Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion (Trabectedina): sicurezza e modo d’azione
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion (Trabectedina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide, o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
Yondelis, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato nel trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: come funziona?
Ma come funziona Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion
Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico, codice ATC: L01CX01. Meccanismo d’azione
La trabectedina si lega al solco minore dell’acido desossiribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid) piegando l’elica verso il solco maggiore. Questo legame al DNA innesca una cascata di eventi che influenzano numerosi fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e meccanismi di riparazione del DNA, che portano alla perturbazione del ciclo della cellula.
Effetti farmacodinamici
La trabectedina ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, inclusi tumori maligni quali sarcoma, carcinoma mammario, polmonare non a piccole cellule, ovarico e melanoma.
Esame diagnostico elettrocardiogramma (ECG, Electrocardiogram)
In uno studio controllato verso placebosu QT/QTc, trabectedina non ha prolungato l’intervallo QTc nei pazienti con neoplasie solide avanzate.
Efficacia clinica e sicurezza
L’efficacia e la sicurezza della trabectedina nel sarcoma dei tessuti molli si basano su uno studio randomizzato in pazienti con lipo o leiomiosarcoma localmente avanzato o metastatico, la cui patologia è progredita o recidivata dopo trattamento con almeno antracicline e ifosfamide. In questa sperimentazione la trabectedina è stata somministrata a 1,5 mg/m2 in infusione endovenosa di 24 ore ogni 3 settimane o a 0,58 mg/m2 una volta alla settimana in infusione endovenosa di 3 ore per
settimane di un ciclo di 4 settimane. L’analisi finale specificata nel protocollo del tempo alla
progressione (TTP, Time To Progression) ha mostrato una riduzione del 26,6% nel rischio relativo di progressione per i pazienti trattati nel gruppo 24-h q3wk [Rapporto di rischio (HR) = 0,734, intervallo di confidenza (IC): 0,554 – 0,974]. I valori mediani di TTP erano di 3,7 mesi (IC: 2,1 – 5,4 m) nel gruppo 24-h q3wk e 2,3 mesi (IC: 2,0 – 3,5 m) nel gruppo 3-h qwk (p = 0,0302). Non sono state rilevate differenze significative nel tasso di sopravvivenza globale (OS, Overall Survival). L’OS mediana con il regime 24-h q3wk è stato di 13,9 mesi (IC: 12,5 – 18,6) e il 60,2% dei pazienti era vivo a 1 anno (IC: 52,0 – 68,5%).
Ulteriori dati sull’efficacia sono disponibili da 3 studi di fase II a braccio singolo con popolazioni simili trattate con il medesimo regime. Questi studi hanno valutato un totale di 100 pazienti con lipo e leiomiosarcoma e 83 pazienti con altri tipi di sarcoma.
I risultati di un programma di accesso allargato per i pazienti affetti da STS (studio ET743-SAR- 3002) mostrano che, nei 903 soggetti per cui è stata valutata l’OS, il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 11,9 mesi (IC al 95%: 11,2 – 13,8). La sopravvivenza mediana per tipo istologico di tumore è stata 16,2 mesi (IC al 95%: 14,1 – 19,5) per i soggetti con leiomiosarcomi e liposarcomi e 8,4 mesi (IC al 95%: 7,1 – 10,7) per i soggetti con altri tipi di sarcoma. La sopravvivenza mediana per i soggetti con liposarcoma è stata 18,1 mesi (IC al 95%: 15,0 – 26,4) e per i soggetti con leiomiosarcoma 16,2 mesi (IC al 95%: 11,7 – 24,3).
Sono disponibili ulteriori dati di efficacia di uno studio randomizzato, con controllo attivo, di fase III di trabectedina vs. dacarbazina (studio ET743-SAR-3007), in pazienti trattati per liposarcoma o leiomiosarcoma non resecabili o metastatici, precedentemente trattati con almeno un regime comprendente antracicline e ifosfamide o con un regime comprendente antracicline e un regime chemioterapico citotossico aggiuntivo. I pazienti del braccio trabectedina dovevano essere trattati con una iniezione endovenosa di desametasone 20 mg prima di ogni infusione di trabectedina.
Complessivamente, 384 pazienti sono stati randomizzati al gruppo trabectedina [1,5 mg/m2 una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)] e 193 pazienti al gruppo dacarbazina (1 g/m2 una volta ogni 3 settimane). L’età mediana dei pazienti era 56 anni (intervallo 17 – 81), il 30% era di sesso maschile, il 77% caucasici, il 12% afro-americani e il 4% asiatici. I pazienti dei bracci trabectedina e dacarbazina sono stati trattati con una mediana di 4 e 2 cicli rispettivamente. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la OS, che ha incluso 381 decessi (66% di tutti i pazienti randomizzati): 258 (67,2%) decessi nel gruppo trabectedina e 123 (63,7%) decessi in quello dacarbazina (HR 0,927 [IC al 95%: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). L’analisi finale non ha evidenziato differenze significative, con un una mediana di follow-up della sopravvivenza 21,2 mesi, risultante in una mediana di 13,7 mesi (IC al 95%: 12,2, 16,0) nel braccio trabectedina e 13,1 mesi [IC al 95%: 9,1, 16,2] nel braccio dacarbazina. Gli endpoint secondari principali sono riassunti nella tabella qui sotto:
Risultati di efficacia dello studio ET743-SAR-3007
| Endpoint / popolazione dello studio | Trabectedin a | Dacarbazina | Hazard Ratio / Odds Ratio | p-value |
|---|---|---|---|---|
| Endpoint primario | n = 384 | n = 193 | ||
| Sopravvivenza globale, n (%) | 258 (67,2%) | 123 (63,7%) | 0,927 (0,748-1,150) | 0,4920 |
| Endpoint secondari | n = 345 | n = 173 | ||
|
PFS (mesi; IC al 95%) |
4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44, 0,70) |
< 0,000
1 |
|
ORR, n (%); Odds ratio (IC al 95%) |
34 (9,9%) | 12 (6,9%) | 1,47 (0,72, 3,2) | 0,33 |
|
DOR (mesi; IC al 95%) |
6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17, 1,32) | 0,14 |
|
CBR, n (%); Odds ratio (IC al 95%) |
34,2% | 18,5% | 2,3 (1,45, 3,7) |
< 0,000
2 |
Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase II [JapicCTI-121850], condotto su pazienti giapponesi con sarcoma associato a traslocazione (TRS), di cui le forme più comuni erano liposarcoma mixoide a cellule rotonde (n = 24), sarcoma sinoviale (n = 18), condrosarcoma mesenchimale (n = 6), sarcoma di Ewing extrascheletrico/PNET, sarcoma alveolare delle parti molli, rabdomiosarcoma alveolare e sarcoma a cellule chiare (n = 5 ognuno), ha reso disponibili ulteriori dati sull’efficacia. Lo studio ha valutato l’efficacia della trabectedina vs. migliore terapia di supporto (BSC) come terapia di seconda linea o successiva in pazienti con TRS avanzato, non rispondenti o intolleranti a un regime chemioterapico standard. I pazienti sono stati trattati con trabectedina ad una dose di 1.2 mg/m2, che era quella raccomandata per i pazienti giapponesi [1.2 mg/m2 una volta ogni 3 settimane (q3wk 24-h)]. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 76 pazienti giapponesi, fra cui 73 sono stati inclusi nell’analisi finale. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo a favore della trabectedina rispetto alla migliore terapia di supporto [HR = 0,07; IC al 95%: 0,03 – 0,16; p < 0,0001], con PFS mediana di 5,6 mesi [IC al 95%: 4,1 – 7,5] nel gruppo trabectedina e di 0,9 mesi nel gruppo BSC [IC al 95%: 0,7 – 1,0]. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva analizzata adottando i criteri RECIST e Choi. Adottando i criteri RECIST, il tasso di risposta globale (ORR) nei pazienti trattati con trabectedina era pari a 3 (8,1%; IC al 95%: 1,7 – 21,9%) e 0 (0%, IC al 95%: 0,0 – 9,7%) fra i pazienti trattati con la migliore terapia di supporto, mentre la CBR era pari a 24 (64,9%,
IC al 95%: 47,5 – 79,9%) versus 0 (0%, IC al 95%: 0,0 – 9,7%), rispettivamente. Adottando i criteri Choi, il tasso di risposta globale(ORR) nei pazienti trattati con trabectedina era pari a 4 (10,8%; IC al 95%: 3,0 – 25,4%) versus 0 (0%, IC al 95%: 0,0 – 9,7%) nei pazienti trattati con la migliore terapia di
supporto, mentre la CBR era pari a 7 (18,9%, IC al 95%: 8,0 – 35,2%) versus 0 (0%, IC al 95%: 0,0 –
9,7%), rispettivamente.
L’efficacia dell’associazione Yondelis/PLD nel cancro ovarico recidivante si basa
sull’ET743-OVA-301, uno studio randomizzato, di fase III, svolto su 672 pazienti trattate con trabectedina (1,1 mg/m2) e PLD (30 mg/m2) ogni 3 settimane oppure con PLD (50 mg/m2) ogni
settimane. L’analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata condotta su 645 pazienti con malattia misurabile ed è stata valutata mediante una revisione radiologica indipendente. Il trattamento con l’associazione dei medicinali si è tradotto in una diminuzione del rischio di progressione della malattia del 21% rispetto al trattamento con solo PLD
(HR = 0,79, IC: 0,65 – 0,96, p = 0,0190). Analisi secondarie della PFS e del tasso di risposta sono risultate anch’esse superiori nel gruppo trattato con l’associazione. I risultati delle analisi principali di efficacia sono riportati nella tabella seguente:
Analisi d’efficacia derivate dallo studio ET743-OVA-301
| Yondelis+PLD | PLD | Hazard/Odds ratio | p-value | |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza senza Progressione (PFS) | ||||
|
Revisione radiologica indipendente, malattia valutabile * |
n = 328 | n = 317 | ||
| Mediana PFS (IC al 95%) (mesi) | 7,3 (5,9 – 7,9) | 5,8 (5,5 – 7,1) | 0,79 (0,65 – 0,96) | 0,0190 a |
|
Valore PFS a 12 mesi (IC al 95%) (%) |
25,8 (19,7 – 32,3) | 18,5 (12,9 – 24,9) | ||
|
Revisione oncologica indipendente, tutte le pazienti randomizzate |
n = 336 | n = 335 | ||
| Mediana PFS (IC al 95%) (mesi) | 7,4 (6,4 – 9,2) | 5,6 (4,2 – 6,8) | 0,72 (0,60 – 0,88) | 0,0008 a |
| Sopravvivenza globale (OS) (Analisi finale – n = 522 eventi) | ||||
| Tutte le pazienti randomizzate | n = 337 | n = 335 | ||
| Mediana OS (IC al 95%) (mesi) | 22,2 (19,3 – 25,0) | 18,9 (17,1 – 21,5) | 0,86 (0,72 – 1,02) | 0,0835 a |
| Sopravvivenza globale nella popolazione platino-sensibile (Analisi finale n = 316 eventi) | ||||
| n = 218 | n = 212 | |||
| Mediana OS (IC al 95%) (mesi) | 27,0 (24,1 – 31,4) | 24,1 (20,9 – 25,9) | 0,83 (0,67 – 1,04) | 0,1056 a |
| Tasso di risposta complessivo (ORR, Overall Response Rate) | ||||
|
Revisione radiologica indipendente, tutte le pazienti randomizzate |
n = 337 | n = 335 | ||
| ORR (IC al 95%) (%) | 27,6 (22,9 – 32,7) | 18,8 (14,8 – 23,4) | 1,65 (1,14 – 2,37) | 0,0080 b |
Analisi primaria d’efficacia
a Log rank test
b Test di Fisher
Dalla revisione oncologica indipendente è emerso che i pazienti con un intervallo libero da platino (Platinum-free interval – PFI) < 6 mesi (35% nel gruppo Yondelis+PLD e 37% nel gruppo PLD) presentavano dei tassi di PFS simili nei due gruppi, con un valore mediano di 3,7 mesi
(HR = 0,89, IC: 0,67 – 1,20). Nelle pazienti con un PFI ? 6 mesi (65% nel gruppo Yondelis+PLD e 63% nel gruppo PLD), la mediana della PFS è stata di 9,7 mesi nel gruppo Yondelis+PLD contro 7,2 mesi nel gruppo PLD in monoterapia (HR = 0,66, IC: 0,52 – 0,85).
Nell’analisi finale, l’effetto dell’associazione Yondelis+PLD vs PLD da solo sulla sopravvivenza globale è stato più pronunciato nelle pazienti con un PFI ? 6 mesi (popolazione platino-sensibile: 27,0 vs 24,1 mesi, HR = 0,83, IC: 0,67 – 1,04) rispetto a quelle con un PFI < 6 mesi (popolazione platino-resistente: 14,2 vs 12,4 mesi, HR = 0,92, IC: 0,70 – 1,21).
L’effetto positivo nell’OS con Yondelis in associazione al PLD non è dovuto alle terapie successive, che sono state ben bilanciate nei due bracci di trattamento.
Nelle analisi multivariate che comprendevano il PFI, l’effetto del trattamento relativo alla sopravvivenza complessiva è risultato statisticamente significativo a favore dell’associazione Yondelis+PLD rispetto al PLD da solo (tutte le pazienti selezionate: p = 0,0285; popolazione platino- sensibile: p = 0,0319).
Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda la valutazione complessiva della qualità della vita.
L’associazione Yondelis+PLD nel cancro ovarico recidivante è stata valutata anche nello studio di fase III ET743-OVC-3006, in cui donne con cancro ovarico dopo fallimento di un secondo regime a base di platino sono state randomizzate a ricevere Yondelis (1,1 mg/m2) e PLD (30 mg/m2) ogni 3
settimane o PLD (50 mg/m2) ogni 4 settimane. Le partecipanti allo studio dovevano essere platino- sensibili (PFI ?6 mesi) dopo il loro primo regime a base di platino e aver mostrato una risposta completa o parziale a una seconda linea chemioterapica a base di platino (senza limitazioni in termini di PFI), ovvero queste pazienti potevano essere platino-sensibili (PFI ?6 mesi) o platino-resistenti (PFI
<6 mesi) dopo il loro secondo regime a base di platino. Secondo un’ analisi post-hoc, il 42% dei soggetti arruolati era platino-resistente (PFI <6 mesi) dopo il loro ultimo regime a base di platino. L’endpoint primario dello studio ET743-OVC-3006 era l’OS e gli endpoint secondari includevano PFS e ORR. Le dimensioni dello studio sono state determinate in modo da arruolare circa 670 pazienti al fine di osservare 514 decessi per rilevare un HR di 0,78 per l’OS con una potenza dell’80% dato un livello di significatività a due code di 0,05 distribuito in due analisi previste sull’OS, quella ad interim (60% o 308/514 decessi) e quella finale (514 decessi). Sono state eseguite due analisi anticipate e non- programmate di futilità su richiesta del Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza dei dati (IDMC). Dopo la seconda analisi di futilità eseguita in coincidenza del 45% degli eventi previsti (232/514 decessi), l’IDMC ha raccomandato l’interruzione dello studio a causa (1) della futilità dell’analisi primaria sull’OS e (2) del rischio eccessivo basato sullo squilibrio degli eventi avversi sfavorevole per Yondelis+PLD. All’interruzione anticipata dello studio, il 9% (52/572 trattati) dei soggetti ha interrotto il trattamento, il 45% (260/576 randomizzati) ha interrotto il follow-up e il 54% (310/576 randomizzati) è stato censurato dalla valutazione dell’OS, precludendo la possibilità di ottenere stime affidabili degli endpoint di PFS ed OS.
Non sono disponibili dati relativi al confronto tra l’associazione Yondelis+PLD ed un regime a base di platino in pazienti platino-sensibili.
Popolazione pediatrica
Nello studio di fase I-II SAR-2005, sono stati arruolati in totale 50 pazienti pediatrici affetti da rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing o sarcoma dei tessuti molli “non rabdomiosarcoma” (NRSTS, non rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma). Otto pazienti sono stati trattati con una dose di
1,3 mg/m2 e 42 con 1,5 mg/m2. Ogni 21 giorni è stata somministrata trabectedina sotto forma di infusione endovenosa della durata di 24 ore. In 40 pazienti è stato possibile effettuare una valutazione completa della risposta. È stata osservata una risposta parziale (RP) confermata a livello centrale. RR globale: 2,5%; IC al 95%: 0,1% – 13,2%. La RP era relativa a un paziente con rabdomiosarcoma alveolare. La durata della risposta è stata di 6,5 mesi. Per il sarcoma di Ewing e il NRSTS non è stata osservata alcuna risposta (RR: 0%; IC al 95%: 0% – 30,9%). In tre pazienti la malattia si è stabilizzata (uno con rabdomiosarcoma dopo 15 cicli, uno con sarcoma a cellule fusiformi dopo 2 cicli e uno con sarcoma di Ewing dopo 4 cicli).
Tra le reazioni avverse sono comparsi aumento reversibile degli enzimi epatici ed eventi ematologici; sono state anche segnalate febbre, infezione, disidratazione e trombosi/embolia.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion
Distribuzione
L’esposizione sistemica dopo somministrazione endovenosa con velocità d’infusione costante è proporzionale alla dose, a dosi fino a 1,8 mg/m2 inclusa. Il profilo farmacocinetico della trabectedina è coerente con un modello a compartimenti multipli.
A seguito della somministrazione endovenosa, la trabectedina presenta un volume di distribuzione apparente alto, coerente con un esteso legame alle proteine tissutali e plasmatiche (il 94 – 98% della trabectedina nel plasma è legato alle proteine). Il volume di distribuzione allo steady state della trabectedina nei soggetti umani supera i 5.000 L.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione renale della trabectedina non modificata nell’uomo è bassa (meno dell’1%). L’emivita terminale è lunga (valore della popolazione della fase di eliminazione terminale: 180 ore). Dopo una dose di trabectedina radiomarcata somministrata a pazienti con cancro, il recupero medio (DS) della radioattività totale fecale è del 58% (17%), mentre il recupero medio (DS) urinario è del
5,8% (1,73%). In base alla stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina (30,9 L/h) e il rapporto sangue/plasma (0,89), la clearance della trabectedina nel sangue intero è di circa 35 L/h. Questo valore rappresenta circa una metà dell’indice del flusso ematico epatico umano. Pertanto il rapporto di estrazione della trabectedina può essere considerato moderato. La variabilità inter-paziente della stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina è stata del 49% e la variabilità intra-paziente del 28%.
Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che, quando somministrata in associazione con PLD, la clearance plasmatica della trabectedina è risultata diminuita del 31%; la farmacocinetica plasmatica di PLD non è influenzata dalla co-somministrazione della trabectedina.
Popolazioni speciali
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la clearance plasmatica della trabectedina non è influenzata dall’età (intervallo 19 – 83 anni), dal sesso, dal peso corporeo (intervallo 36 – 148 kg) o dall’area della superficie corporea (intervallo: 0,9 – 2,8 m2). Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche di trabectedina osservate nella popolazione giapponese ad una dose di 1,2 mg/m² erano equivalenti a quelle ottenute nella popolazione occidentale non giapponese con somministrazione di 1,5 mg/m².
Compromissione renale
Non è presente un’influenza rilevante della funzione renale misurata dalla clearance della creatinina sulle farmacocinetiche della trabectedina all’interno del range di valori (? 30,3 mL/min) presente nei pazienti inclusi negli studi clinici. Non sono presenti dati disponibili nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30,3 mL/min. Il basso recupero (< 9% in tutti i pazienti studiati) della radioattività totale nelle urine dopo una singola dose di trabectedina marcata 14C indica che la compromissione renale ha scarsa influenza sull’eliminazione della trabectedina o dei suoi metaboliti.
Compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della trabectedina è stato valutato in
15 pazienti oncologici con dosaggi da 0,58 a 1,3 mg/m2, somministrati mediante infusione con durata di 3 ore. La media geometrica della dose normalizzata di esposizione alla trabectedina (AUC) era aumentata del 97% (90% IC: 20%, 222%) in 6 pazienti con compromissione epatica moderata (livelli sierici della bilirubina aumentati da 1,5 a 3 x ULN e aumento delle aminotransferasi (AST o ALT)
< 8 x ULN) dopo somministrazione di una singola dose di trabectedina di 0,58 mg/m2 (n = 3) o
0,9 mg/m2 (n = 3) rispetto a 9 pazienti con funzionalità epatica normale dopo somministrazione di una singola dose di trabectedina di 1,3 mg/m2 (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: dati sulla sicurezza
I dati preclinici indicano che la trabectedina presenta un effetto limitato sul sistema cardiovascolare, respiratorio e nervoso centrale a esposizioni al di sotto del range clinico terapeutico, in termini di AUC.
Gli effetti della trabectedina sulla funzione cardiovascolare e respiratoria sono stati studiati in vivo (su macachi Cynomolgus anestetizzati). È stato selezionato un programma di infusione di 1 ora per raggiungere i livelli plasmatici massimi (valori Cmax) nel range di quelli osservati nella clinica. I livelli di trabectedina plasmatica ottenuti sono stati di 10,6 ? 5,4 (Cmax), maggiori di quelli raggiunti nei pazienti dopo infusione di 1.500 ?g/m2 per 24 ore (Cmax di 1,8 ± 1,1 ng/mL) e simili a quelli raggiunti dopo somministrazione della stessa dose con infusione di 3 ore (Cmax di 10,8 ± 3,7 ng/mL).
Mielosoppressione ed epatotossicità sono state identificate come la fonte primaria di tossicità per la trabectedina. I riscontri osservati hanno incluso una tossicità ematopoietica (grave leucopenia, anemia e deplezione linfoide e del midollo osseo) come pure aumenti nei test di funzionalità epatica, degenerazione epatocellulare, necrosi epiteliale intestinale e gravi reazioni locali nel sito di iniezione. Riscontri di tossicità renale sono stati rilevati in studi di tossicità multi-ciclo condotti nelle scimmie. Questi riscontri sono stati secondari a una grave reazione locale nel sito di somministrazione e pertanto attribuibili in maniera incerta alla trabectedina; tuttavia, si deve prestare particolare attenzione nell’interpretazione di questi riscontri renali e non può essere esclusa una tossicità correlata al trattamento.
La trabectedina risulta genotossica sia in vitro sia in vivo. Non sono stati effettuati studi sulla carcinogenicità a lungo termine.
Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità con la trabectedina, ma modifiche istopatologiche limitate sono state osservate nelle gonadi negli studi sulla tossicità a dose ripetuta. Considerando la natura del composto (citotossico e mutagenico), è probabile un’influenza sulla capacità riproduttiva.
Il trasferimento placentare della trabectedina e l’esposizione fetale alla trabectedina sono stati osservati in uno studio condotto su femmine di ratto gravide che hanno ricevuto una singola dose di 14C-trabectedina per via endovenosa a un dosaggio di 0,061 mg/kg. La concentrazione massima di radioattività nel tessuto fetale era simile a quella presente nel plasma o sangue materno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: interazioni
Effetti di altre sostanze sulla trabectedina
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della P-gp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale (CNS, central nervous system), non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Yondelis 0,25 polvere per concentrato per soluzione per infusion: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia sono stati riportati affaticamento e/o astenia nei pazienti che ricevevano la trabectedina. I pazienti che avvertono una qualsiasi di queste reazioni avverse durante la terapia non devono guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco