Immediatamente dopo l’iniezione e durante il periodo della diminuzione del volume renale, è stata notata anche una riduzione della secrezione urinaria, la quale può essere ridotta alla metà od anche arrestarsi completamente per poi tornare ai valori normali.

Gli AA. hanno tentato anche di determinare il grado di tossicità della rutina, data però la sua insolubilità in acqua, essi hanno dovuto ricorrere a soluzioni in piridina ma, al fine di evitare che la tossicità di questa potesse influire sui risultati, non fu possibile iniettare dosi superiori a g 0,25-0,50/kg, dosi che, peraltro, non determinarono alcun effetto tossico.

Wilson e coll. (37) trovarono che una dose di 200 mg di rutina iniettata nei conigli, non provoca alcun effetto tossico e che una dieta contenente l’1 % di rutina, somministrata ai ratti per oltre un anno, non produce alcun disturbo della crescita e nessuna alterazione dello stato generale o a carico degli organi e dei tessuti.

La dose di g 2,25 al giorno somministrata per os a diversi pazienti per un periodo di 7 giorni, venne perfettamente tollerata e così pure la dose di 60 mg al giorno per un periodo di 5 anni [Porter e Coll. (38)].

Una transitoria e modesta caduta della pressione arteriosa per somministrazione parenterale di rutina negli animali, venne osservata anche da Armentano (39) e da Androse e De Eds (40).

Clerc e Paris (41) notarono successivamente, che il rutoside è dotato di una moderata attività diuretica, inferiore comunque a quella prodotta dallo scoparoside con il quale venne sperimentato comparativamente.

Lavollay e Neumann (42) hanno supposto che le sostanze analoghe alla citrina studiata dal Szent-Gyorgyi, esercitino la loro azione sulla resistenza capillare, non direttamente, ma con la mediazione dell’adrenalina e i risultati delle loro ricerche hanno dimostrato che esse sono capaci di prolungare l’azione dell’adrenalina sia sulla muscolatura liscia dell’intestino isolato e della vescichetta seminale di cavia, che sulla pressione del cane cloralosato. Gli AA. ritengono che tale attività sia dovuta ad un’azione inibitrice che queste sostanze eserciterebbero sull’autossidazione dell’adrenalina ed hanno trovato che le sostanze da essi studiate, il quercitoside, il rutoside e il naringoside, sono tutte dotate di tale azione, la quale varia quantitativamente in ordine decrescente, secondo la suddetta successione.

Gli AA. hanno osservato inoltre che nel cane cloralosato cui sia stata somministrata una di queste sostanze ed adrenalina, le manifestazioni tensoriali da shock determinato da iniezioni di peptone, si limitano ad un leggero e transitorio abbassamento della pressione.

La proprietà di inibire l’autossidazione dell’adrenalina sarebbe comune a tutta una famiglia di corpi (flavonoli, flavononi) i cui membri possiedono in diverso grado questa proprietà che gli AA. considerano come caratteristica della vitamina P. Essi sono capaci di opporsi efficacemente al collasso vascolare e quindi alle manifestazioni dello shock ed il significato fisiologico della loro presenza nell’organismo sarebbe quello di contribuire a stabilizzare la concentrazione dell’adrenalina circolante ad un liveIIo optimum.

L’azione inibitrice di alcuni fiavonoidi sull’autossidazione dell’adrenalina in vitro venne notata anche da Clark e Geissman (43), mentre Robertson e coll. (44) non trovarono che la rutina potenzi l’azione della adrenalina nell’uomo.

Selvin (45) trovò che i flavonoli sono molto più attivi dei flavononi come inibitori dell’autoossidazione dell’adrenalina e che i loro agliconi sono più attivi, in vitro, sotto questo aspetto, degli eterosidi corrispondenti, ma è probabile che questi, data la maggior solubilità e quindi il più rapido assorbimento e la più facile diffusibilità, esplichino nell’organismo la stessa attività dei loro agliconi.

Analoga osservazione, per quanto riguarda l’attività della rutina e del suo aglicone, venne fatta più tardi da Griffith e coll. (46).

Non tutti gli autori sono però concordi nell’attribuire l’azione dei flavonoidi sulla permeabilità capillare, unicamente ad un meccanismo basato sulla protezione adrenalinica.

Haley e Rhodes (47) ritengono che questi composti agiscano con un meccanismo, almeno prevalentemente, biochimico; essi inibirebbero cioè, la conversione dell’ADP ad ATP, prevenendo così il rilassamento della muscolatura precapillare.

Rhodney e coll. (48) dimostrarono l’attività antijaluronidasica della rutina, alla quale essi attribuiscono la sua azione sulla permeabilità e Sokoloff e Redd (49) formularono l’ipotesi secondo cui la vitamina P sarebbe dotata di un’azione diretta sulla sostanza cementante intercellulare. Verrebbe escluso comunque, che l’attività della vitamina P sulla permeabilità capillare, sia dovuta ad un eventuale effetto di questi flavonoidi sul meccanismo della protrombina sulla coagulazione (50).

Dopo che Griffith, Couch e Lindauer (51) ebbero sottolineata l’importanza della rutina nella terapia della fragilità capillare, l’attenzione di molti ricercatori venne attirata da questo argomento sul quale esiste oggi una vasta letteratura. Il fatto però che non è possibile riprodurre sperimentalmente una sindrome da carenza di vitamina P negli animali e nell’uomo, ha condotto a ricerche i cui risultati sono tutt’altro che univoci. Tuttavia, l’efficacia di queste sostanze ad attività vitaminica P e in particolare della rutina, nel controllare e prevenire le emorragie capillari (retiniche, coronariche, cerebrali, renali ecc.) è oggi clinicamente riconosciuta, nonostante le incertezze che tuttora sussistono sul loro meccanismo di azione.

Anche per quanto riguarda l’eliminazione della rutina e dei composti simili, i pareri non sono concordi. Lavollay e Neumann (42) hanno potuto svelare piccole quantità di queste sostanze nelle urine umane, i cui estratti, opportunamente preparati, si sono dimostrati capaci di prolungare l’effetto adrenalinico negli organi isolati.

Porter e coll. (52) trovarono nelle urine soltanto tracce di rutina anche dopo somministrazione quotidiana di g 2,25 per una settimana, mentre le feci ne erano completamente esenti.

Clark e Mac Kay (53) non trovarono invece, quantità apprezzabili di rutina o di altri flavonoidi nelle urine e nelle feci, dopo somministrazione orale di una dose pari a 50 mg/kg.

Murray e coll. (54), al contrario, riuscirono ad isolare dalle urine un prodotto metabolico della quercetina e acido 3-4-idrossifenilacetico, in quantità pari al 25 % della dose di quercetina somministrata e Griffith e coll. (55) osservarono una radioattività delle urine dopo somministrazione di quercetina marcata con C¹⁴, dopo 3 ore e nelle feci dopo 8 ore e per la durata di 24 ore.

Le indicazioni terapeutiche della rutina sono molto estese in rapporto alle numerose condizioni patologiche in cui è possibile riscontrare alterazioni della resistenza e della permeabilità capillare. Essa trova le sue più comuni indicazioni nell’ipertensione arteriosa in cui un aumento della fragilità capillare può essere riscontrata nel 16-19 dei casi (55). Nel diabete mellito, ove la percentuale dei casi in cui può osservarsi un aumento della fragilità capillare può raggiungere il 40 %, nel 100 % dei quali si verifica una retinopatia diabetica [Rodriguez e Root (56)].

Nella porpora emorragica, nelle encefalopatie emorragiche, nei casi di glaucoma semplice in cui lo Stocker (57) impiegò la rutina in associazione con miotici; in alcuni casi di teleangectasia emorragica ereditaria e di emofilia [Quick (58)]; miglioramenti furono osservati anche in casi di febbre reumatica trattati con rutina [Kugelmass (59), Schnir (60)]; in alcuni casi di ematuria idiopatica [Foucar (61)] e di nefrosi, [Thomas (62)]; nell’edema idiopatico degli arti inferiori (61); nella tossiemia gravidica [Dickmann e coll. (63) , Burger (64) ]; nell’aborto abituale [Greenblatt (65)]; nella menorragia [Grasset e coll. (66)]; nel trattamento delle varici [Marshall (67)]; nelle emorragie gengivali dovute a cause non determinate [Faller (68)]; nella diatesi emorragica [Gale e Thewlis (69) ] e lo Schweier (70) impiegò la rutina anche nei casi di scarlattina.

Nei casi di ipertensione con fragilità capillare, che non furono trattati con rutina, venne osservata dal Griffith (55) una mortalità superiore di 2,5 volte a quelli trattati e di 8 volte su tutta la popolazione.

Nei pazienti in cui il livello creatininemico era molto elevato, fu osservata una mortalità notevolmente superiore che veniva però ridotta a percentuali minime nei casi trattati con rutina.

Nei pazienti ipertesi, con fragilità capillare, l’incidenza della emorragia cerebrale viene pure notevolmente ridotta col trattamento rutinico, il quale può prevenire nell’ 80 % dei casi la morte per apoplessia.

Buoni risultati si ottengono anche nel trattamento delle emorragie retiniche in ipertesi, mentre nelle retinopatie emorragiche in soggetti diabetici non sono infrequenti gli insuccessi (56).

La rutina viene normalmente somministrata alla dose di 3 mg, 3 volte al giorno e può venire aumentata ogni 6 settimane. In pochi casi è necessario superare i 60 mg, 3 volte al giorno e raramente si raggiunge la dose di 400 mg-1 g. Il trattamento con rutina deve essere protratto almeno per 3 mesi.

L’olio essenziale di Ruta è dotato di attività batteriostatica. Maruzzella e Sicurella (71) avendone sperimentata l’azione su diversi germi (E. coli, Staph. aureus, B. subtilis, Str. fecalis, Salm. Typhosa, Mycrobact. avium), hanno trovato che esso è notevolmente attivo soltanto sul Mycrobact. avium, sulle cui colture determina aloni di inibizione di 90 mm di diametro.

Crediamo di non poter chiudere questo capitolo senza un breve cenno sulle caratteristiche farmacologiche di altre due sostanze contenute nella Ruta, il bergaptene e la xantotossina, dotate prevalentemente, come altre furocumarine, di attività fotosensibilizzatrice cutanea.

Alcune piante contenenti sostanze di questo tipo, fra le quali il psoralene, considerato come il composto più attivo sotto questo aspetto, erano usate empiricamente sin dall’antichità per restituire il colore normale alle zone depigmentate della cute, considerate allora come una manifestazione lebbrosa.

In uno dei testi sacri indiani, l’Atharva Veda, sono menzionate alcune piante che venivano impiegate a questo scopo, una delle quali venne poi identificata con la Psoralea corylifolia.

Anche in Egitto, una pianta che cresce spontanea nella valle del Nilo, l’Ammi majus, il cui studio venne approfondito in questi ultimi anni, era usata nel trattamento della leucodermia fin dal secolo XIII.

Le sostanze furocumariniche, note anche col nome di psoraleni, sono caratterizzate soprattutto da un’azione fotosensibilizzante per la quale esse determinano eritema, abbronzamento o pigmentazione cutanea, dopo esposizione alla luce solare o ultravioletta a determinate lunghezze d’onda.

Il loro studio ebbe inzio con le ricerche del Kuske (72) che datano dal 1938, con le quali l’A. studiò le fitofotodermatiti che si manifestano allorché la cute viene in contatto con certe piante e successivamente esposta alla luce solare. A queste ricerche seguirono quelle più estese degli AA. egiziani Fahmy, Abu Shady, Abdel Monem El Mofty ed altri e quelle di Lerner, Denton e Fitzpatrick nel 1953 (73), di Kelly e Pinkus sul trattamento della vitiligo nel 1955 (74) e di numerosi altri.

In Italia l’argomento venne ripreso dal Musajo e dai suoi collaboratori Rodighiero, Caporale, Albiero (9-10, 75-83) i quali studiarono 19 furocumarine naturali e 13 composti furocumarinici da essi stessi sintetizzati oltre a molte altre sostanze in relazione strutturale con le furocumarine. Dal complesso di questa prima serie di lavori che cominciarono a comparire nel 1954, risulta che l’attività delle suddette sostanze è legata al nucleo furocumarinico e che il psoralene, furocumarina lineare, è il termine più attivo della serie dei composti studiati, ciò che venne confermato in seguito da altri [Pathak e Fitzpatrick (84)].

Importante ai fini dell’attività fotodinamica, sarebbe secondo Musajo e coll., che l’anello furanico si trovi legato alla cumarina in posizione 6-7; l’attacco in 7-8 condurrebbe ad una diminuzione di attività, come avviene nell’angelicina e nell’isobergaptene, mentre la sostituzione dell’anello furanico con l’anello piranico, come nell’eselina, o l’introduzione di un ossidrile fenolico in posizione 5 o 8 del nucleo furocumarinico, come nel bergaptolo e nel xantotoxolo, ne provoca la scomparsa. Con la metilazione dell’ossidrile si ottiene un ritorno dell’attività, ma un po’ indebolita rispetto al psoralene, come nel bergaptene e nella xantotossina.

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