Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel): sicurezza e modo d’azione
Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
YESCARTA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica.
Yescarta: come funziona?
Ma come funziona Yescarta? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Yescarta
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: non ancora assegnato.
Meccanismo d’azione
YESCARTA è un medicinale immunoterapico contenente cellule T autologhe ingegnerizzate, le quali si legano alle cellule tumorali che esprimono l’antigene CD19 e alle normali cellule B. A seguito del riconoscimento delle cellule target che esprimono l’antigene CD19 da parte delle cellule T CAR
anti-CD19, i domini costimolatori CD28 e CD3-zeta attivano le cascate di segnalazione a valle, che inducono l’attivazione delle cellule T, la proliferazione, l’acquisizione di funzioni effettrici e la secrezione di chemochine e citochine infiammatorie. Questa serie di eventi induce apoptosi e necrosi delle cellule che esprimono l’antigene CD19.
Effetti farmacodinamici
Nella fase 2 dello studio ZUMA-1, terminata l’infusione di YESCARTA, le risposte farmacodinamiche sono state valutate in un periodo di 4 settimane, misurando l’aumento transitorio nel sangue di citochine, chemochine e altre molecole. Sono stati analizzati i livelli di citochine e chemochine, tra cui IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-?, IFN-? e IL2R?. Il picco nell’aumento di tali valori è stato registrato nei primi 14 giorni successivi all’infusione; i livelli esaminati sono tornati al valore basale nel giro di 28 giorni.
A causa dell’effetto “on-target /off-tumor” di YESCARTA, è atteso un periodo di aplasia delle cellule B a seguito del trattamento. Tra 73 pazienti con campioni valutabili al basale, il 40% presentava cellule B rilevabili; l’aplasia delle cellule B osservata nella maggior parte dei pazienti al basale è stata attribuita a terapie precedenti. Dopo il trattamento con YESCARTA, la percentuale di pazienti con
cellule B rilevabili è diminuita: il 20% presentava cellule B rilevabili al mese 3 e il 22% presentava cellule B rilevabili al mese 6. L’inizio del recupero delle cellule B è stato osservato per la prima volta al mese 9, quando il 56% dei pazienti presentava cellule B rilevabili. Questa tendenza del recupero di cellule B è proseguita nel tempo, poiché il 64% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 18 e il 77% dei pazienti presentava cellule B rilevabili al mese 24. I pazienti non erano tenuti ad essere seguiti successivamente alla progressione; pertanto, la maggior parte dei pazienti con campioni valutabili era costituita da pazienti rispondenti.
Le analisi eseguite al fine di identificare le associazioni tra i livelli di citochine e l’incidenza di CRS e reazioni avverse neurologiche hanno mostrato che livelli più elevati (picco e AUC a un mese) di IL-15 e IL-6 sono associati a CRS o reazioni avverse neurologiche di Grado 3 o superiore.
Efficacia e sicurezza clinica
DLBCL, PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare (ZUMA-1)
Un totale di 108 pazienti è stato trattato con YESCARTA nel corso di uno studio multicentrico di fase 1/2 in aperto, a braccio singolo, condotto su pazienti affetti da NHL refrattario o recidivante aggressivo a cellule B. L’efficacia era valutata su 101 pazienti nella fase 2, tra cui pazienti con DLBCL istologicamente confermato (N = 77), linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL, N = 8) o DLBCL derivante da linfoma follicolare (N = 16), in base alla classificazione dell’OMS del 2008. I pazienti con DLBCL nello studio ZUMA-1 includevano pazienti con DLBCL non altrimenti specificato (NAS), altri sottotipi di DLBCL e linfoma a cellule B ad alto grado di malignità (HGBCL), in base alla classificazione dell’OMS del 2016. Per 47 pazienti è stato possibile valutare lo stato MYC, BCL-2 e BCL-6. In 30 pazienti è stato riscontrato un DLBCL doppio espressore (sovraespressione di entrambe le proteine MYC e BCL-2); 5 presentavano HGBCL con riarrangiamenti dei geni MYC, BCL-2 o BCL-6 (double/triple-hit) e 2 presentavano HGBCL non altrimenti specificato (NAS). In 66 pazienti è stato possibile effettuare una classificazione in base alla cellula di origine (con cellule B del centro germinativo [GCB] o con cellule B attivate [ABC]). Di questi, 49 pazienti avevano un tipo GCB e 17 un tipo ABC.
I pazienti eleggibili avevano una età ? 18 anni, con una malattia refrattaria definita come malattia progressiva (PD) o stabile (SD) come risposta migliore all’ultima linea di terapia oppure progressione della malattia entro i 12 mesi successivi al trapianto autologo di cellule staminali (autologous stem cell transplant, ASCT). Generalmente, i pazienti refrattari alla chemioterapia o con malattia recidivante dopo due o più linee di terapia sistemica non erano idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti dovevano aver ricevuto almeno una terapia precedente con anti-CD20 e un regime a base di antraciclina. Sono stati esclusi i pazienti con linfoma del SNC, storia di trapianto di cellule staminali (stem cell transplant, SCT) allogenico o terapia precedente a base di cellule T CAR anti-CD19 o altri tipi di cellule T geneticamente modificate. Non sono stati considerati eleggibili i pazienti con una storia clinica di patologie del sistema nervoso centrale (quali crisi convulsive o ischemia cerebrovascolare), frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50%, saturazione dell’ossigeno in aria ambiente inferiore al 92% o patologia autoimmune in trattamento con agenti immunosoppressori sistemici. La durata mediana del follow-up è stata di 27,1 mesi (ancora in corso). Un riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti è riportato nella Tabella 4.
Tabella 4: Riepilogo delle caratteristiche demografiche dei pazienti per la fase 2 di ZUMA-1 (analisi a 12 mesi)
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111) |
Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101) |
|---|---|---|
| Età (anni) | ||
| Mediana (min, max) | 58 (23; 76) | 58 (23; 76) |
| ? 65 | 23% | 24% |
| Uomini | 69% | 67% |
| Razza | ||
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111) |
Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101) |
|---|---|---|
| Bianca | 85% | 86% |
| Asiatica | 4% | 3% |
| Nera | 4% | 4% |
| ECOG status | ||
| ECOG 0 | 41% | 42% |
| ECOG 1 | 59% | 58% |
| Numero mediano di terapie precedenti (min, max) | 3 (1; 10) | 3 (1; 10) |
|
Pazienti con patologia refrattaria alla seconda o più linee di terapia |
77% | 76% |
| Pazienti con ricaduta entro 1 anno dall’ASCT | 20% | 21% |
| Pazienti con Indice Prognostico Internazionale pari a 3/4 | 46% | 46% |
| Pazienti con malattia di stadio III/IV | 85% | 85% |
YESCARTA è stato somministrato come infusione singola a una dose target di 2 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg dopo un regime chemioterapico di linfodeplezione che prevedeva la somministrazione per via endovenosa di 500 mg/m2 di ciclofosfamide e 30 mg/m2 di fludarabina il 5°, il 4° e il 3° giorno prima dell’infusione di YESCARTA. Non era consentita la chemioterapia ponte tra la leucaferesi e la chemioterapia linfodepletiva. Tutti i pazienti sono stati ricoverati per essere tenuti sotto osservazione per un minimo di 7 giorni dall’infusione di YESCARTA.
Dei 111 pazienti che si sono sottoposti alla leucaferesi, 101 hanno ricevuto YESCARTA. Nove pazienti non sono stati trattati, principalmente a causa della progressione della malattia o della comparsa di eventi avversi gravi dopo l’arruolamento e prima dell’infusione. A 1 dei 111 pazienti non è stato possibile somministrare il prodotto a causa di insuccesso nel processo di produzione. Il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e la consegna del prodotto è stato di 17 giorni (intervallo:
14-51 giorni), mentre il tempo mediano intercorso tra la leucaferesi e l’infusione è stato di 24 giorni (intervallo: 16-73 giorni). La dose mediana è stata di 2,0 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg. La popolazione ITT è stata definita come tutti i pazienti che sono stati sottoposti alla leucaferesi; la popolazione mITT comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto YESCARTA.
L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR). Gli endpoint secondari includevano la durata della risposta (duration of response, DOR), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e la gravità degli eventi avversi. L’ORR era prespecificato per essere testato nei primi 92 pazienti trattati ed era significativamente più alto del tasso prespecificato del 20% (P < 0,0001).
Nell’analisi primaria, basata sulla popolazione mITT (periodo di follow-up minimo di 6 mesi), l’ORR è stato pari al 72%, mentre il tasso di risposta completa (complete response, CR) è stato del 51%, come determinato da un comitato di revisione indipendente. Nell’analisi di follow-up a 12 mesi (Tabella 5), l’ORR è stato del 72%, il tasso di CR del 51%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mese (intervallo: da 0,8 a 6,3 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore risposta una risposta parziale (partial response, PR). Dei 52 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 9 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR nell’arco di 6,5 mesi. L’ORR nei PMBCL e DLBCL derivante da linfoma follicolare è stato in entrambi i casi dell’88%. I tassi di CR sono stati rispettivamente del 75% e 56%. Nei 111 pazienti della popolazione ITT, l’ORR era pari al 66% e la CR al 47%. Gli altri outcome erano coerenti con quelli della popolazione mITT.
Nell’analisi di follow-up a 24 mesi, basata sulla popolazione mITT (risultati derivanti da un comitato di revisione indipendente), il tasso di ORR e CR era rispettivamente pari al 74% e al 54%. Il tempo alla risposta mediano è stato di 1,0 mesi (intervallo: da 0,8 a 12,2 mesi). La DOR è risultata maggiore nei pazienti che avevano ottenuto una CR rispetto ai pazienti che avevano ottenuto come migliore
risposta una PR (Tabella 5). Dei 55 pazienti che avevano ottenuto una CR, 7 avevano precedentemente ottenuto una SD e 10 una PR alla prima valutazione della malattia ed avevano successivamente ottenuto una CR 12 mesi dopo l’infusione di YESCARTA. La durata mediana della risposta e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte (Tabella 5).
Nella fase 1 dello studio ZUMA-1, sono stati trattati 7 pazienti. Cinque pazienti avevano risposto, di cui 4 in modo completo (CR). All’analisi di follow-up a 12 mesi, 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 24 mesi dall’infusione di YESCARTA. All’analisi di follow-up a 24 mesi, questi 3 pazienti hanno mantenuto la CR a 30-35 mesi dall’infusione di YESCARTA.
Tabella 5: Riepilogo dei risultati di efficacia per la fase 2 di ZUMA-1
| Categoria |
Tutti i pazienti sottoposti a leucaferesi (ITT) Coorte 1 + 2 (N = 111) |
Tutti i pazienti trattati (mITT) Coorte 1 + 2 (N = 101) |
||
|---|---|---|---|---|
| Analisi a 12 mesi | Analisi a 24 mesi | Analisi a 12 mesi | Analisi a 24 mesi | |
| ORR (%) [95% CI] | 66 (56; 75) | 68 (58; 76) | 72 (62; 81) | 74 (65; 82) |
| CR (%) | 47 | 50 | 51 | 54 |
| Durata mediana della rispostaa (intervallo) espressa in mesi | 14,0 (0,0; 17,3) | NV (0,0; 29,5) | 14,0 (0,0; 17,3) | NV (0,0; 29,5) |
|
Durata mediana della rispostaa, CR (intervallo) espressa in mesi |
NV (0,4; 17,3) | NV (0,4; 29,5) | NV (0,4; 17,3) | NV (0,4; 29,5) |
| Sopravvivenza globale, mediana (in mesi) [IC al 95%] | 17,4 (11,6; NV) | 17,4 (11,6; NV) | NV (12,8; NV) | NV (12,8; NV) |
| OS a 6 mesi (%) [IC 95%] | 81,1 (72,5; 87,2) | 81,1 (72,5; 87,2) | 79,2 (69,9; 85,9) | 79,2 (69,9; 85,9) |
| OS a 9 mesi (%) [IC 95%] | 69,4 (59,9; 77,0) | 69,4 (59,9; 77,0) | 69,3 (59,3; 77,3) | 69,3 (59,3; 77,3) |
| OS a 12 mesi (%) [IC 95%] | 59,3 (49,6; 67,8) | 59,5 (49,7; 67,9) | 60,4 (50,2; 69,2) | 60,4 (50,2; 69,2) |
| OS a 24 mesi (%) [IC 95%] | Non applicabile | 47,7 (38,2; 56,7) | Non applicabile | 50,5 (40,4; 59,7) |
NV= Non valutabile (non raggiunto)
a La durata della risposta è stata censurata al momento dell’SCT per i soggetti che hanno ricevuto un SCT durante la risposta.
Note: L’analisi a 12 mesi ha avuto un follow-up mediano di 15,1 mesi. L’analisi a 24 mesi ha avuto un follow-up mediano di 27,1 mesi. L’OS si riferisce al tempo tra la data della leucaferesi (ITT) o dell’infusione di YESCARTA (mITT) al decesso per qualsiasi causa.
SCHOLAR-1
È stata condotta un’analisi combinata retrospettiva, a livello paziente, degli outcome nel NHL aggressivo refrattario (N=636) (Crump et al., 2017) per fornire conferma del tasso di risposta di controllo prespecificato del 20% e del contesto storico per l’interpretazione dei risultati dello studio ZUMA-1. L’analisi ha incluso pazienti che non avevano risposto (SD o PD) all’ultima linea di terapia oppure che erano recidivati entro i 12 mesi successivi all’ASCT. Sono state valutate la risposta e la sopravvivenza dopo il trattamento con terapia standard disponibile. L’ORR è stato del 26% [IC 95% (21, 31)], il tasso di CR del 7% [IC 95% (3, 15)], con una OS mediana di 6,3 mesi.
Yescarta: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Yescarta, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Yescarta
Il picco di concentrazione delle cellule T CAR anti-CD19 si è avuto nei primi 8-15 giorni dall’infusione di YESCARTA. Il picco mediano delle cellule T CAR anti-CD19 nel sangue (Cmax) è risultato pari a 38,3 cellule/µL (intervallo: 0,8-1513,7 cellule/?L), in seguito sceso a un valore mediano di 2,1 cellule/µL dopo un mese (intervallo: 0-167,4 cellule/?L) e a un valore mediano di 0,4 cellule/µL trascorsi 3 mesi (intervallo 0-28,4 cellule/?L) dall’infusione di YESCARTA.
L’età (fascia: 23-76 anni) e il sesso non hanno avuto un impatto significativo sull’AUC e la Cmax di YESCARTA.
Il numero di cellule T CAR anti-CD19 nel sangue è stato associato positivamente alla risposta obiettiva (CR o PR). Il livello mediano di Cmax delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti rispondenti (N=71) era superiore del 216% rispetto al livello corrispondente rilevato nei pazienti non rispondenti (N=25) (43,6 cellule/?L versus 20,2 cellule/?L). L’AUCGiorno 0-28 osservata nei pazienti rispondenti (N=71) è stata superiore del 253% rispetto al livello corrispondente nei pazienti non rispondenti (N=25) (562,0 giorni x cellule/?L versus 222,0 giorni x cellule/?L).
YESCARTA comprende cellule T autologhe umane. I prodotti metabolici previsti sono tipici prodotti di degradazione cellulare derivanti da normali meccanismi di clearance cellulare. Pertanto, si prevede che le cellule T CAR infuse siano eliminate nel tempo. I livelli di cellule T CAR anti-CD19 si sono ridotti verso i livelli di background al mese 3 successivo all’infusione.
Non sono stati condotti studi con YESCARTA in pazienti con danno epatico e renale.
Yescarta: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Yescarta agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Yescarta è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Yescarta: dati sulla sicurezza
YESCARTA contiene cellule T umane ingegnerizzate, pertanto non esistono dosaggi in vitro né modelli ex vivo o in vivo che possano valutare accuratamente le caratteristiche tossicologiche del prodotto umano. Di conseguenza, non sono stati effettuati i tradizionali studi tossicologici utilizzati nello sviluppo dei medicinali.
Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità o sulla genotossicità di YESCARTA.
Non è stato condotto alcuno studio per la valutazione degli effetti di YESCARTA su fertilità, riproduzione e sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Yescarta: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Yescarta
Yescarta: interazioni
Non sono stati effettuati studi d’interazione con YESCARTA. Vaccini vivi
La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con YESCARTA non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con YESCARTA e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento con YESCARTA.
Yescarta: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Yescarta: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
YESCARTA compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa della possibilità di eventi neurologici, tra cui stato mentale alterato o crisi convulsive, i pazienti devono evitare di guidare o utilizzare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi prima che siano trascorse almeno 8 settimane dall’infusione di YESCARTA o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco