Zubsolv (Buprenorfina Cloridrato + Naloxone Cloridrato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Zubsolv (Buprenorfina Cloridrato + Naloxone Cloridrato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sostitutivo per dipendenza da farmaci oppioidi, entro un quadro di trattamentoclinico medico, sociale e psicologico. Lo scopo del componente naloxone è scoraggiare l’uso improprioper via endovenosa. Il trattamento è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni che hanno accettato di essere trattati per la dipendenza.
Zubsolv: come funziona?
Ma come funziona Zubsolv? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zubsolv
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per trattare i disturbi del sistema nervoso, farmaci utilizzati nei disturbi di dipendenza, codice ATC: N07BC51.
Meccanismo d’azione
La buprenorfina è un agonista/antagonista parziale per gli oppioidi, che si lega ai recettoriper gli oppioidi ? e ? (kappa) del cervello. La sua attività nel trattamento di mantenimento a base di
oppioidi è attribuita alle sue proprietà lentamente reversibili con i recettori ? degli oppioidi, le quali, nel corso di un periodo di tempo prolungato, possono ridurre al minimo la necessità di pazienti assuefatti ai farmaci.
Gli effetti massimi degli agonisti degli oppioidi sono stati osservati durante gli studi di farmacologia clinica in pazienti con dipendenza da oppioidi.
Il naloxone è un antagonista dei recettori ? degli oppioidi. Quando somministrato per via orale oper via sublinguale nelle dosi usuali, a pazienti che manifestano astinenza da oppioidi, naloxone non mostra (o mostra scarsi) effetti farmacologici a causa del suo quasi completo metabolismo al primo passaggio. Tuttavia, quando somministrato per via endovenosa a pazienti con dipendenza da oppioidi, la presenza di naloxone in Zubsolv produce effetti significativi come antagonista degli oppioidi, di conseguenza, per questo ne viene scoraggiato l’abuso per via endovenosa.
Efficacia e sicurezza clinica
I dati di efficacia e di sicurezza per buprenorfina/naloxone derivano principalmente da una sperimentazione clinica di un anno, comprendente un confronto, randomizzato, in doppio cieco di 4 settimane di buprenorfina/naloxone, buprenorfina e placebo, seguiti da uno studio di sicurezza di 48 settimane di buprenorfina/naloxone. In questa sperimentazione 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere una dose di buprenorfina/naloxone di 16 mg al giorno o di 16 mg di buprenorfina al giorno o di placebo. Per i soggetti randomizzati a ricevere uno dei trattamenti attivi, la somministrazione è iniziata con 8 mg di buprenorfina al giorno 1, seguiti da 16 mg (due da 8 mg) di buprenorfina il Giorno 2. Al giorno 3, quelli randomizzati a ricevere buprenorfina/naloxone sono stati passati alla compressa combinata. I soggetti sono stati osservati quotidianamente in clinica, dal lunedì al venerdì, per le valutazioni del dosaggio e dell’efficacia. Dosi da somministrare a casa sono state fornite per i fine settimana. Il confronto principale dello studio è stato quello di valutare l’efficacia di buprenorfina e buprenorfina/naloxone singolarmente contro placebo. La percentuale di campioni di urina raccolti tre volte alla settimana che sono risultati negativi per gli oppioidi non inclusi nello studio era statisticamente superiore per entrambi buprenorfina/naloxone rispetto al placebo (p < 0,0001) e buprenorfina rispetto al placebo (p < 0,0001).
In uno studio in doppio cieco, a doppio trattamento fittizio, a gruppi paralleli, che confronta la soluzione etanolica di buprenorfina con un controllo attivo agonista completo, 162 soggetti sono stati randomizzati a ricevere la soluzione sublinguale etanolica di buprenorfina alla dose di 8 mg/die (una dose all’incirca paragonabile a 12 mg/die di buprenorfina/naloxone) o due dosi di controlloattivo relativamente basse, una delle quali è stata sufficientemente bassa da servire come alternativa al placebo, nel corso di una fase di induzione di 3-10 giorni, di una fase di mantenimento di 16 settimane e di una fase di disintossicazione di 7 settimane. La buprenorfina è stata titolata a una dose di mantenimento al giorno 3; le dosi del controllo attivo sono state titolate più gradualmente. Sulla base del mantenimento in trattamento e della percentuale di campioni di urine negativi tre voltealla settimana per gli oppiacei non in studio, la buprenorfina si è mostrata più efficace rispetto alladose bassa del controllo, nel mantenere in trattamento i pazienti con dipendenza da eroina e nel ridurreil loro uso di oppioidi durante il trattamento. L’efficacia di buprenorfina, 8 mg al giorno, è stata simile a quella della dose di controllo attivo moderata, ma l’equivalenza non è stata dimostrata.
Zubsolv: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zubsolv, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zubsolv
Zubsolv disgrega in genere entro 40 secondi, tuttavia possono passare da 5 a 10 minuti prima che il paziente possa avvertire completa scomparsa della compressa dallabocca.
Le compresse sublinguali di Zubsolv hanno una biodisponibilità maggiore rispetto alle compresse sublinguali convenzionali. Pertanto la dose in mg può differire tra i prodotti. Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base dibuprenorfina.
Negli studi comparativi sulla biodisponibilità, Zubsolv da 11,4/2,9 mg ha mostrato esposizione alla buprenorfina equivalente al dosaggio 16/4 mg (2 x 8/2 mg) di buprenorfina/naloxonesomministrato come compresse sublinguali convenzionali; tuttavia, Zubsolv da 2 x 1,4/0,36 mg ha mostrato un’esposizione alla buprenorfina del 20% inferiore rispetto a 2 x 2/0,5 mg dibuprenorfina/naloxone somministrato come compresse sublinguali convenzionali. L’esposizione a naloxone da Zubsolv non è risultata superiore in nessuno dei livelli di dositestate.
Buprenorfina
Assorbimento
Quando assunta per via orale, la buprenorfina viene sottoposta a un metabolismo di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconiugazione nell’intestino tenue e nel fegato. L’uso diquesto prodotto medicinale per via orale è, pertanto, inopportuno.
Sono presenti piccole variazioni nei parametri di esposizione a buprenorfina relativamente alla proporzionalità della dose e variazioni dalla rigorosa proporzionalità della composizione per le tre concentrazioni più basse (2,9/0,71, 1,4/0,36 e 0,7/0,18 mg) rispetto alle tre presentazioni delle concentrazioni più alte. Pertanto, i multipli delle tre presentazioni delle dosi più basse di Zubsolv non devono essere usati per sostituire alcuna delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più alte.
Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte approssimativamente 90 minuti dopo la somministrazione sublinguale.
I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la dose sublinguale dibuprenorfina/naloxone. Sia la Cmax che l’AUC della buprenorfina sono aumentati con l’aumento della dose, sebbenel’aumento non sia proporzionale all’aumento della dose.
Distribuzione
L’assorbimento di buprenorfina è seguito da una fase di distribuzione rapida (emivita distribuzione di 2-5 ore).
Biotrasformazione ed eliminazione
L’eliminazione della buprenorfina è bi- o tri-esponenziale e presenta un’emivita media dal plasma di 32 ore.
La buprenorfina viene eliminata nelle feci, dall’escrezione biliare dei metaboliti glucuroconiugati (70 %), mentre il resto viene eliminato nelle urine.
Naloxone
Assorbimento e distribuzione
Dopo la somministrazione per via endovenosa, naloxone viene distribuito rapidamente (emivita distribuzione ~ 4 minuti). Dopo la somministrazione orale, il naloxone è appena rilevabile nel plasma; a seguito di somministrazione sublinguale di buprenorfina/naloxone, le concentrazioni di naloxone nel plasma sono ridotte e diminuiscono rapidamente.
Biotrasformazione
Il naloxone viene metabolizzato nel fegato, principalmente mediante la coniugazione del glucuronide e viene escreto nelle urine. Il naloxone presenta un’emivita media dal plasma di 1,2 ore.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è disponibile alcun dato sulla farmacocinetica nei pazientianziani.
L’eliminazione per via renale gioca un ruolo relativamente piccolo (~30 %) nella clearance complessiva di buprenorfina/naloxone. Non è necessaria alcuna modifica della dose in base alla funzionalità renale, tuttavia si raccomanda cautela nel dosaggio per i soggetti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla PK della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio post-commercializzazione.
Nella Tabella 3 sono riepilogati i risultati provenienti da una sperimentazione clinica in cui l’esposizione dopo la somministrazione di una singola compressa sublinguale di buprenorfina/naloxone è stata determinata in soggetti sani e in soggetti con insufficienza epatica.
Tabella 3: Effetto dell’insufficienza epatica sui parametri PK della buprenorfina e delnaloxone in seguito alla somministrazione (variazione rispetto a soggettisani)
| Parametro PK | Insufficienza epatica lieve | Insufficienza epatica di grado moderato | Insufficienza epatica grave |
|---|---|---|---|
| (Classe A del punteggio Child- Pugh)- |
(Classe A punteggio Child-Pugh) (n=8) |
(Classe A del punteggio Child- Pugh) | |
| (n=9) | (n=8) | ||
| Buprenorfina | |||
| Cmax | Aumento di 1,2 volte | Aumento di 1,1 volte | Aumento di 1,7 volte |
| Ultima AUC | Simile al controllo | Aumento di 1,6 volte | Aumento di 2,8 volte |
| Naloxone | |||
| Cmax | Simile al controllo | Aumento di 2,7 volte | Aumento di 11,3 volte |
| Ultimo AUC | Aumento di 0,2 volte | Aumento di 3,2 volte | Aumento di 14 volte |
Complessivamente, l’esposizione plasmatica della buprenorfina è aumentata di circa 3 volte in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, mentre l’esposizione plasmatica del naloxone è aumentata di 14 volte nella stessa situazione.
Zubsolv: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zubsolv agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zubsolv è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zubsolv: dati sulla sicurezza
La combinazione di buprenorfina e naloxone è stata studiata negli studi di tossicità con dose acuta e ripetuta (fino a un massimo di 90 giorni nei ratti) sugli animali. Non è stato osservato alcun potenziamento sinergico della tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull’attività farmacologica degli agonisti degli oppioidi e/o delle sostanze antagoniste.
La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e di naloxone cloridrato non è risultata mutagenain un test di mutazione batterica (test di Ames) né clastogenica in un test citogenetico in vitro sui linfociti degli esseri umani o in un test del micronucleo per via endovenosa nelratto.
Studi sulla riproduzione condotti mediante la somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) ha indicato l’incidenza di letalità embrionale nei ratti in presenza di tossicità materna a tutte le dosi. La dose più bassa studiata ha mostrato multipli di esposizione di 1x per la buprenorfina e 5x per il naloxone alla massima dose terapeutica umana calcolata su una base di mg/m². Nessuna tossicità dello sviluppo è stata osservata nei conigli a dosi tossiche per la madre. Inoltre, nessuna teratogenicità è stata osservata nei ratti o nei conigli. Uno studio peri-postnatale non è statocondotto con buprenorfina/naloxone; tuttavia, la somministrazione orale di buprenorfina nella madre, adalte dosi, durante la gestazione e l’allattamento, ha comportato un parto difficile (possibile come conseguenza dell’effetto sedativo della buprenorfina), alta mortalità neonatale e un leggero ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento sulla superficie e risposta di trasalimento) nei ratti neonatali.
La somministrazione con gli alimenti della buprenorfina nel ratto a livelli di dosaggio di 500 ppmo superiori, ha prodotto una riduzione della fertilità dimostrata con tassi di concepimento ridottinelle femmine. Una dose con gli alimenti di 100 ppm (esposizione stimata di circa 2,4 x per la buprenorfina
a una dose umana di 17,2 mg di buprenorfina/naloxone in base all’AUC, i livelli plasmatici di naloxone sono stati al di sotto del limite di rivelabilità nei ratti) non ha avuto alcun effetto avverso sulla fertilità nei soggetti di sesso femminile.
Uno studio di carcinogenicità con buprenorfina/naloxone è stato condotto su ratti a dosi di 7,30 e 120 mg/kg/die, con un numero stimato di dosi multiple da 3 a 75 volte, in base a una dosesublinguale giornaliera equivalente a Zubsolv di 11,4 mg di buprenorfina negli esseri umani, calcolata su una base mg/m². Aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di adenomi benigni delle
cellule interstiziali testicolari (di Leydig) sono stati osservati in tutti i gruppi di dosaggio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zubsolv: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zubsolv
Zubsolv: interazioni
Zubsolv non deve essere assunto insieme a:
naltrexone e nalmefene sono gli antagonisti degli oppioidi che possono bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La co-somministrazione durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata per la potenziale pericolosa interazione che
può causare un’improvvisa insorgenza di prolungati e intensi sintomi di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3)
Zubsolv non deve essere assunto insieme a:
bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7)
Zubsolv deve essere usato con cautela quando co-somministrato con:
benzodiazepine: questa combinazione può provocare il decesso a causa di depressione respiratoria di origine centrale. Pertanto, i dosaggi devono essere limitati e questa combinazione deve essere evitata nei casi in cui sussiste il rischio di uso improprio. I pazienti devonoessere avvisati che è estremamente pericolosa l’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e che devono inoltre utilizzare le benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto solo come indicato dal proprio medico (vedere paragrafo 4.4)
altri sedativi del sistema nervoso centrale, altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, agonisti del recettore H1 dei sedativi, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari.
Agonista oppioide completo: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungerequando si somministra un agonista oppioide completo nei pazienti che ricevono buprenorfina/naloxone. Pertanto, esiste la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmentequando si sta tentando di superare gli effetti dell’agonista parziale della buprenorfina o quando ilivelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione
L’uso concomitante di inibitori delle MAO può produrre un’esagerazione degli effettidegli oppioidi, sulla base dell’esperienza con morfina
Zubsolv: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zubsolv: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La buprenorfina/naloxone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari quando somministrati a pazienti con dipendenza da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, vertigini o compromettere il pensiero, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Se assunti in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).
I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di mettersi alla guida o di guidare macchinari pericolosi nel caso in cui la dose di buprenorfina/naloxone possa influire sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco