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Ajovy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ajovy: ultimo aggiornamento pagina: 30/07/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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AJOVY 225 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita AJOVY 225 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una siringa preriempita contiene 225 mg di fremanezumab. Una penna preriempita contiene 225 mg di fremanezumab.

Fremanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile)

Soluzione da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla, con pH pari a 5,5 e osmolalità pari a 300-450 mOsm/kg.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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AJOVY è indicato per la profilassi dell’emicrania in adulti che presentano almeno 4 giorni di emicrania al mese.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’emicrania.

Posologia

Il trattamento è destinato ai pazienti che presentano almeno 4 giorni di emicrania al mese quando iniziano il trattamento con fremanezumab.

Sono disponibili due opzioni di somministrazione:

225 mg una volta al mese (somministrazione mensile) oppure

675 mg ogni tre mesi (somministrazione trimestrale)

Quando si passa da un regime posologico all’altro, la prima dose del nuovo regime deve essere somministrata il primo giorno stabilito per la somministrazione successiva programmata del regime precedente.

Quando si inizia il trattamento con fremanezumab, il trattamento preventivo concomitante per l’emicrania può proseguire se considerato necessario dal prescrittore (vedere paragrafo 5.1).

Il beneficio del trattamento va valutato entro 3 mesi dopo l’inizio della terapia. La decisione se proseguire o meno il trattamento va presa su base individuale. In seguito si raccomanda di valutare regolarmente la necessità di proseguire il trattamento.

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica un’iniezione di fremanezumab il giorno previsto, la somministrazione deve riprendere non appena possibile alla dose e al regime indicati. Non somministrare una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Popolazioni speciali

Anziani

Sono disponibili dati limitati sull’uso di fremanezumab in pazienti di età 65 anni. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale o epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata o compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di AJOVY nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo.

AJOVY deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea. Non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. AJOVY può essere iniettato in zone dell’addome, della coscia o del braccio che non siano dolenti, con lividi, arrossate o indurite. In caso di iniezioni multiple, le sedi di iniezione devono essere alternate.

I pazienti possono effettuarsi le iniezioni da soli se un operatore sanitario ha insegnato loro la tecnica di autoiniezione sottocutanea. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Ipersensibilità

Sono state segnalate con frequenza non comune reazioni di ipersensibilità, quali eruzione cutanea, prurito, orticaria e tumefazione, associate a fremanezumab (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni è stata segnalata entro qualche ora e fino a un mese dalla somministrazione, ed erano da lievi a moderate, tuttavia alcune hanno comportato l’interruzione della terapia o hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi. Nel caso in cui si verifichi una reazione di ipersensibilità, deve essere

presa in considerazione l’interruzione della somministrazione di fremanezumab e deve essere avviata una terapia appropriata.

Malattie cardiovascolari maggiori

I pazienti con determinate malattie cardiovascolari maggiori sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati di sicurezza in questi pazienti.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi formali d’interazione tra AJOVY e altri farmaci. Sulla base delle caratteristiche di fremanezumab non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Inoltre, negli studi clinici, l’uso concomitante di trattamenti per l’emicrania acuta (in particolare analgesici, ergot-derivati e triptani) e di medicinali preventivi per l’emicrania non ha alterato la farmacocinetica di fremanezumab.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di AJOVY in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di AJOVY durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se fremanezumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita e che poco tempo dopo la loro concentrazione è bassa; di conseguenza, il rischio per i lattanti non può essere escluso in questo breve periodo. In seguito, l’uso di fremanezumab durante l’allattamento può essere preso in considerazione soltanto se clinicamente necessario.

Fertilità

Non esistono dati sulla fertilità nell’uomo. I dati preclinici disponibili non suggeriscono effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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AJOVY non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

In totale, negli studi registrativi sono stati trattati con AJOVY più di 2.500 pazienti (più di 1.900 anni-paziente). Più di 1.400 pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi.

Le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions, ADR) comunemente segnalate sono state reazioni locali in sede di iniezione (indurimento 17%, eritema 16% e prurito 2%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le ADR osservate negli studi clinici sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ogni classe di frequenza, le ADR sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono basate sulla seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, 1/10); non comune (1/1.000, 1/100); raro (1/10.000, 1/1.000); molto raro (1/10.000). All’interno di ciascuna classe, le ADR sono ordinate per frequenza, con le reazioni più frequenti riportate per prime.

Nel programma di sviluppo clinico di AJOVY sono state identificate le seguenti ADR (Tabella 1).

Tabella 1: Reazioni avverse in studi clinici

Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza Reazione avversa
Disturbi del sistema
immunitario
Non comune Reazioni di ipersensibilità, quali
eruzione cutanea, prurito, orticaria e tumefazione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Dolore in sede di iniezione
Indurimento in sede di iniezione
Eritema in sede di iniezione
Comune Prurito in sede di iniezione
Non comune Eruzione cutanea in sede di
iniezione

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni locali osservate più frequentemente in sede di iniezione sono state dolore, indurimento ed eritema. Tutte le reazioni locali in sede di iniezione sono state transitorie e prevalentemente di gravità da lieve a moderata. Dolore, indurimento ed eritema sono stati generalmente osservati immediatamente dopo l’iniezione, mentre prurito ed eruzione cutanea sono comparsi entro una mediana rispettivamente di 24 e 48 ore. Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte, la maggior parte entro poche ore o giorni. Le reazioni in sede di iniezione generalmente non hanno comportato la sospensione del medicinale.

Immunogenicità

In studi controllati verso placebo, lo 0,4% dei pazienti (6 su 1.701) trattati con fremanezumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA). Il titolo delle risposte anticorpali era basso. Uno di questi 6 pazienti ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Con 12 mesi di trattamento, ADA sono stati rilevati nel 2,3% dei pazienti (43 su 1.888) con lo 0,95% dei pazienti che ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. La sicurezza e l’efficacia di fremanezumab non sono state influenzate dallo sviluppo di ADA.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

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04.9 Sovradosaggio

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Nelle sperimentazioni cliniche sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 2.000 mg senza la comparsa di tossicità limitanti la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni e sintomi di effetti avversi e di fornire un appropriato trattamento sintomatico, se necessario.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata.

Codice ATC: non ancora assegnato.

Meccanismo d’azione

Fremanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG2Δa/kappa derivato da un precursore murino. Fremanezumab si lega selettivamente al ligando del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e impedisce a entrambe le isoforme del CGRP (α- e β-CGRP) di legarsi al recettore del CGRP. Sebbene non sia noto il meccanismo esatto d’azione attraverso il quale fremanezumab previene gli attacchi di emicrania, si ritiene che la prevenzione dell’emicrania sia dovuta al suo effetto di modulazione del sistema trigeminale. È stato osservato che i livelli di CGRP aumentano in modo significativo durante l’emicrania e tornano a valori normali quando la cefalea si allevia.

Fremanezumab è altamente specifico per il CGRP e non si lega a membri della famiglia strettamente correlati (ad es. amilina, calcitonina, intermedina e adrenomedullina).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di fremanezumab è stata valutata in due studi randomizzati, della durata di 12 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo, di fase III, su pazienti adulti affetti da emicrania episodica (Studio 1) e cronica (Studio 2). I pazienti arruolati presentavano un’anamnesi di almeno 12 mesi di emicrania (con e senza aura) secondo i criteri diagnostici dell’International Classification of Headache Disorders (ICHD-III). I pazienti anziani (70 anni), i pazienti che usavano oppioidi o barbiturici più di 4 giorni al mese e i pazienti con infarto miocardico, accidente cerebrovascolare ed eventi tromboembolici pregressi sono stati esclusi.

Studio sull’emicrania episodica (Studio 1)

L’efficacia di fremanezumab è stata valutata nell’emicrania episodica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 1). Nello studio sono stati inclusi pazienti con anamnesi di emicrania episodica (meno di 15 giorni di cefalea al mese). In totale, 875 pazienti (742 donne e 133 uomini) sono stati randomizzati a uno dei tre bracci seguenti: 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n=291), 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n=290) o somministrazione mensile di placebo (n=294), tutti per iniezione sottocutanea. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti avevano un’età mediana di 42 anni (intervallo: da 18 a 70 anni); l’85% era di sesso femminile e l’80% era bianco. La frequenza media dell’emicrania al basale era di circa

9 giorni al mese. Ai pazienti era concesso l’uso di trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. A un sottogruppo di pazienti (21%) era anche concesso utilizzare un medicinale preventivo concomitante comunemente utilizzato (beta-bloccanti, calcio-antagonista/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In totale, il 19% dei pazienti aveva precedentemente utilizzato topiramato.

791 pazienti in totale hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione media dal basale del numero mensile medio di giorni di emicrania durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione rispetto al basale di almeno il 50% dei giorni mensili di emicrania (tasso di responder al 50%), la variazione media rispetto al basale del punteggio MIDAS riferito dai pazienti e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicinali per la cefalea acuta. Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo degli endpoint principali dal basale rispetto al placebo (vedere la Tabella 2). L’effetto si è verificato già nel primo mese e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Fìgura 1).

Figura 1: Variazione media dal basale del numero mensile medio di giorni di emicrania per lo Studio 1

Media al basale (numero medio mensile di giorni di emicrania): placebo: 9,1, AJOVY trimestrale: 9,2, AJOVY mensile: 8,9.

Tabella 2: Esiti principali di efficacia nello Studio 1 sull’emicrania episodica

Endpoint di efficacia Placebo
(n=290)
Fremanezumab
675 mg ogni tre mesi
(n=288)
Fremanezumab 225 mg al mese
(n=287)
MMD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-2,2 (-2,68; -1,71)

9,1 (2,65)
-3,4 (-3,94; -2,96)
-1,2 (-1,74; -0,69)
9,2 (2,62)
-3,7 (-4,15; -3,18)
-1,4 (-1,96; -0,90)
8,9 (2,63)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001
MHD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-1,5 (-1,88; -1,06)

6,9 (3,13)
-3,0 (-3,39; -2,55)
-1,5 (-1,95; -1,02)
7,2 (3,14)
-2,9 (-3,34; -2,51)
-1,5 (-1,92; -0,99)
6,8 (2,90)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001
Tasso di responder al 50% per MMD
Percentuale %
27,9% 44,4% 47,7%
Valore p (rispetto a
placebo)
p<0,0001 p<0,0001
Tasso di responder al 75% per MMD
Percentuale %
9,7% 18,4% 18,5%
Valore p (rispetto a
placebo)
p=0,0025 p=0,0023
MIDAS totale
Variazione mediaa (IC 95%)
Basale (DS)
-17,5 (-20,62; -14,47)
37,3 (27,75)
-23,0 (-26,10; -19,82)
41,7 (33,09)
-24,6 (-27,68; -21,45)

38 (33,30)

Valore p (rispetto a
placebo)a
p=0,0023 p<0,0001
MAHMD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-1,6 (-2,04; -1,20)

7,7 (3,60)
-2,9 (-3,34; -2,48)
-1,3 (-1,73; -0,78)
7,7 (3,70)
-3,0 (-3,41; -2,56)
-1,3 (-1,81; -0,86)
7,7 (3,37)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001

IC = intervallo di confidenza; MAHMD = giorni mensili di assunzione di medicinali per la cefalea acuta

(monthly acute headache medication days); MHD = giorni mensili di cefalea (monthly headache days) di gravità almeno moderata; MIDAS = valutazione dell’invalidità per emicrania (Migraine Disability Assessment); MMD

= giorni mensili di emicrania (monthly migraine days); DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che includeva trattamento, sesso, regione e uso al basale di medicinali preventivi (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell’emicrania come covariate.

b La differenza tra i trattamenti si basa sull’analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso al basale di

medicinali preventivi (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell’emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con un altro medicinale preventivo dell’emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania (MMD) osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -1,8 giorni (IC 95%: -2,95; -0,55) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,21; -0,86).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di emicrania (MMD) osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,3 giorni (IC 95%: -3,64; -1,00) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese e placebo è stata di -2,4 giorni (IC 95%: -3,61; -1,13).

Studio sull’emicrania cronica (Studio 2)

Fremanezumab è stato valutato nell’emicrania cronica in uno studio randomizzato, multicentrico, della durata di 12 settimane, controllato verso placebo, in doppio cieco (Studio 2). La popolazione dello studio includeva adulti con anamnesi di emicrania cronica (15 o più giorni di cefalea al mese). In totale, 1.130 pazienti (991 donne e 139 uomini) sono stati randomizzati a uno dei tre bracci seguenti: dose iniziale di 675 mg di fremanezumab, seguita da 225 mg di fremanezumab una volta al mese (mensile, n=379), 675 mg di fremanezumab ogni tre mesi (trimestrale, n=376) o somministrazione mensile di placebo (n=375), tutti per iniezione sottocutanea. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate e comparabili tra i bracci di studio. I pazienti avevano un’età mediana di 41 anni (intervallo: da 18 a 70 anni); l’88% era di sesso femminile e il 79% era bianco. La frequenza media della cefalea al basale era di circa 21 giorni al mese (di cui 13 di gravità almeno moderata). Ai pazienti era concesso l’uso di trattamenti per la cefalea acuta durante lo studio. A un sottogruppo di pazienti (21%) era anche concesso utilizzare un medicinale preventivo concomitante comunemente utilizzato (beta-bloccanti, calcio-antagonista/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti). In generale, il 30% dei pazienti aveva precedentemente utilizzato topiramato e il 15% tossina onabotulinica A. In totale, hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane 1.034 pazienti.

L’endpoint primario di efficacia era la variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata durante il periodo di trattamento di 12 settimane. Gli endpoint secondari principali erano il raggiungimento di una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale dei giorni mensili di cefalea di gravità almeno moderata (tasso di responder al 50%), la variazione media rispetto al basale del punteggio HIT-6 riferito dai pazienti e la variazione rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di assunzione di medicinali per la cefalea acuta. Sia il regime di somministrazione mensile sia quello trimestrale di fremanezumab hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo degli endpoint principali dal basale rispetto

al placebo (vedere la Tabella 3). L’effetto si è verificato già nel primo mese e si è prolungato per tutto il periodo di trattamento (vedere la Fìgura 2).

Figura 2: Variazione media rispetto al basale del numero mensile medio di giorni di cefalea di gravità almeno moderata per lo Studio 2

Media al basale (numero medio mensile di giorni di cefalea di gravità almeno moderata): placebo: 13,3, AJOVY trimestrale: 13,2, AJOVY mensile: 12,8.

Tabella 3: Esiti principali di efficacia nello Studio 2 sull’emicrania cronica

Endpoint di efficacia Placebo
(n=371)
Fremanezumab
675 mg ogni tre mesi
(n=375)
Fremanezumab 225 mg al mese con
dose iniziale di 675 mg
(n=375)
MHD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-2,5 (-3,06; -1,85)

13,3 (5,80)
-4,3 (-4,87; -3,66)
-1,8 (-2,45; -1,13)
13,2 (5,45)
-4,6 (-5,16; -3,97)
-2,1 (-2,77; -1,46)
12,8 (5,79)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001
MMD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-3,2 (-3,86; -2,47)

16,3 (5,13)
-4,9 (-5,59; -4,20)
-1,7 (-2,44; -0,92)
16,2 (4,87)
-5,0 (-5,70; -4,33)
-1,9 (-2,61; -1,09)
16,0 (5,20)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001
Tasso di responder al 50% per MHD
Percentuale %
18,1% 37,6% 40,8%
Valore p (rispetto a
placebo)
p<0,0001 p<0,0001
Tasso di responder al 75% per MHD
Percentuale %
7,0% 14,7% 15,2%
Valore p (rispetto a
placebo)
p=0,0008 p=0,0003
HIT-6 totale
Variazione mediaa (IC 95%)
Basale (DS)
-4,5 (-5,38; -3,60)
64,1 (4,79)
-6,4 (-7,31; -5,52)
64,3 (4,75)
-6,7 (-7,71; -5,97)
64,6 (4,43)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p=0,0001 p<0,0001
MAHMD
Variazione mediaa (IC 95%)
DT (IC 95%)b
Basale (DS)
-1,9 (-2,48; -1,28)

13,0 (6,89)
-3,7 (-4,25; -3,06)
-1,7 (-2,40; -1,09)
13,1 (6,79)
-4,2 (-4,79; -3,61)
-2,3 (-2,95, -1,64)
13,1 (7,22)
Valore p (rispetto a
placebo)a
p<0,0001 p<0,0001

IC = intervallo di confidenza; HIT-6 = test dell’impatto della cefalea (Headache Impact Test); MAHMD = giorni

mensili di assunzione di medicinali per la cefalea acuta (monthly acute headache medication days); MHD = giorni mensili di cefalea (monthly headache days) di gravità almeno moderata; MMD = giorni mensili di emicrania (monthly migraine days); DS = deviazione standard; DT = differenza tra i trattamenti

a Per tutti gli endpoint, la variazione media e gli IC sono basati sul modello ANCOVA che includeva trattamento, sesso, regione e uso al basale di medicinali preventivi (sì/no) come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell’emicrania come covariate.

b La differenza tra i trattamenti si basa sull’analisi MMRM con trattamento, sesso, regione e uso al basale di

medicinali preventivi (sì/no), mese e mese di trattamento come effetti fissi e valore corrispondente al basale e anni dalla comparsa dell’emicrania come covariate.

Nei pazienti trattati in concomitanza con un altro medicinale preventivo dell’emicrania, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea (MHD) di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -1,3 giorni (IC 95%: – 2,66; 0,03) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,0 giorni (IC 95%: -3,27; -0,67).

Nei pazienti che avevano usato precedentemente topiramato, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea (MHD) di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -2,7 giorni (IC 95%: -3,88; -1,51) e tra fremanezumab

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225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,9 giorni (IC 95%: -4,10; – 1,78). Nei pazienti che avevano precedentemente usato tossina onabotulinica A, la differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea (MHD) di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo è stata di -1,3 giorni (IC 95%: -3,01; – 0,37) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di – 2,0 giorni (IC 95%: -3,84; -0,22).

Il 52% circa dei pazienti dello studio ha abusato dei medicinali per la cefalea acuta. La differenza tra i trattamenti in termini di riduzione dei giorni mensili di cefalea (MHD) di gravità almeno moderata osservata tra fremanezumab 675 mg ogni tre mesi e placebo in questi pazienti è stata di -2,2 giorni (IC 95%: -3,14; -1,22) e tra fremanezumab 225 mg una volta al mese con dose iniziale di 675 mg e placebo è stata di -2,7 giorni (IC 95%: -3,71; -1,78).

Studio a lungo termine (Studio 3)

Per tutti i pazienti affetti da emicrania episodica e cronica, l’efficacia è stata mantenuta per tutti i

12 mesi aggiuntivi dello studio a lungo termine (Studio 3), in cui i pazienti hanno ricevuto 225 mg di fremanezumab una volta al mese o 675 mg ogni tre mesi. Il 79% dei pazienti ha completato il periodo di trattamento di 12 mesi dello Studio 3. Mettendo insieme i due regimi posologici, dopo 15 mesi è stata osservata una riduzione di 6,6 giorni di emicrania al mese rispetto al basale dello Studio 1 e dello Studio 2. Il 61% dei pazienti che hanno completato lo Studio 3 ha raggiunto una risposta del 50% nell’ultimo mese dello studio. Durante il periodo di trattamento combinato di 15 mesi non sono stati segnalati problemi di sicurezza.

Fattori intrinseci ed estrinseci

L’efficacia e la sicurezza di fremanezumab sono state dimostrate indipendentemente da età, sesso, razza, uso di medicinali preventivi concomitanti (beta-bloccanti, calcio-antagonista/benzocicloeptene, antidepressivi, anticonvulsivanti), uso precedente di topiramato o di tossina onabotulinica A per l’emicrania e abuso di medicinali per la cefalea acuta.

Sono disponibili dati limitati sull’uso di fremanezumab in pazienti di età 65 anni (2% dei pazienti). Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con AJOVY in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione delle cefalee emicraniche (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo singole somministrazioni sottocutanee di 225 mg e 675 mg di fremanezumab, il tempo mediano alle concentrazioni massime (tmax) nei soggetti sani è stato di 5-7 giorni. La biodisponibilità assoluta di fremanezumab dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg e 900 mg in soggetti sani è stata

compresa tra il 55% (DS del 23%) e il 66% (DS del 26%). La proporzionalità alla dose, in base alla farmacocinetica di popolazione, è stata osservata tra 225 mg e 675 mg. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro approssimativamente 168 giorni (6 mesi circa) a seguito dei regimi posologici di

225 mg al mese e 675 mg ogni tre mesi. Il tasso di accumulo mediano, basato sui regimi posologici una volta al mese e una volta ogni tre mesi, è rispettivamente di circa 2,4 e 1,2.

Distribuzione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, il volume di distribuzione in un paziente tipico è stato di 3,6 L (35,1 % CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab.

Biotrasformazione

Come avviene per altri anticorpi monoclonali, si prevede che fremanezumab sia degradato mediante proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Presumendo una biodisponibilità stimata in base ai modelli del 66% (±DS del 26%) per la popolazione di pazienti, la clearance centrale in un paziente tipico è stata di 0,09 L/die (23,4 % CV) dopo somministrazione sottocutanea di 225 mg, 675 mg e 900 mg di fremanezumab. I piccoli peptidi e gli aminoacidi formati possono essere riutilizzati dal corpo per la sintesi de novo di proteine o essere escreti dai reni. Fremanezumab ha un’emivita stimata di 30 giorni.

Popolazioni particolari

Un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha esaminato età, razza, sesso e peso è stata condotta sui dati di 2.546 soggetti. È prevista un’esposizione all’incirca doppia nel quartile di peso corporeo più basso (da 43,5 a 60,5 kg) rispetto al quartile di peso corporeo più alto (da 84,4 a 131,8 kg). Il peso corporeo, però, non ha avuto effetti osservati sull’efficacia clinica in base ad analisi esposizione- risposta in pazienti affetti da emicrania episodica e cronica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose per fremanezumab. Non sono disponibili dati sulla correlazione esposizione-efficacia in soggetti con peso corporeo >132 kg.

Compromissione renale o epatica

Poiché non è noto che gli anticorpi monoclonali siano eliminati attraverso vie renali o metabolizzati nel fegato, la compromissione renale ed epatica non dovrebbe avere effetti sulla farmacocinetica di fremanezumab. Non sono stati studiati pazienti con compromissione renale severa (eGFR

<30 mL/min/1,73m2). L’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati degli studi clinici su

AJOVY non ha rivelato una differenza nella farmacocinetica di fremanezumab in pazienti con compromissione renale o epatica da lieve a moderata rispetto a quelli con funzione renale o epatica normale (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

Poiché fremanezumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati condotti studi di genotossicità o potenziale cancerogeno.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio

Acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) disodico diidrato Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere le siringhe preriempite o le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AJOVY può essere conservato fuori dal frigorifero per un massimo di 24 ore a una temperatura massima di 25 °C. AJOVY deve essere eliminato se è rimasto fuori dal frigorifero per più di 24 ore.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Siringa preriempita

1,5 mL di soluzione in una siringa di vetro di tipo I da 2,25 mL con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica) e ago.

Confezioni da 1 o 3 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Penna preriempita

Penna preriempita contenente 1,5 mL di soluzione in una siringa di vetro di tipo I da 2,25 mL con tappo a stantuffo (gomma bromobutilica) e ago.

Confezioni da 1 o 3 penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Istruzioni per l’uso

È necessario seguire attentamente le istruzioni dettagliate per l’uso fornite alla fine del foglio illustrativo.

La siringa preriempita e la penna preriempita sono esclusivamente per uso singolo.

AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle. AJOVY non deve essere utilizzato se la soluzione è stata congelata.

La siringa preriempita e la penna preriempita non devono essere agitate. Smaltimento

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Siringa preriempita

EU/1/19/1358/001 – 1 siringa preriempita EU/1/19/1358/002 – 3 siringhe preriempite

Penna preriempita

EU/1/19/1358/003 – 1 penna preriempita EU/1/19/1358/004 – 3 penne preriempite

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 28 marzo 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/07/2020

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