Holoclar
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Holoclar: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Holoclar 79.000 – 316.000 cellule/ cm2 di tessuto vivente da coltura di cellule
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Descrizione generale
Cellule epiteliali corneali umane autologhe espanse ex vivo e contenenti cellule staminali.
Holoclar consiste in un foglio circolare trasparente formato da 300.000-1.200.000 cellule epiteliali corneali umane autologhe vitali (79.000 – 316.000 cellule/ cm2), che includono in media il 3,5% (0,4 – 16 %) di cellule staminali limbari, di cellule transitoriamente amplificate e di cellule terminalmente differenziate, derivate da cellule staminali, fissate su un supporto di fibrina del diametro di 2,2 cm e conservate nel mezzo di trasporto.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Tessuto vivente da coltura di cellule.
Foglio trasparente circolare.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti adulti affetti da deficit di cellule staminali limbari da moderato a grave (definito dalla presenza di neovascolarizzazione superficiale della cornea in almeno due quadranti, con coinvolgimento della parte centrale della cornea e grave compromissione dell’acuità visiva), unilaterale o bilaterale, causato da ustioni oculari da agenti fisici o chimici. Per la biopsia sono necessari almeno 1 – 2 mm2 di tessuto limbare non danneggiato.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Holoclar deve essere somministrato da un chirurgo opportunamente addestrato e qualificato ed è limitato al solo uso ospedaliero.
Posologia
Questo medicinale è destinato al solo uso autologo.
La quantità di cellule da somministrare dipende dalla dimensione (superficie in cm²) della superficie corneale.
Ogni preparazione di Holoclar contiene una dose di trattamento singola con un numero di cellule sufficiente a coprire l’intera superficie corneale. La dose raccomandata di Holoclar è di 79.000 – 316.000 cellule/ cm², che corrispondono a 1 cm² di prodotto per 1 cm² di difetto. Ogni preparazione di Holoclar è destinata a un solo trattamento. Il trattamento può essere ripetuto se il medico curante lo ritiene indicato.
La somministrazione deve essere seguita da un appropriato programma di trattamento con antibiotici e antinfiammatori, come raccomandato dal medico (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Anziani
I dati sull’uso di Holoclar nei pazienti anziani sono limitati. Non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Compromissione epatica e renale
Non sono disponibili dati sull’uso di Holoclar in pazienti con compromissione epatica e renale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Holoclar nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili sono illustrati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Per impianto.
I dettagli tecnici completi delle procedure associate all’uso di Holoclar sono forniti nel materiale educazionale.
Biopsia
Per la produzione di Holoclar, è necessaria una biopsia di 1 -2 mm² di tessuto limbare non danneggiato. La biopsia viene effettuata in anestesia locale. L’occhio è sottoposto a lavaggio della superficie con una soluzione salina bilanciata sterile per irrigazione oculare, seguito da distacco della congiuntiva dal limbo per esporre il sito da cui verrà prelevato il campione di cornea. Per rimuovere la biopsia viene praticata un’incisione di 2 x 2 mm.
La biopsia viene inserita nella provetta sterile fornita, contenente il mezzo di trasporto. Il produttore riceve la biopsia entro 24 ore dal momento del prelievo.
Trattamento post-biopsia
Dopo la biopsia, deve essere somministrato un trattamento antibiotico profilattico appropriato.
In alcuni casi è possibile che le cellule staminali limbari del paziente non siano espandibili o che i criteri di rilascio non siano soddisfatti a causa di scarsa qualità della biopsia, caratteristiche del paziente o problemi di fabbricazione. Può quindi accadere che Holoclar non possa essere consegnato.
Il chirurgo sarà informato appena possibile nel corso del procedimento e dovrà quindi scegliere un trattamento alternativo per il paziente.
Impianto
Holoclar è destinato solo all’uso nella rigenerazione autologa delle cellule staminali limbari, in linea con l’indicazione terapeutica approvata, e deve essere somministrato in condizioni asettiche insieme a peritomia limbare, rimozione della congiuntiva ed escissione del tessuto fibrovascolare della cornea in preparazione del letto lesionato. In seguito, l’innesto viene inserito sotto la congiuntiva rimossa.
L’innesto in eccesso viene tagliato e il bordo coperto con la congiuntiva applicando 2 o 3 punti (suture) di vicryl o seta 8/0 al fine di formare un sigillo fisico della lesione e fissare l’impianto. Le palpebre vengono generalmente tenute chiuse sopra l’innesto con una striscia steri-strip.
Holoclar viene generalmente impiantato in anestesia topica retrobulbare o parabulbare. A discrezione del medico possono essere utilizzate altre procedure anestesiologiche.
Trattamento post-operatorio
Dopo l’impianto, deve essere somministrato un trattamento antinfiammatorio e antibiotico profilattico topico e sistemico.
Il regime raccomandato è il seguente: dal giorno dell’intervento e per le 2 settimane successive devono essere somministrati ogni giorno doxiciclina 100 mg compresse due volte al giorno (o amoxicillina 500 mg due volte al giorno) e prednisone per via orale alla dose giornaliera di 0,5 mg / kg (fino a una dose massima di 25 mg). Dopo 2 settimane la somministrazione di antibiotici sistemici deve essere interrotta e la dose giornaliera di prednisone ridotta a 0,25 mg / kg (massimo 12,5 mg) al giorno per 1 settimana, poi a 0,125 mg / kg (massimo 5,0 mg) al giorno per la settimana successiva e quindi sospesa.
Due settimane dopo l’intervento, deve essere avviato un trattamento corticosteroideo topico con desametasone collirio 0,1 % senza conservanti, 1 goccia tre volte al giorno per 2 settimane, ridotto a 1 goccia due volte al giorno per 1 settimana e 1 goccia una volta al giorno per un’ulteriore settimana. Il trattamento con corticosteroide topico può essere mantenuto in caso di infiammazione oculare persistente.
L’impianto deve essere seguito da un programma di monitoraggio appropriato.
Per informazioni sulla preparazione e la manipolazione di Holoclar, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
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Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al siero bovino e alle cellule 3T3-J2 murine.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
I requisiti della tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata a base di cellule devono essere applicati.
Al fine di assicurare la tracciabilità, il norne del medicinale, il numero di lotto e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.
Generali
Holoclar è un prodotto autologo e non deve in alcun caso essere somministrato a persone diverse dal paziente donatore.
Holoclar contiene fibroblasti murini 3T3 irradiati in modo letale e può contenere tracce di siero bovino fetale. I pazienti con sensibilità nota al siero murino o bovino fetale non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).
Holoclar può contenere materiale biologico potenzialmente infetto; tuttavia, il rischio è ritenuto basso e controllato al momento della produzione.
Precauzioni d’impiego
Malposizione concomitante delle palpebre, cicatrici congiuntivali con accorciamento del fornice, anestesia corneale e/o anestesia congiuntivale o ipoestesia grave, pterigio e occhio molto secco sono potenziali fattori complicanti. Quando possibile, i problemi oculari concomitanti devono essere corretti prima dell’impianto di Holoclar.
Il trattamento di pazienti con infiammazioni o infezioni oculari acute deve essere rimandato fino a guarigione documentata, in quanto l’infiammazione può compromettere il successo del trattamento.
L’uso concomitante di Holoclar con colliri contenenti cloruro di benzalconio e/o altri conservanti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
La procedura di somministrazione di Holoclar include l’uso di antibiotici e corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2). Per le informazioni di sicurezza rilevanti, i medici devono consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
I colliri contenenti cloruro di benzalconio e/o altri conservanti devono essere evitati. Il cloruro di benzalconio (cosi come gli altri composti quaternari dell’ammonio) è citotossico e i colliri contenenti tale conservante possono danneggiare l’epitelio corneale appena rigenerato. Altri agenti citotossici devono essere evitati.
Non sono state segnalate interazioni tra Holoclar e il trattamento post-biopsia/post-intervento suggerito al paragrafo 4.2.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati relativi all’uso di Holoclar in donne in gravidanza.
Non sono disponibili studi di tossicità riproduttiva sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, e alla luce della necessità di un trattamento farmacologico post-operatorio, è preferibile evitare l’uso di Holoclar durante la gravidanza.
Allattamento
A scopo precauzionale, l’impianto di Holoclar non è raccomandato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici degli effetti di Holoclar sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Holoclar compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa della natura chirurgica della procedura alla base dell’impianto. In seguito a trattamento con Holoclar, quindi, la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere limitati e i pazienti devono seguire i consigli del proprio medico curante.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi sono perforazione corneale e cheratite ulcerativa, che possono verificarsi entro 3 mesi dall’impianto di Holoclar e sono correlate all’instabilità dell’epitelio corneale, e sincope vasovagale, che si verifica il primo giorno dopo l’intervento a causa del dolore oculare. Le reazioni avverse più comuni sono disturbi oculari. La reazione che si è verificata più frequentemente in relazione alla procedura chirurgica è stata l’emorragia congiuntivale (5 %) che compare soprattutto il primo giorno dopo l’intervento e tende ad essere di lieve entità e a scomparire entro alcuni giorni senza alcun trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse verificatesi nei pazienti a cui è stato impiantato Holoclar sono riportate nella tabella.
Per classificare le reazioni avverse in base alla loro frequenza sono usate le seguenti categorie: molto
comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,
<1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazione avversa | Frequenza |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione della cornea | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Sincope vasovagale | Non comune |
| Patologie dell’occhio | Blefarite | Molto comune |
| Emorragia della congiuntiva, emorragia oculare, difetto epiteliale della cornea, dolore oculare, glaucoma/aumento della pressione intraoculare, cheratite ulcerativa | Comune | |
| Aderenza congiuntivale, iperemia congiuntivale, edema corneale, perforazione della cornea, irritazione oculare, fotofobia | Non comune | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Emorragia sottocutanea | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Metaplasia dell’impianto | Non comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Rottura di sutura | Non comune |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Blefarite (10,5 %) e difetto epiteliale della cornea (3,5 %) sono state le reazioni avverse singole più comuni non correlate alla procedura chirurgica. Il glaucoma (3,5 %) è stata la reazione avversa più comune correlata al trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Le segnalazioni di glaucoma includono reazioni avverse relative alla pressione intraoculare.
Popolazione pediatrica
Non vi sono informazioni sulla sicurezza di Holoclar nei bambini di età inferiore ai 7 anni e sono disponibili solo informazioni limitate in pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni. Nei pazienti pediatrici inclusi negli studi HLSTM01 (età 13, 14 e 16 anni) e HLSTM02 (età 8 e 14 anni), il profilo delle reazioni avverse non è stato diverso da quello della popolazione adulta.
Anziani
Esistono solo informazioni limitate sui pazienti anziani (n=12, >65 anni) e molto anziani (n=2, 75-84 anni).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell
‘Allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, altri oftalmologici, codice ATC: S01XA19 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il meccanismo d’azione di Holoclar consiste nella sostituzione dell’epitelio corneale e delle cellule
staminali limbari perse in pazienti il cui tessuto limbare è stato distrutto da ustioni dell’occhio. Durante il processo di riparazione corneale, le cellule staminali somministrate hanno lo scopo di moltiplicarsi parzialmente, differenziarsi e migrare per rigenerare l’epitelio corneale, oltre a mantenere una riserva di cellule staminali che possano continuamente rigenerare l’epitelio corneale.
Non sono stati condotti studi farmacodinamici convenzionali su Holoclar. Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia del medicinale è stata valutata in uno studio di coorte multicentrico, di serie di casi, non
controllato e retrospettivo condotto su 106 pazienti (studio HLSTM01) di entrambi i sessi, trattati per la presenza di un deficit di cellule staminali limbari (Limbal stem cell deficiency, LSCD) da moderato a grave. Il LSCD da moderato a grave è stato definito in base all’invasione di almeno due quadranti della superficie corneale da parte di nuovi vasi superficiali. In totale 104 pazienti, di età compresa tra 13 e 79 anni (media 46,8 anni), sono stati inclusi nell’analisi di efficacia primaria. Al momento della somministrazione del prodotto, la durata media della malattia a partire dalla lesione era di 18 anni (mediana 10 anni), il 99 % dei pazienti presentava un’opacità corneale e il 90 % di essi presentava una compromissione grave della vista (1/10 o meno sulla tabella di Snellen). Il successo della procedura è stato valutato in base alla presenza di un epitelio corneale stabile (cioè, all’assenza di difetti corneali) senza recidiva significativa di neovascolarizzazione (non più di un quadrante senza coinvolgimento centrale della cornea) 12 mesi dopo l’intervento. In totale, sono stati riportati 75 (72,1 %) trattamenti con esito positivo. Questi risultati sono stati confermati da un’analisi di sensibilità, nella quale la neovascolarizzazione superficiale è stata valutata da un esaminatore indipendente a partire da fotografie in cieco degli occhi dei pazienti scattate prima e dopo l’impianto di Holoclar.
Come valutazioni di efficacia secondarie sono stati utilizzati altri parametri clinicamente rilevanti.
La percentuale di pazienti con sintomi (dolore, bruciore o fotofobia) si è ridotta in modo significativo da prima dell’intervento (40 pazienti con almeno un sintomo; 38,5 %) a un anno dopo la procedura (12 pazienti; 11,5 %).
Cinquantuno pazienti (49,0 %) hanno presentato un miglioramento dell’acuità visiva di almeno una riga sulla tabella di Snellen (o di una categoria per i casi gravemente compromessi). La percentuale di pazienti in cui l’acuità visiva è migliorata era superiore in caso di assenza di cicatrizzazione dello stroma corneale (15/18 pazienti, 83,3 %) che in caso di presenza di cicatrizzazione (36/81 pazienti, 44,4 %). Quando i valori categorici di acuità visiva sono stati convertiti nel logaritmo dell’angolo minimo di risoluzione (LogMAR), il 47 % dei casi (40 su 85 con valori non mancanti) ha presentato un miglioramento pari o superiore a 3 equivalenti di righe di Snellen.
Cinquantasette pazienti sono stati sottoposti a cheratoplastica dopo l’uso del prodotto, con un tasso di successo del 42,1 % (N=24) un anno dopo il trapianto di cornea (cioè con un epitelio corneale stabile senza recidiva significativa di neovascolarizzazione).
Anziani
Lo studio HLSTM01 ha arruolato in totale 7 pazienti (6,7 % della popolazione dello studio) di età al basale pari o superiore a 65 anni e altri 7 pazienti (24,1 %) sono stati inclusi nello studio HLSTM02. Anche se limitati dal basso numero di soggetti, i dati di entrambi gli studi hanno mostrato un tasso di successo nella popolazione anziana pari a circa il 70 % dei casi trattati. Questo livello di efficacia è simile a quello osservato nei pazienti trattati in generale.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Holoclar in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit di cellule staminali limbari dovuto a ustioni oculari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il prodotto viene impiantato localmente.
La natura e l’uso clinico previsto di Holoclar sono tali che non sono applicabili studi farmacocinetici convenzionali su assorbimento, biotrasformazione ed eliminazione. L’analisi immunoistochimica della cornea asportata da pazienti sottoposti a cheratoplastica dopo trattamento con Holoclar ha dimostrato che le cellule staminali trapiantate generano uno strato normale di epitelio corneale stratificato, che non migra né invade le strutture oculari basali.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici di sicurezza si sono limitati a test in vitro di tumorigenicità delle colture umane di cellule autologhe. Questi test hanno incluso analisi del cariotipo cellulare, crescita cellulare su agar molle e proliferazione dipendente dal fattore di crescita. Gli studi in vitro non hanno rivelato alcuna evidenza di crescita indipendente dall’ancoraggio, indicativa di potenziale tumorigenico.
La sicurezza di Holoclar è dimostrata dai risultati ottenuti dai due studi clinici retrospettivi.
Studi preclinici convenzionali di tossicità della riproduzione e dello sviluppo non sono ritenuti rilevanti, vista la natura e l’uso clinico previsto del prodotto autologo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mezzo di trasporto (mezzo di Eagle modificato da Dulbecco, integrato con L-glutammina). Supporto di fibrina.
06.2 Incompatibilità
Non sono stati condotti studi formali di compatibilità con Holoclar, per cui questo medicinale non deve essere usato con altri medicinali durante il periodo post-chirurgico finché l’integrità dell’epitelio corneale non è stata completamente ripristinata. Eccezioni sono rappresentate da antibiotici non topici per la profilassi e corticosteroidi durante l’immediato periodo post operatorio.
06.3 Periodo di validità
36 ore.
Holoclar deve essere applicato non oltre 15 minuti dopo l’apertura del confezionamento primario.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare tra 15° C e 25° C. Non refrigerare o congelare.
Non irradiare (ad es. con raggi X). Non sterilizzare.
Tenere il contenitore primario in acciaio ben chiuso per proteggere il medicinale da contaminazioni batteriche, fungine e virali.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Holoclar è fornito come dose di trattamento singola contenuta in un contenitore con tappo a vite. Ogni contenitore contiene 3,8 cm2 di epitelio corneale umano autologo fissato su un supporto di fibrina e coperto con un mezzo di trasporto.
Il contenitore è inserito in un contenitore secondario in plastica che è a sua volta posto in un sacchetto di plastica sterile sigillato. Il sacchetto sigillato è posto all’interno di una scatola per il trasporto di organi non sterile, isolata termicamente, dotata di monitoraggio della temperatura. Infine, la scatola isolata termicamente è inserita per il trasporto in un sacchetto richiudibile con cerniera.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale contiene materiale biologico. Gli operatori sanitari che manipolano Holoclar devono prendere le opportune precauzioni (indossando guanti, abbigliamento protettivo e protezione per gli occhi) per evitare la potenziale trasmissione di malattie infettive.
Holoclar è destinato al solo uso autologo. Prima dell’impianto, deve essere attentamente verificato che il nome del paziente corrisponda all’identificazione del paziente/donatore sulla documentazione di spedizione e sul contenitore del prodotto.
Evitare di agitare, capovolgere o esercitare altri stress meccanici sul contenitore di Holoclar.
Holoclar non deve essere sterilizzato. Il contenitore e la chiusura devono essere ispezionati visivamente con attenzione per identificare eventuali difformità. Se il contenitore primario di Holoclar è danneggiato, l’aspetto visivo del prodotto è compromesso e/o vengono identificati particolati visibili, non usare il prodotto e restituirlo al produttore. Se la temperatura monitorata nella scatola isolata devia dalle condizioni di conservazione previste, contattare il produttore.
Vedere il materiale educazionale per ulteriori informazioni.
Precauzioni da adottare per lo smaltimento del medicinale
Questo medicinale contiene materiale biologico potenzialmente infetto. Devono essere seguite le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di derivazione umana per i medicinali non utilizzati o per il materiale di scarto. Tutti i materiali che sono stati a contatto con Holoclar (scarti solidi e liquidi) devono essere maneggiati ed eliminati come materiali di scarto potenzialmente infettivi in conformità con le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di derivazione umana.
Esposizione accidentale
L’esposizione accidentale a Holoclar deve essere evitata. In caso di esposizione accidentale devono essere seguite le linee guida locali sulla manipolazione di materiali di derivazione umana, compresi il lavaggio della pelle contaminata e la rimozione dei vestiti contaminati. Le superfici di lavoro e i
materiali che possono essere stati in contatto con Holoclar devono essere decontaminati con un disinfettante appropriato.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Holostem Terapie Avanzate s.r.l. Via Glauco Gottardi 100
41125 Modena Italia
Telefono: +39 059 2058070
Fax: +39 059 2058115
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/14/987/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 17/02/2015 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/02/2021