stata riportata rispettivamente per il 98% e il 94% dei 1690 soggetti inclusi nello studio PROWESS. Nella popolazione complessiva, la mortalità intraospedaliera è stata significativamente più bassa nei pazienti trattati con Xigris che in quelli trattati con placebo (29,4% vs. 34,6%; p=0,023). Anche la sopravvivenza nell’arco di 3 mesi è stata migliore nel gruppo trattato con Xigris rispetto a quello trattato con placebo (log rank p=0,048). Questi dati hanno confermato che l’utilità di Xigris è limitata ai pazienti più gravemente interessati dalla sepsi come sono i pazienti con due o più insufficienze d’organo e quelli con shock.
Altra esperienza clinica
In uno studio clinico internazionale di Fase 3b (ENHANCE), in braccio singolo e in aperto, 2378 pazienti adulti con sepsi grave hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato). I criteri di inclusione sono stati simili a quelli applicati nello studio PROWESS. I pazienti hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato) entro 48 ore dall’esordio della prima disfunzione d’organo indotta da sepsi. La durata media della disfunzione d’organo prima del trattamento è stata di 25 ore. A 28 giorni, la percentuale di mortalità nello studio di Fase 3b è stata del 25,3%. La percentuale di mortalità è stata più bassa per i pazienti trattati entro 24 ore dall’esordio della disfunzione d’organo che per i pazienti trattati dopo 24 ore dall’esordio della disfunzione d’organo, anche dopo gli aggiustamenti per le differenze nella gravità della malattia.
Un totale di 2640 pazienti adulti con sepsi grave a basso rischio di morte (ad esempio, pazienti con punteggio APACHE II<25 o con una sola insufficienza d’organo indotta da sepsi), sono stati arruolati in uno studio clinico (ADDRESS) controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco. Lo studio è stato interrotto per futilità.
Non è stato osservato nessun beneficio di drotrecogin alfa (attivato) nel sottogruppo di 872 pazienti a basso rischio di morte con disfunzione d’organo multipla, quindi lo studio ADDRESS non ha confermato i risultati di efficacia dello studio PROWESS.
Nel sottogruppo con disfunzione d’organo multipla dello studio ADDRESS la percentuale di mortalità a 28 giorni per i pazienti trattati con placebo è stata del 21,9%, simile a quella per il sottogruppo con singola disfunzione dorgano dello studio PROWESS (21,2%), confermando la mancanza di efficacia nei pazienti con sepsi grave a basso rischio di morte.
Pazienti in età pediatrica
Xigris è controindicato nei pazienti sotto i 18 anni (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3).
I dati ottenuti da uno studio clinico controllato con placebo (RESOLVE) non hanno stabilito l’efficacia di Xigris nei pazienti in età pediatrica con sepsi grave, infezione acuta, infiammazione sistemica e disfunzione d’organo respiratoria e cardiovascolare. Questo studio è stato interrotto per futilità dopo che 477 pazienti avevano ricevuto il farmaco (su 600 pazienti previsti).
Un’analisi ad interim pianificata (con 400 pazienti arruolati) ha mostrato una bassa probabilità di dimostrare una differenza significativa dell’obiettivo primario chiamato Tempo composito per la completa risoluzione delle insufficienze d’organo (punteggio CTCOFR – dall’acronimo in inglese – di 9,8 vs. 9,7 giorni in media su 14). Inoltre, non è stata riportata alcuna differenza della mortalità a 28 giorni (17,1% vs. 17,3% rispettivamente nel gruppo di pazienti trattato con Xigris e nel gruppo trattato con placebo).
Gli sperimentatori hanno attribuito ad eventi di sanguinamento 2 decessi nel gruppo trattato con Xigris e 5 decessi nel gruppo trattato con placebo. È stata riportata una percentuale di sanguinamenti a livello del sistema nervoso centrale più alta nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) rispetto a quello trattato con placebo. Durante il periodo d’infusione (giorni 0-6 dello studio) il numero di pazienti che hanno riportato sanguinamento a livello del Sistema Nervoso Centrale è stato di 5 vs. 1 (2,1% vs. 0,4%) sull’intera popolazione (drotrecogin alfa (attivato) vs. placebo), con 4 dei 5 casi riportati nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) che si sono verificati in pazienti con età ≤ 60 giorni o peso corporeo ≤ 3,5 kg. Gli episodi mortali di sanguinamento a livello del Sistema Nervoso Centrale, gli episodi seri di sanguinamento (durante il periodo d’infusione e durante il periodo di studio di 28 giorni), gli eventi avversi seri e le amputazioni maggiori sono stati simili nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) e nel gruppo trattato con placebo.
Negli studi clinici controllati con placebo, l’effetto del trattamento è stato più evidente nei centri che hanno arruolato un maggiore numero di pazienti.
Xigris 5 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xigris 5 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Xigris 5 mg
Il drotrecogin alfa (attivato) e la Proteina C Attivata umana endogena sono inattivate nel plasma da inibitori delle proteasi endogene, ma non è conosciuto il meccanismo con cui vengono rimosse dal plasma. Le concentrazioni plasmatiche di Proteina C Attivata endogena in soggetti sani e in pazienti con sepsi grave sono normalmente inferiori ai limiti di rilevabilità (< 5 ng/ml) e non influenzano significativamente le proprietà farmacocinetiche del drotrecogin alfa (attivato).
In soggetti sani viene raggiunto un valore superiore al 90% della concentrazione all’equilibrio entro 2 ore dall’inizio dell’infusione endovenosa di Xigris a velocità costante. Al termine del periodo di infusione, la riduzione delle concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) è bifasica ed è costituita da una fase iniziale rapida (t½α=13 minuti) e da una seconda fase più lenta (t½β=1,6 ore). La breve emivita di 13 minuti rende conto di circa l’80% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica e determina il rapido iniziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) verso la concentrazione all’equilibrio. Le concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) all’equilibrio sono proporzionali alla velocità d’infusione compresa in un range da 12 mcg/kg/ora a 48 mcg/kg/ora. In soggetti sani che ricevono 24 mcg/kg/ora, la concentrazione plasmatica media di drotrecogin alfa (attivato) all’equilibrio è 72 ng/ml.
In pazienti con sepsi grave, infusioni di drotrecogin alfa (attivato) da 12 mcg/kg/ora a 30 mcg/kg/ora hanno prodotto rapidamente concentrazioni plasmatiche all’equilibrio che erano proporzionali alle velocità d’infusione. Nello studio di Fase 3, le cinetiche di drotrecogin alfa (attivato) sono state determinate in 342 pazienti con sepsi grave sottoposti ad un’infusione continua di 24 mcg/kg/ora per 96 ore. Le cinetiche di drotrecogin alfa (attivato) sono state caratterizzate dal raggiungimento delle concentrazioni all’equilibrio entro 2 ore dall’inizio dell’infusione. Nella maggior parte dei pazienti, i valori di Proteina C Attivata oltre 2 ore dopo la fine dell’infusione erano inferiori al limite quantificabile, suggerendo una rapida eliminazione di drotrecogin alfa (attivato) dalla circolazione sistemica. La clearance plasmatica di drotrecogin alfa (attivato) è circa 41,8 l/ora in pazienti con sepsi rispetto a 28,1 l/ora in soggetti sani.
Nei pazienti con sepsi grave, la clearance plasmatica del drotrecogin alfa (attivato) è stata significativamente ridotta dall’insufficienza renale e dalla disfunzione epatica, ma la grandezza delle differenze di clearance (< 30%) non giustifica nessun aggiustamento del dosaggio.
Xigris 5 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Xigris 5 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xigris 5 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Xigris 5 mg: dati sulla sicurezza
Le variazioni osservate nelle scimmie durante studi a dosaggi ripetuti con un’esposizione uguale o di poco superiore a quella massima per l’uomo, sono state tutte ben correlate all’effetto farmacologico di Xigris e includono oltre all’atteso prolungamento dell’APTT, una riduzione dei valori dell’emoglobina, degli eritrociti e dell’ematocrito ed un aumento del numero dei reticolociti e del PT.
Il drotrecogin alfa (attivato) non è risultato mutagenico in uno studio in vivo su micronuclei nel topo o in uno studio in vitro di aberrazione cromosomica su linfociti di sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica di fegato di ratto.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e sulla riproduzione animale con Xigris. Tuttavia, in relazione a questo aspetto, non essendo noto il rischio potenziale per l’uomo, Xigris non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Xigris 5 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xigris 5 mg
Xigris 5 mg: interazioni
Si consiglia cautela quando Xigris viene usato con altri farmaci che agiscono sull’emostasi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) inclusi Proteina C, trombolitici (ad es. streptochinasi, tPA, rPA e urochinasi), anticoagulanti orali (ad es. warfarin), irudine, antitrombina, aspirina ed altri agenti antipiastrinici, ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei, ticlopidina e clopidogrel, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (come abciximab, eptifibatide, tirofiban) e prostacicline come iloprost.
Somministrazione concomitante di eparina a basso dosaggio per la profilassi di eventi trombotici venosi (VTE)
L’eparina a basse dosi può essere somministrata contemporaneamente a drotrecogin alfa (attivato) per la profilassi di eventi trombotici venosi (VTE). In uno studio randomizzato (XPRESS) di eparina versus placebo condotto su 1935 pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con drotrecogin alfa (attivato), l’eparina somministrata per profilassi non ha avuto un effetto negativo sulla mortalità (28,3% nei pazienti trattati con eparina versus 31,9% nell’intera popolazione ITT e 30,3% nei pazienti trattati con eparina versus 26,9% nei pazienti con disfunzione d’organo multipla trattati entro 24 ore dalla loro prima disfunzione d’organo indotta da sepsi (n=890)) Nel sottogruppo di 885 pazienti che erano già in trattamento con eparina a dosaggio profilattico al momento della randomizzazione, la mortalità è stata del 26,9% nel gruppo di pazienti randomizzati per continuare il trattamento con eparina rispetto al 35,6% del gruppo di pazienti per i quali la randomizzazione (a placebo) ha comportato l’interruzione del trattamento con eparina. Tuttavia le ragioni di questa differenza non sono note e potrebbero essere correlate ad altri fattori.
Inoltre non si è verificato un aumentato rischio di gravi episodi di sanguinamento, inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (SNC)). L’eparina somministrata a dosaggio profilattico ha aumentato il rischio di episodi di sanguinamento non gravi (vedere paragrafo 4.8).
Non è stata riportata nessuna differenza statistica nelle percentuali di VTE tra i due bracci dello studio.
Xigris 5 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Xigris 5 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco