Xospata: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Xospata (Gilteritinib): sicurezza e modo d’azione

Xospata (Gilteritinib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Xospata è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria che presentano una mutazione del gene FLT3 (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).

Xospata: come funziona?

Ma come funziona Xospata? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Xospata

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01XE54

Meccanismo d’azione

Gilteritinib fumarato è un inibitore di FLT3 e AXL.

Gilteritinib inibisce il segnale del recettore FLT3 e la proliferazione nelle cellule con espressione esogena di FLT3, fra cui FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y, e induce l’apoptosi delle cellule leucemiche che esprimono FLT3-ITD.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con LMA recidivante o refrattaria trattati con gilteritinib 120 mg, una marcata inibizione della fosforilazione di FLT3 (> 90%) è stata rapida (entro 24 ore dalla prima dose) e prolungata, come caratterizzato da un saggio di attività inibitoria sul plasma (PIA) ex vivo.

Prolungamento dell’intervallo QT

È stato osservato un aumento correlato alla concentrazione della variazione rispetto al basale del parametro QTcF, in maniera trasversale per le dosi di gilteritinib comprese fra 20 e 450 mg. La prevista variazione media rispetto al baseline del parametro QTcF nel valore medio allo steady state di Cmax (282,0 ng/mL) alla dose giornaliera da 120 mg è risultata pari a 4,96 msec con il margine superiore dell’intervallo di confidenza al 95% a una coda = 6,20 msec.

Efficacia e sicurezza clinica

LMA recidivante o refrattaria

L’efficacia e la sicurezza sono state valutate nell’ambito dello studio di fase 3 controllato verso comparatore attivo (2215-CL-0301).

Studio ADMIRAL (2215-CL-0301)

Lo studio ADMIRAL è uno studio clinico multicentrico di Fase 3, randomizzato e in aperto condotto su pazienti adulti con LMA recidivante o refrattaria con mutazione del gene FLT3 confermata mediante LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. Nell’ambito di questo studio, 371 pazienti sono stati randomizzati in base al rapporto di 2:1 a ricevere gilteritinib oppure una delle seguenti chemioterapie di salvataggio (247 nel braccio gilteritinib e 124 nel braccio della chemioterapia di salvataggio):

citarabina 20 mg due volte al giorno per via sottocutanea (SC) o endovenosa (EV) per 10 giorni (dal giorno 1 fino al giorno 10) (citarabina a basso dosaggio, LoDAC)

azacitidina 75 mg/m2 una volta al giorno SC oppure EV per 7 giorni (dal giorno 1 al giorno 7)

mitoxantrone 8 mg/m2, etoposide 100 mg/m2 e citarabina 1000 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5) (MEC)

fattore stimolante le colonie granulocitarie 300 mcg/m2 una volta al giorno SC per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5), fludarabina 30 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), citarabina 2000 mg/m2 una volta al giorno EV per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), idarubicina 10 mg/m2 una volta al giorno EV per 3 giorni (dal giorno 2 al giorno 4) (FLAG-Ida).

I pazienti inclusi erano recidivanti o refrattari dopo la terapia di prima linea per LMA e sono stati stratificati in base alla risposta al precedente trattamento per LMA e alla chemioterapia preselezionata, ovvero ad alta o bassa intensità. Mentre lo studio ha incluso pazienti con varie anomalie citogenetiche correlate alla LMA, i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) o LMA correlata alla terapia sono stati esclusi.

Sedici pazienti sono stati randomizzati ma non sono stati trattati nello studio (1 paziente nel braccio gilteritinib e 15 pazienti nel braccio della chemioterapia). Gilteritinib è stato somministrato per via orale alla dose iniziale di 120 mg al giorno fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile oppure di

mancanza di beneficio clinico. Era permesso ridurre la dose per gestire le reazioni avverse, ed era permesso aumentare la dose per i pazienti che non rispondevano alla dose iniziale di 120 mg.

Dei pazienti pre-selezionati per ricevere chemioterapia di salvataggio, il 60,5% era stato randomizzato per l’alta intensità e il 39,5% per la bassa intensità. MEC e FLAG-Ida venivano somministrati per un massimo di due cicli, in base alla risposta al primo ciclo. LoDAC e azacitidina venivano somministrati a cicli continuativi della durata di quattro settimane fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile o mancanza di beneficio clinico.

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben bilanciate fra i due bracci di trattamento. L’età mediana alla randomizzazione era di 62 anni (con range da 20 a 84 anni) nel braccio di trattamento con gilteritinib e 62 anni (range da 19 a 85 anni) nel braccio di chemioterapia di salvataggio. Nello studio il 42% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 12% aveva 75 anni o più. Il 54% dei pazienti era di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti nello studio era di razza caucasica (59,3%); il 27,5% di razza asiatica, il 5,7% di razza nera, il 4% altre razze e il 3,5% razza non conosciuta. La maggior parte dei pazienti (83,8%) aveva un punteggio ECOG pari a 0 oppure 1. Nei pazienti era stata confermata la presenza delle seguenti mutazioni: solo FLT3-ITD (88,4%), solo FLT3-TKD (8,4%) oppure FLT3- ITD e FLT3-TKD insieme (1,9%). Il 12% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con un altro inibitore FTL3. La maggior parte dei pazienti aveva LMA con rischio citogenetico intermedio (73%), il 10% aveva rischio citogenetico sfavorevole, l’1,3% favorevole e il 15,6% non classificato.

Prima del trattamento con gilteritinib, il 39,4% dei pazienti presentava LMA primaria refrattaria e la maggior parte di questi pazienti è stata classificata come refrattaria dopo il ciclo 1 di trattamento di induzione della chemioterapia, il 19,7% aveva LMA recidivante dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e il 41% aveva LMA recidivante in assenza di HSCT allogenico.

L’endpoint primario di efficacia per l’analisi finale era rappresentato dalla sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT), misurato dalla data della randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa (il numero di eventi analizzati era pari a 261). I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con gilteritinib hanno presentato una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto al braccio di trattamento con chemioterapia (HR 0,637; IC 95% 0,490 – 0,830; valore p a una coda: 0,0004). Il valore mediano di OS era pari a 9,3 mesi per i pazienti trattati con gilteritinib e 5,6 mesi per coloro che avevano ricevuto chemioterapia. L’efficacia è inoltre stata supportata dal tasso di remissione completa (CR)/remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh) (Tabella 3, Figura 1).

Tabella 3: Sopravvivenza globale e remissione completa in pazienti con LMA recidivante o refrattaria nell’ambito dello studio ADMIRAL

Gilteritinib (N=247) Chemioterapia (N=124)
Sopravvivenza globale
Decessi, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6)
Valore mediano espresso in mesi (IC
95%)
9,3 (7,7; 10,7) 5,6 (4,7; 7,3)
Hazard Ratio (IC 95%) 0,637 (0,490; 0,830)
valore p (a una coda)g 0,0004
Tasso di sopravvivenza a un anno, %
(IC 95%)
37,1 (30,7; 43,6) 16,7 (9,9; 25)
Remissione completa (CR)
CRa (IC 95%b) 21,1% (16,1; 26,7) 10,5% (5,7; 17,3)
CRhc (IC 95%b) 13% (9; 17,8) 4,8% (1,8; 10,2)
CR/CRh (IC 95%b) 34% (28,1; 40,3) 15,3% (9,5; 22,9)

IC: intervallo di confidenza

CR era definita come conta assoluta dei neutrofili ?1,0 x 109/L, piastrine ?100 x 109/L, differenziale di cellule del midollo osseo normali con blasti <5%, indipendenza da trasfusione di piastrine e globuli rossi e nessuna evidenza di leucemia extramidollare.

Il tasso dell’IC al 95% è stato calcolato utilizzando il metodo esatto basato sulla distribuzione binomiale.

CRh era definita come presenza di blasti midollari <5%, recupero ematologico parziale con conta assoluta dei neutrofili ?0,5 x 109/L e le piastrine ?50 x 109/L, nessuna evidenza di leucemia extramidollare, e impossibilità a essere classificata come CR.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nello studio ADMIRAL

Per i pazienti che hanno ottenuto CR/CRh, il tempo mediano alla prima risposta è stata pari a 3,7 mesi (con un range da 0,9 a 10,6 mesi) nel braccio gilteritinib e 1,2 mesi (range: da 1 a 2,6 mesi) nel braccio di chemioterapia di salvataggio. Il tempo mediano alla migliore risposta di CR/CRh è stato pari a 3,8 mesi (range, da 0,9 a 16 mesi) nel braccio gilteritinib e 1,2 mesi (range: da 1 a 2,6 mesi) nel braccio di chemioterapia di salvataggio.

Studio CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Lo studio di supporto 2215-CL-0101 di Fase 1/2 di aumento della dose includeva 157 pazienti con LMA con mutazione FLT3 trattati con 1 o > 1 linee di trattamento precedenti nel gruppo di dose combinata (cioè 80 mg, 120 mg o 200 mg); il 31,2% ha ricevuto 1 linea di trattamento precedente e il 68,8% ha ricevuto > 1 linea di trattamento precedente.

Il tasso di risposta (CR / CRh) osservato nello Studio 2215-CL-0101 nei pazienti che hanno ricevuto più di 1 linea di terapia precedente era rispettivamente del 21,4% e del 15,7% per la dose di 120 mg e per i livelli di dose combinata. L’OS mediana era rispettivamente di 7,2 mesi e 7,1 mesi per la dose di 120 mg e per i livelli di dose combinata.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Xospata in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.


Xospata: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Xospata, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Xospata

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il picco della concentrazione plasmatica di gilteritinib è stato osservato a un tempo mediano tmax compreso fra circa 4 e 6 ore in volontari sani e in pazienti con LMA recidivante o refrattaria. Gilteritinib subisce assorbimento di primo ordine con un tasso stimato di assorbimento (ka) di 0,43 h-1 con un tempo di latenza pari a 0,34 ore in base a un modello PK di popolazione. Il valore mediano della concentrazione massima allo steady state (Cmax) è di 282,0 ng/mL (CV% = 50,8), e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel corso di un intervallo di somministrazione di 24 ore (AUC0-24) è pari a 6180 ng·

h/mL (CV% = 46,4) dopo la somministrazione una volta al giorno di 120 mg di gilteritinib. I livelli plasmatici allo steady state sono stati raggiunti entro 15 giorni con una somministrazione al giorno, e un accumulo di circa 10 volte.

Effetti del cibo

In soggetti adulti, i valori Cmax e AUC di gilteritinib sono diminuiti rispettivamente di circa il 26% e di meno del 10% quando una singola dose da 40 mg di gilteritinib è stata somministrata insieme a un pasto ad elevato contenuto di grassi, rispetto all’esposizione a gilteritinib in fase di digiuno. Il tmax

mediano è stato ritardato di 2 ore quando gilteritinib è stato somministrato insieme a un pasto ad elevato contenuto di grassi.

Distribuzione

Le stime di popolazione del volume di distribuzione centrale e periferico sono risultate essere rispettivamente 1092 L e 1100 L. Tali dati sono indicativi di una ampia distribuzione di gilteritinib extraplasmatica che potrebbe indicare una distribuzione ampia nei tessuti. Il legame in vivo alle proteine plasmatiche nell’uomo è pari a circa il 90%, e gilteritinib si lega principalmente all’albumina.

Biotrasformazione

Interazioni farmacologiche trasportatore-mediate

Esperimenti in vitro hanno dimostrato che gilteritinib è un substrato di P-gp e può potenzialmente inibire BCRP e P-gp nell’intestino tenue, OCT1 nel fegato a concentrazioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo una singola dose di [14C]-gilteritinib, l’escrezione di gilteritinib avviene principalmente attraverso le feci con il 64,5% della dose totale somministrata recuperato nelle feci.

Approssimativamente il 16,4% della dose totale veniva escreto nelle urine in forma di farmaco non modificato e metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib hanno esibito una riduzione bi- esponenziale con emivita media di popolazione stimata pari a 113 ore. La clearance apparente stimata (CL/F) sulla base del modello PK di popolazione è pari a 14,85 L/h.

Linearità/Non linearità

In via generale, gilteritinib ha esibito un profilo di farmacocinetica lineare e proporzionale rispetto alla dose dopo una somministrazione singola e dopo somministrazioni multiple di dosi comprese fra 20 e 450 mg in pazienti affetti da LMA recidivante o refrattaria.

Popolazioni speciali

E’ stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione per valutare l’impatto delle covariate intrinseche ed estrinseche sull’esposizione prevista a gilteritinib in pazienti con LMA recidivante o refrattaria. L’analisi delle covariate indicava che l’età (da 20 anni a 90 anni), e il peso corporeo (da 36 kg a 157 kg) erano statisticamente significativi; tuttavia, la variazione prevista sull’esposizione a gilteritinib era meno del doppio.

Compromissione epatica

L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di gilteritinib è stato studiato in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe Child-Pugh A) e moderato (Classe Child-Pugh B). I risultati indicano che l’esposizione a gilteritinib non legato alle proteine plasmatiche in soggetti affetti da compromissione epatica di grado lieve o moderato è paragonabile a quella osservata in pazienti con una normale funzionalità epatica. L’effetto di una compromissione epatica lieve [secondo la definizione NCI-ODWG] sull’esposizione a gilteritinib è stato inoltre valutato utilizzando il modello PK di popolazione, e i risultati hanno dimostrato una scarsa differenza per quanto riguarda la prevista esposizione a gilteritinib allo steady state rispetto a un paziente tipico affetto da LMA recidivante o refrattaria con normale funzionalità epatica.

Gilteritinib non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (Classe Child-Pugh C).

Compromissione renale

Non è stato realizzato uno studio specifico per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di gilteritinib. L’effetto di una compromissione renale lieve o moderata è stato valutato utilizzando un modello di farmacocinetica di popolazione. La creatinina sierica, un marcatore della funzionalità renale, è stata identificata come covariabile statisticamente significativa. Tuttavia, il previsto incremento nell’esposizione a gilteritinib è risultato essere meno del doppio. L’effetto di una compromissione renale grave sull’esposizione a gilteritinib non è stato studiato (vedere paragrafo 4.2).


Xospata: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Xospata agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Xospata è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Xospata: dati sulla sicurezza

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali (farmacologia di sicurezza/tossicità per dosi ripetute) a livelli di esposizione analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti:

Farmacologia di sicurezza

Nei ratti sono state osservate una riduzione della minzione alla dose pari o superiore a 30 mg/kg e una ridotta evacuazione intestinale a 100 mg/kg. Nei cani sono stati osservati risultati positivi al test di ricerca di sangue occulto nelle feci a una dose pari o superiore a 10 mg/kg, una riduzione della concentrazione ematica di calcio a 30 mg/kg, e salivazione e un aumento seguito da una riduzione delle concentrazioni ematiche di calcio a 100 mg/kg. Questi cambiamenti sono stati osservati a livelli di esposizione plasmatica simili o inferiori ai livelli di esposizione clinica. Una possibile rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Tossicità per dosi ripetute

Nell’ambito di studi di tossicità per dosi ripetute condotti su ratti e cani, gli organi bersaglio della tossicità sono risultati essere il tratto gastrointestinale (emorragia nei cani), sistema linfoemopoietico (necrosi dei linfociti e ipocellularità midollare associata ad alterazioni dei parametri ematologici), occhi (infiammazione e opacità del cristallino nei ratti, alterazione del colore del fundus oculi nei cani, formazioni di vacuoli retinici), polmoni (polmonite interstiziale nei ratti e infiammazione nei cani), reni (alterazione dei tubuli renali con positività al test per rilevare sangue occulto nelle urine) e fegato (formazione di vacuoli negli epatociti), vescica urinaria (formazione di vacuoli epiteliali), tessuto epiteliale (ulcerazione e infiammazione) e fosfolipidosi (polmonare e renale nei ratti). Questi cambiamenti sono stati osservati a livelli di esposizione plasmatica simili o inferiori ai livelli di esposizione clinica. La maggior parte delle alterazioni è stata reversibile entro la fine del periodo di recupero della durata di 4 settimane. Una possibile rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Genotossicità

Gilteritinib non ha indotto mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche in vitro. Il test del micronucleo in vivo ha dimostrato la potenziale capacità di gilteritinib di indurre la formazione di micronuclei nei topi.

Tossicità riproduttiva

È stato dimostrato che gilteritinib sopprime la crescita fetale, provoca decesso embrio-fetale ed è teratogeno nell’ambito di studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti a livelli di esposizione simili a ai livelli di esposizione clinica. Il trasferimento placentare di gilteritinib è stato mostrato nel ratto con conseguente trasferimento della radioattività al feto simile a quella osservata nel plasma materno.

Gilteritinib è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento con concentrazioni di latte superiori a quelle nel plasma materno. Gilteritinib è stato distribuito attraverso il latte materno a diversi tessuti dei ratti allattati, ad eccezione del cervello.

Studi di tossicità su animali giovani

Nell’ambito di studi di tossicità condotti nei ratti giovani il livello della dose letale minima

(2,5 mg/kg/die) era molto inferiore a quella dei ratti adulti (20 mg/kg/die). Il tratto gastrointestinale è stato identificato come uno degli organi bersaglio come nei ratti adulti.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Xospata: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Xospata

Xospata: interazioni

devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di tossicità durante la somministrazione di gilteritinib (vedere paragrafo 4.5).

Gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT2B o recettori sigma non specifici. Pertanto, l’uso concomitante di gilteritinib insieme a questi prodotti deve essere evitato, eccetto nel caso in cui l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).

Tossicità embrio-fetale e contraccezione

Le donne in stato di gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafì 4.6 e 5.3). Le donne in età fertile devono essere avvisate di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l’inizio del trattamento con Xospata, e di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 6 mesi dopo aver interrotto il trattamento. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di contraccezione a barriera. Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere avvisati di utilizzare una contraccezione efficace nel corso del trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Xospata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti su Xospata di altri prodotti medicinali

del 27% e del 70%, rispetto ai soggetti a cui era stata somministrata una singola dose di gilteritinib da solo (vedere paragrafo 4.4).

Gilteritinib come inibitore oppure induttore

in vivo

Effetti di Xospata su altri prodotti medicinali

Recettore 5HT2B o recettore sigma non specifico

In base ai dati in vitro, gilteritinib può ridurre gli effetti dei prodotti medicinali che hanno come target il recettore 5HT2B

o un recettore sigma non specifico (ad esempio, escitalopram, fluoxetina, sertralina). Va evitato l’uso concomitante di questi prodotti medicinali con Xospata a meno che l’uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.


Xospata: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Xospata: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Gilteritinib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati capogiri in pazienti trattati con Xospata, e questo deve essere preso in considerazione al momento di valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco