Aspaveli

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Aspaveli: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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ASPAVELI 1080 mg soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino da 20 mL contiene 1080 mg di pegcetacoplan. Ogni mL contiene 54 mg di pegcetacoplan.

Eccipienti con effetti noti Ogni mL contiene 41 mg di sorbitolo.

Ogni flaconcino contiene 820 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per infusione.

Soluzione acquosa chiara, da incolore a leggermente giallastra con pH 5,0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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ASPAVELI è indicato nel trattamento di pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che rimangono anemici dopo trattamento con un inibitore di C5 per almeno 3 mesi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella gestione dei pazienti con disturbi ematologici. Per i pazienti che hanno ben tollerato l’infusione in centri di trattamento specializzati devono essere prese in considerazione l’auto-somministrazione e l’infusione domiciliare. La decisione in merito alla possibilità di auto-somministrazione e di infusione domiciliare deve essere adottata previa valutazione e raccomandazione del medico curante.

Posologia

Pegcetacoplan può essere somministrato da un operatore sanitario o dal paziente o dal prestatore di assistenza previo adeguato addestramento.

Pegcetacoplan è somministrato due volte alla settimana mediante infusione sottocutanea di 1080 mg utilizzando una pompa per infusione a siringa disponibile in commercio in grado di dispensare dosi fino a 20 mL. La dose deve essere somministrata due volte alla settimana nei Giorni 1 e 4 di ogni settimana di trattamento.

L’EPN è una malattia cronica e si raccomanda di continuare il trattamento con ASPAVELI per tutta la vita del paziente, a meno che l’interruzione di questo medicinale non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti che passano da un inibitore di C5 ad ASPAVELI

Per le prime 4 settimane, pegcetacoplan viene somministrato due volte alla settimana per via sottocutanea con una dose di 1080 mg in aggiunta all’attuale dose di inibitore di C5 ricevuta dal paziente, in modo da ridurre al minimo il rischio di emolisi associato alla brusca interruzione del trattamento. Dopo 4 settimane, il paziente deve interrompere il trattamento con l’inibitore di C5 prima di continuare in monoterapia con ASPAVELI.

Aggiustamento della dose di ASPAVELI

Il regime posologico può essere modificato a 1080 mg ogni tre giorni (es., Giorno 1, Giorno 4, Giorno 7, Giorno 10, Giorno 13, e cosi via) nei soggetti con livelli di lattato deidrogenasi (LDH) maggiori di 2 volte il limite superiore della norma. In caso di aumento della dose, i livelli di LDH devono essere monitorati due volte alla settimana per almeno 4 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Dose dimenticata di ASPAVELI

Qualora venga dimenticata una dose di pegcetacoplan, l’infusione deve essere eseguita non appena la dimenticanza viene notata per poi riprendere il normale regime di somministrazione.

Popolazioni speciali

Anziani (>65 anni)

Sebbene negli studi clinici condotti non siano state osservate differenze evidenti legate all’età, il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se essi rispondono in modo diverso al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Non esistono prove che indichino la necessità di prendere precauzioni particolari durante il trattamento della popolazione anziana.

Compromissione renale

Una compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di pegcetacoplan; pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose di pegcetacoplan nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sull’uso di pegcetacoplan in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (ESRD) che necessitano di emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di pegcetacoplan non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica; tuttavia, non si raccomanda un aggiustamento della dose, poiché non si prevede che la compromissione epatica influisca sulla clearance di pegcetacoplan.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ASPAVELI nei bambini affetti da EPN di età compresa tra 0 e <18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Questo medicinale non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati preclinici sulla sua sicurezza per questa fascia di età.

Modo di somministrazione

ASPAVELI deve essere somministrato unicamente per via sottocutanea utilizzando una pompa per infusione a siringa disponibile in commercio. Questo medicinale può essere somministrato autonomamente dal paziente. Prima di iniziare l’auto-somministrazione, il paziente dovrà essere istruito da un operatore sanitario qualificato in merito alle tecniche di infusione, all’uso di una pompa per infusione a siringa, alla compilazione di un diario di trattamento, al riconoscimento di possibili reazioni avverse e alle misure da adottare qualora queste ultime si manifestino.

ASPAVELI deve essere infuso nell’addome, nella coscia o nelle braccia. Le sedi di infusione devono essere almeno a 7,5 cm di distanza l’una dall’altra. Alternare le sedi di infusione tra una somministrazione e l’altra. Evitare l’infusione nei punti in cui la pelle è sensibile, presenta lividi, appare arrossata o risulta indurita. Evitare l’infusione nelle aree cutanee con tatuaggi, cicatrici o smagliature. La durata tipica dell’infusione è di circa 30 minuti (se si utilizzano due sedi) o di circa 60 minuti (se si utilizza una sola sede). L’infusione deve essere iniziata subito dopo aver aspirato il medicinale nella siringa. La somministrazione deve essere completata entro 2 ore dopo la preparazione della siringa. Per le istruzioni sulla preparazione e l’infusione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a pegcetacoplan o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con pegcetacoplan non deve essere iniziata in pazienti con un’infezione non risolta da batteri capsulati tra cui Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae (vedere paragrafo 4.4) che non siano attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, a meno che non ricevano un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Infezioni gravi causate da batteri capsulati

L’uso di pegcetacoplan può predisporre le persone allo sviluppo di infezioni gravi da batteri capsulati tra cui Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro tali batteri secondo le linee guida applicabili a livello locale almeno 2 settimane prima di ricevere ASPAVELI, a meno che il rischio di ritardare la terapia non sia maggiore del rischio di sviluppare un’infezione.

Pazienti con una storia vaccinale documentata

Prima di sottoporli a trattamento con ASPAVELI, ci si deve assicurare che i pazienti con una storia vaccinale documentata siano stati vaccinati contro i batteri capsulati, tra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis di tipo A, C, W, Y e B e Haemophilus influenzae di tipo B nei 2 anni precedenti l’inizio della terapia con ASPAVELI.

Pazienti senza una storia vaccinale documentata

Per i pazienti che non hanno una storia vaccinale documentata, i vaccini richiesti devono essere somministrati almeno 2 settimane prima di infondere la prima dose di ASPAVELI. Se è indicata una terapia immediata, i vaccini richiesti devono essere somministrati il prima possibile e il paziente deve essere sottoposto a trattamento con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione.

Monitoraggio dei pazienti per le infezioni gravi

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire un’infezione grave. Si devono tenere in considerazione le indicazioni ufficiali sull’uso appropriato di agenti antibatterici. Tutti i pazienti devono essere monitorati per i segni precoci di infezioni da batteri capsulati tra cui Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, valutati immediatamente se si sospetta un’infezione e trattati con antibiotici appropriati, se necessario. I pazienti vanno informati dei relativi segni e sintomi nonché delle misure da intraprendere per richiedere immediatamente assistenza medica. I medici devono discutere con i pazienti dei benefici e dei rischi della terapia con ASPAVELI.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità. Se si verifica una reazione severa di ipersensibilità (inclusa anafilassi), l’infusione con ASPAVELI deve essere interrotta immediatamente e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione sono state riferite con l’uso di ASPAVELI per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti adeguatamente sulla corretta tecnica di iniezione.

Monitoraggio dei test di laboratorio per l’EPN

I pazienti affetti da EPN in trattamento con ASPAVELI devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi di emolisi, inclusa la misurazione dei livelli di LDH, e possono richiedere un aggiustamento della dose entro la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2).

Effetti sui test di laboratorio

Vi possono essere interferenze tra i reagenti a base di silice utilizzati negli esami della coagulazione e pegcetacoplan con conseguente tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) artificiosamente prolungato; di conseguenza, deve essere evitato l’utilizzo di reagenti a base di silice negli esami della coagulazione.

Interruzione del trattamento per l’EPN

Se i pazienti con EPN interrompono il trattamento con ASPAVELI, devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di emolisi intravascolare grave, identificata da livelli di LDH elevati accompagnati da un’improvvisa riduzione delle dimensioni del clone EPN o dell’emoglobina, oppure dalla ricomparsa di sintomi quali stanchezza, emoglobinuria, dolore addominale, dispnea, eventi avversi vascolari maggiori (inclusa trombosi), disfagia o disfunzione erettile. Se è necessario interrompere il trattamento con questo medicinale, deve essere considerata una terapia alternativa. Se si dovesse riscontrare grave emolisi dopo l’interruzione della terapia, prendere in considerazione l’adozione delle seguenti procedure o l’avvio dei seguenti trattamenti: trasfusione di sangue (concentrati eritrocitari), exsanguinotrasfusione, anticoagulazione e corticosteroidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per almeno 8 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose, un periodo corrispondente a oltre 5 emivite del medicinale, onde consentirne la completa eliminazione (vedere paragrafo 5.2) al fine di scongiurare emolisi grave e altre reazioni. Deve essere altresi presa in considerazione la sospensione lenta.

Contraccezione nelle donne potenzialmente fertili

Accumulo di polietilenglicole (PEG)

ASPAVELI è un medicinale PEGilato. I potenziali effetti a lungo termine dell’accumulo di PEG a livello del rene, del plesso corioideo del cervello e di altri organi non sono noti (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda di eseguire regolarmente test di laboratorio per la valutazione della funzione renale.

Materiale formativo

Tutti i medici che intendono prescrivere ASPAVELI devono assicurarsi di aver ricevuto il materiale informativo destinato ai medici e di aver acquisito familiarità con lo stesso. I medici devono illustrare ai pazienti, e discuterne con loro, i benefici e i rischi della terapia con ASPAVELI e fornire loro il pacchetto informativo destinato ai pazienti e la scheda per il paziente. I pazienti devono essere istruiti a richiedere prontamente assistenza medica se durante la terapia con ASPAVELI dovessero sviluppare qualsiasi segno o sintomo di infezione grave o ipersensibilità, in particolar modo se indicativi di infezione da batteri capsulati.

Eccipienti con effetti noti

Contenuto di sorbitolo

ASPAVELI 1080 mg contiene 820 mg di sorbitolo per ogni flaconcino.

Questo medicinale non deve essere somministrato ai/non deve essere assunto dai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base dei dati in vitro, pegcetacoplan presenta un basso potenziale di interazioni farmacologiche.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne potenzialmente fertili

Si raccomanda alle donne potenzialmente fertili di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare una gravidanza durante il trattamento con pegcetacoplan e per almeno 8 settimane dopo l’ultima dose di pegcetacoplan. Per le donne che pianificano una gravidanza, l’uso di ASPAVELI può essere considerato dopo una valutazione dei rischi e dei benefici (vedere Gravidanza).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pegcetacoplan in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

ASPAVELI non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se pegcetacoplan sia escreto nel latte materno. Il potenziale di assorbimento e di danno nel lattante allattato al seno è sconosciuto. I dati sugli animali suggeriscono una bassa escrezione (meno dell’1%, non farmacologicamente significativa) di pegcetacoplan nel latte di scimmia (vedere paragrafo 5.3). È improbabile che un lattante allattato al seno sia soggetto a un’esposizione clinicamente rilevante.

Si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con pegcetacoplan. Fertilità Non sono disponibili dati sugli animali o sull’uomo relativamente agli effetti di pegcetacoplan sulla fertilità. Negli studi di tossicità non sono state rilevate anomalie microscopiche degli organi riproduttivi maschili e femminili nelle scimmie (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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ASPAVELI non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ASPAVELI sono state le reazioni in sede di iniezione: eritema in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, lividura in sede di iniezione. Altre reazioni avverse, riportate in oltre il 10% dei pazienti durante gli studi clinici, sono state: infezione delle vie respiratorie superiori, diarrea, emolisi, dolore addominale, cefalea, stanchezza, piressia, tosse, infezione delle vie urinarie, complicazione di vaccinazione, capogiro, dolore a un arto, artralgia, dolore dorsale, nausea. Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate sono state l’emolisi e la sepsi.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti con pegcetacoplan in pazienti affetti da EPN. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione delle vie urinarie
	Comune	Sepsi Infezione gastrointestinale Infezione fungina Infezione della cute Infezione orale Infezione auricolare Infezione Infezione delle vie respiratorie Infezione virale Infezione batterica Orzaiolo
	Non comune	COVID‑19 Cervicite Infezione dell’inguine Polmonite Ascesso nasale Herpes zoster oftalmico Infezione micotica vulvovaginale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Emolisi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Trombocitopenia Neutropenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea Capogiro
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea Epistassi Dolore orofaringeo Congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominale Diarrea Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eritema Eruzione cutanea

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia Dolore dorsale Dolore a un arto
	Comune	Mialgia Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie	Comune	Danno renale acuto Cromaturia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Eritema in sede di iniezione Prurito in sede di iniezione Tumefazione in sede di iniezione Lividura in sede di iniezione Stanchezza Piressia Dolore in sede di iniezione
	Comune	Reazione in sede di iniezione Indurimento in sede di iniezione
Esami diagnostici	Comune	Alanina aminotransferasi aumentata Bilirubina aumentata
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Molto comune	Complicazione di vaccinazione¹

Le reazioni avverse elencate nella tabella sono state osservate negli studi clinici APL2-302, studio 202, studio 204 e studio CP0514 sull’EPN.

I termini simili da un punto di vista medico sono stati raggruppati qualora attinenti a uno stesso concetto medico.

1Le complicazioni di vaccinazione erano correlate alle vaccinazioni obbligatorie.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

In virtù del suo meccanismo d’azione, l’uso di pegcetacoplan potrebbe aumentare il rischio di infezione, in particolare di infezioni causate da batteri capsulati fra cui Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis di tipo A, C, W, Y e B, e Haemophilus influenzae (vedere paragrafo 4.4). Nel corso dello studio APL2-302 non sono stati osservati casi di infezione grave causata da batteri capsulati. Quarantotto pazienti hanno manifestato un’infezione nel corso dello studio. Tra le infezioni più frequenti osservate nei pazienti trattati con pegcetacoplan durante lo studio APL2-302 figurano le infezioni delle vie respiratorie superiori (28 casi, 35%). La maggior parte delle infezioni segnalate nei pazienti trattati con pegcetacoplan durante lo studio APL2-302 non era grave e per lo più di lieve intensità. Dieci pazienti hanno sviluppato infezioni riferite come gravi. Tra questi, un paziente è deceduto a causa di COVID-19. Le infezioni gravi più comuni sono state sepsi (3 casi) (che hanno comportato l’interruzione del trattamento con pegcetacoplan in un paziente) e gastroenterite (3 casi). Tutti i casi si sono risolti.

Emolisi

Diciannove pazienti hanno riportato emolisi durante lo studio APL2-302 fra i pazienti trattati con pegcetacoplan. Sette casi sono stati riportati come severi e 5 casi hanno portato all’interruzione del trattamento con pegcetacoplan. La dose di pegcetacoplan è stata aumentata in 10 pazienti.

Immunogenicità

L’incidenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) (sieroconversione degli ADA o ADA incrementati rispetto al livello pre-esistente) era bassa e, ove presente, non ha evidenziato effetti rilevanti sulla farmacocinetica/farmacodinamica, sull’efficacia o sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan. Per tutta la durata dello studio APL2-302, 2 pazienti su 80 hanno sviluppato anticorpi peptidici anti-pegcetacoplan. Entrambi i pazienti sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti (NAb). La risposta degli anticorpi neutralizzanti non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sull’efficacia clinica. Sei pazienti su 80 hanno sviluppato anticorpi anti-PEG; in 2 casi si trattava di sieroconversione e in 4 di incremento associato al trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un adeguato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA54 Meccanismo d’azione

Pegcetacoplan è una molecola simmetrica formata da due pentadecapeptidi identici legati covalentemente alle estremità di una molecola lineare di PEG da 40 kDa. Le frazioni peptidiche si legano al complemento C3 ed esercitano un’ampia inibizione della cascata del complemento. La frazione di PEG da 40 kDa conferisce una migliore solubilità e un tempo di permanenza più lungo nell’organismo dopo la somministrazione del medicinale.

Pegcetacoplan si lega con alta affinità alla proteina C3 del complemento e al suo frammento di attivazione C3b, regolando in tal modo il clivaggio di C3 e la generazione degli effettori a valle dell’attivazione del complemento. Nell’EPN, l’emolisi extravascolare è favorita dall’opsonizzazione mediata da C3b mentre l’emolisi intravascolare è mediata dal complesso di attacco alla membrana (MAC) a valle. Pegcetacoplan svolge un’ampia azione di regolazione della cascata del complemento agendo a livello prossimale sulla formazione di C3b e MAC, controllando in tal modo i meccanismi che causano l’emolisi extravascolare e intravascolare.

Effetti farmacodinamici

Nello studio APL2-302, la concentrazione media di C3 è aumentata da 0,94 g/L al basale a 3,83 g/L alla Settimana 16 nel gruppo trattato con pegcetacoplan. La percentuale basale di eritrociti nell’EPN di tipo II + III è risultata pari al 66,80%, per poi aumentare fino al 93,85% alla Settimana 16. La percentuale media di eritrociti nell’EPN di tipo II + III con deposito di C3 è risultata pari al 17,73% al basale, per poi diminuire allo 0,20% alla Settimana 16.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di ASPAVELI in pazienti con EPN sono state valutate in uno studio di fase 3 (APL2-302), che comprendeva un periodo randomizzato, in aperto, controllato con un comparatore attivo, della durata di 16 settimane, seguito da un periodo di 32 settimane in aperto. Nello studio sono stati arruolati pazienti con EPN che erano stati trattati con una dose stabile di eculizumab per almeno i 3 mesi precedenti e che presentavano livelli di emoglobina <10,5 g/dL.

Studio APL2-302

La dose di ASPAVELI era di 1080 mg due volte alla settimana. I pazienti eleggibili sono entrati in una fase di run-in di 4 settimane, durante la quale hanno ricevuto ASPAVELI 1080 mg per via sottocutanea due volte alla settimana in aggiunta alla loro attuale dose di eculizumab. I pazienti sono stati quindi randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere 1080 mg di ASPAVELI due volte alla settimana o la loro attuale dose di eculizumab per tutta la durata del periodo di controllo randomizzato di 16 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di trasfusioni di concentrati eritrocitari (PRBC) nei 12 mesi precedenti il Giorno -28 (<4; ≥4) e alla conta piastrinica allo screening (<100 000/mm³; ≥100 000/mm³). I pazienti che hanno completato il periodo di controllo randomizzato sono entrati nel periodo in aperto, nel corso del quale tutti i pazienti hanno ricevuto ASPAVELI per un massimo di 32 settimane (nei pazienti che avevano ricevuto eculizumab durante il periodo di controllo randomizzato, il passaggio ad ASPAVELI in monoterapia è stato preceduto da una fase di run-in della durata di 4 settimane). Se necessario, la dose di ASPAVELI poteva essere aggiustata a 1 080 mg ogni 3 giorni.

L’endpoint primario e gli endpoint secondari di efficacia sono stati valutati alla Settimana 16. L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla variazione del livello di emoglobina alla Settimana 16 (durante il periodo di controllo randomizzato) rispetto al basale. Il valore basale è stato definito come la media delle misurazioni precedenti la prima dose di pegcetacoplan (all’inizio del periodo di run-in). I principali endpoint secondari di efficacia comprendevano l’assenza di trasfusioni, definita come la percentuale di pazienti che non hanno necessitato di trasfusioni durante il periodo di controllo randomizzato, e la variazione della conta assoluta di reticolociti (ARC), del livello di LDH e del punteggio della scala FACIT-Fatigue alla Settimana 16 rispetto al basale.

Complessivamente, 80 pazienti sono entrati nella fase di run-in. Al termine della fase di run-in, tutti gli 80 pazienti sono stati randomizzati, di cui 41 a ASPAVELI e 39 a eculizumab. I dati demografici e le caratteristiche correlate alla malattia al basale erano generalmente ben bilanciati tra i gruppi di trattamento (vedere Tabella 2). In totale, 38 pazienti nel gruppo trattato con ASPAVELI e 39 pazienti nel gruppo in trattamento con eculizumab hanno completato le 16 settimane del periodo di controllo randomizzato e continuato il trattamento nel periodo in aperto di 32 settimane. In totale, 12 pazienti su 80 (15%) trattati con ASPAVELI hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Come da protocollo, in 15 pazienti la dose è stata aggiustata a 1080 mg ogni 3 giorni. L’aggiustamento della dose ha dimostrato un beneficio in 8 dei 12 pazienti valutati in tal senso.

Tabella 2. Dati demografici e caratteristiche al basale dei pazienti nello studio APL2-302

Parametro	Dati statistici	ASPAVELI (n = 41)	Eculizumab (n = 39)
Età (anni) 18-64 anni ≥65 anni	Media (DS) n (%) n (%)	50,2 (16,3) ³¹ (75,6) ¹⁰ (24,4)	47,3 (15,8) ³² (82,1) ⁷ (17,9)
Livello della dose di eculizumab al basale 900 mg e.v. ogni 2 settimane 900 mg e.v. ogni 11 giorni 1200 mg e.v. ogni 2 settimane 1500 mg e.v. ogni 2 settimane	n (%) n (%) n (%) n (%)	²⁶ (63,4) ¹ (2,4) ¹² (29,3) ² (4,9)	²⁹ (74,4) ¹ (2,6) ⁹ (23,1) ⁰
Donne	n (%)	²⁷ (65,9)	²² (56,4)
Tempo trascorso dalla diagnosi di EPN (anni) al Giorno -28	Media (DS)	8,7 (7,4)	11,4 (9,7)
Livello di emoglobina (g/dL)	Media (DS)	8,7 (1,1)	8,7 (0,9)
Conta dei reticolociti (10⁹/L)	Media (DS)	218 (75,0)	216 (69,1)
Livello di LDH (U/L)	Media (DS)	257,5 (97,6)	308,6 (284,8)
Punteggio totale FACIT-Fatigue*	Media (DS)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Numero di trasfusioni negli ultimi 12 mesi precedenti il Giorno -28 <4 ≥4	Media (DS)	6,1 (7,3)	6,9 (7,7)
	n (%)	²⁰ (48,8)	¹⁶ (41,0)
	n (%)	²¹ (51,2)	²³ (59,0)
Conta delle piastrine allo screening (conta/mm³)	Media (DS)	167 (98,3)	147 (68,8)
<100 000	n (%)	¹² (29,3)	⁹ (23,1)
≥100 000	n (%)	²⁹ (70,7)	³⁰ (76,9)
Storia di anemia aplastica	n (%)	¹¹ (26,8)	⁹ (23,1)
Storia di sindrome mielodisplastica	n (%)	¹ (2,4)	² (5,1)

*Il punteggio FACIT-Fatigue è misurato su una scala da 0 a 52: i valori più elevati indicano minore affaticamento.

ASPAVELI è risultato superiore a eculizumab per l’endpoint primario relativo alla variazione di emoglobina rispetto al basale (p <0,0001).

Settimana 2 Settimana 4 Settimana 6

Settimana 16

Trattamento

Pegcetacoplan

Eculizumab

Visita di analisi

Settimana 8

Settimana 12

<.. image removed ..> Variazione dell’ emoglobina rispetto al basale (g/dL)

Figura 1. Variazione media aggiustata di emoglobina (g/dL) alla Settimana 16 rispetto al basale La non inferiorità è stata dimostrata per i principali endpoint secondari di assenza di trasfusioni e di variazione della conta assoluta dei reticolociti (ARC) rispetto al basale.

La non inferiorità non è stata raggiunta per quanto riguarda la variazione dei valori di LDH rispetto al basale.

In virtù della procedura di test gerarchici adottata, non sono stati formalmente eseguiti test statistici sulla variazione del punteggio della scala FACIT-Fatigue rispetto al basale.

Le medie aggiustate, la differenza di trattamento, gli intervalli di confidenza e le analisi statistiche eseguite per i principali endpoint secondari sono illustrati nella Figura 2.

Yes Figura 2. Analisi dei principali endpoint secondari Pegcetacoplan Eculizumab Differenza Non (n=41) (n=39) (IC al 95%) inferiorità

Assenza di necessità di trasfusioni, n (%)

a favore di eculizumab

Variazione dei reticolociti rispetto al basale, 109/L Media quadratica minima (ES)

Si a favore di eculizumab

No a favore di eculizumab

a favore di eculizumab

Differenza tra pegcetacoplan ed eculizumab IC al 95%

Il margine di non inferiorità per l’endpoint indicato viene mostrato per ogni parametro

Non testata

Variazione del punteggio FACIT- Fatigue rispetto al basale

Media quadratica minima (ES)

Variazione di LDH rispetto al basale, U/L Media quadratica minima (ES)

a favore di pegcetacoplan

Si <.. image removed ..> I risultati si sono rivelati coerenti in tutte le analisi di conferma dell’endpoint primario e dei principali endpoint secondari, compresi tutti i dati osservati comprensivi delle informazioni post-trasfusione.

La normalizzazione dell’emoglobina è stata raggiunta dal 34% dei pazienti nel gruppo ASPAVELI rispetto allo 0% del gruppo eculizumab alla Settimana 16. La normalizzazione dei livelli di LDH è stata raggiunta dal 71% dei pazienti nel gruppo trattato con ASPAVELI rispetto al 15% del gruppo eculizumab.

In totale, 77 pazienti sono entrati nel periodo in aperto di 32 settimane, nel corso del quale tutti i pazienti hanno ricevuto ASPAVELI, per un’esposizione totale di massimo 48 settimane. I risultati alla Settimana 48 sono stati generalmente coerenti con quelli ottenuti alla Settimana 16 e confermano un’efficacia duratura.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ASPAVELI in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’emoglobinuria parossistica notturna (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Pegcetacoplan è somministrato mediante infusione sottocutanea e viene gradualmente assorbito dalla circolazione sistemica con un Tmax mediano compreso tra 108 e 144 ore (4,5-6,0 giorni) dopo una singola dose sottocutanea somministrata a volontari sani. Le concentrazioni sieriche allo stato stazionario dopo la somministrazione di due dosi settimanali da 1080 mg in pazienti con EPN sono state raggiunte circa 4-6 settimane dopo la prima dose e le concentrazioni sieriche medie (%CV) allo stato stazionario erano comprese tra 655 (18,6%) e 706 (15,1%) µg/mL nei pazienti trattati per 16 settimane. Le concentrazioni allo stato stazionario nei pazienti (n = 22) che hanno continuato a ricevere pegcetacoplan fino alla Settimana 48 erano pari a 622,94 µg/mL (39,7%), il che indicava il mantenimento delle concentrazioni terapeutiche di pegcetacoplan fino alla Settimana 48. La biodisponibilità di una dose di pegcetacoplan somministrata per via sottocutanea è stimata al 77% sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (%CV) di pegcetacoplan è di circa 3,9 L (35%) nei pazienti con EPN sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo/eliminazione

Sulla base della sua struttura peptidica PEGilata, si prevede che pegcetacoplan sia metabolizzato per vie cataboliche e degradato in peptidi di piccole dimensioni, amminoacidi e PEG. I risultati di uno studio con radiomarcatura eseguito sulle scimmie cynomolgus indicano che la principale via di eliminazione della frazione peptidica radiomarcata è rappresentata dall’escrezione urinaria. Sebbene l’eliminazione del PEG non sia stata studiata, è noto che questa avviene per escrezione renale.

I risultati degli studi in vitro condotti indicano che pegcetacoplan non inibisce né induce le isoforme enzimatiche CYP testate. Pegcetacoplan ha dimostrato di non fungere da substrato né di inibire i trasportatori di uptake ed efflusso umani.

Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute di pegcetacoplan in pazienti con EPN, la clearance media (%CV) è di 0,015 (28%) L/h e l’emivita mediana effettiva di eliminazione (t1/2) è di 8,0 giorni, come stimato nell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

L’esposizione a pegcetacoplan aumenta in modo proporzionale alla dose da 45 a 1440 mg.

Popolazioni speciali

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato effetti sulla farmacocinetica di pegcetacoplan in relazione all’età (19-81 anni) e al sesso. Non sono stati evidenziati effetti nemmeno della razza; i dati a disposizione sono tuttavia limitati e pertanto non sono considerati conclusivi.

Si stima che i pazienti con peso corporeo inferiore ai 50 kg presentino un’esposizione media allo stato stazionario superiore del 34% rispetto a soggetti del peso di 70 kg, sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. I dati disponibili sul profilo di sicurezza di pegcetacoplan in pazienti di peso inferiore ai 50 kg sono minimi.

Anziani

Sebbene negli studi condotti non siano state osservate differenze evidenti legate all’età, il numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è sufficiente per stabilire se essi rispondono in modo diverso al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Vedere paragrafo 4.2.

Compromissione renale

In uno studio su 8 pazienti con compromissione renale severa, definita come clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (con 4 pazienti aventi valori inferiori a 20 mL/min), la compromissione renale non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di pegcetacoplan da 270 mg. Esistono dati minimi sui pazienti con EPN e compromissione renale che hanno ricevuto la dose clinica di 1080 mg due volte alla settimana. Non ci sono dati clinici disponibili per l’uso di pegcetacoplan in pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi. Vedere paragrafo 4.2.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati degli studi di tossicologia in vitro e in vivo non rivelano tossicità di particolare rilievo per l’uomo. Gli effetti osservati negli animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica sono descritti di seguito. Questi effetti non sono stati osservati negli studi clinici.

Riproduzione animale

Il trattamento con pegcetacoplan di scimmie cynomolgus gravide mediante dose sottocutanea di 28 mg/kg/giorno (2,9 volte maggiore rispetto alla Cmax allo stato stazionario nell’uomo) dal periodo di gestazione al parto è risultato associato a un aumento statisticamente significativo degli aborti o delle nascite di cuccioli morti. Non sono stati osservati tossicità materna o effetti teratogeni nella progenie partorita a termine. Non sono stati osservati effetti nemmeno sullo sviluppo dei cuccioli fino a 6 mesi dopo il parto. L’esposizione sistemica a pegcetacoplan è stata riscontrata nei feti delle scimmie trattate con 28 mg/kg/giorno dal periodo di organogenesi fino al secondo trimestre di gravidanza, ma i livelli di esposizione erano minimi (inferiori all’1%, non farmacologicamente significativi).

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine sugli animali.

Genotossicità

Pegcetacoplan non ha evidenziato effetti mutageni nei test in vitro di reversione delle mutazioni batteriche (Ames) né è risultato genotossico in un test in vitro sulle cellule TK6 umane e in un test del micronucleo in vivo nei topi.

Tossicologia animale

Sono stati condotti studi a dosi ripetute in conigli e scimmie cynomolgus con dosi sottocutanee giornaliere di pegcetacoplan fino a 7 volte la dose impiegata nell’uomo (1080 mg due volte alla settimana). I risultati istologici in entrambe le specie includevano vacuolizzazione delle cellule epiteliali dose-dipendente e infiltrati di macrofagi vacuolati in diversi tessuti. Tali risultati sono stati associati a elevate dosi cumulative di PEG a catena lunga in altri farmaci PEGilati disponibili in commercio, non hanno avuto conseguenze cliniche e non sono considerati reazioni avverse. La reversibilità non è stata dimostrata negli studi condotti con pegcetacoplan sugli animali dopo un mese e non è stata valutata per periodi più lunghi. I dati provenienti dalla letteratura suggeriscono la reversibilità dei vacuoli di PEG.

La degenerazione tubulare renale è stata osservata al microscopio in entrambe le specie a livelli di esposizione (Cmax e AUC) inferiori o paragonabili a quelli della dose prevista nell’uomo e si è dimostrata minima e non progressiva tra 4 settimane e 9 mesi di somministrazione giornaliera di pegcetacoplan. Anche se non sono stati osservati segni evidenti di disfunzione renale negli animali, l’importanza clinica e la conseguenza funzionale di questi risultati non sono note.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sorbitolo (E 420) Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Un flaconcino di vetro di tipo I con un tappo (clorobutile) e un sigillo (alluminio) dotato di capsula di chiusura flip-off (polipropilene) contenente 54 mg/mL di soluzione sterile.

Ogni confezione singola contiene 1 flaconcino.

La confezione multipla contiene 8 flaconcini (8 confezioni da 1). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

ASPAVELI viene fornito come soluzione pronta all’uso in flaconcini monouso. Essendo la soluzione priva di conservanti, questo medicinale deve essere infuso immediatamente dopo aver preparato la siringa.

ASPAVELI è una soluzione acquosa chiara, da incolore a leggermente giallastra. Non utilizzarla se il liquido appare torbido, contiene particelle o è di colore giallo scuro.

Portare sempre il flaconcino a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima dell’uso.

Togliere la capsula di chiusura protettiva (capsula di chiusura flip-off) dal flaconcino per scoprirne la parte centrale del tappo di gomma grigio. Pulire il tappo con una nuova salviettina imbevuta di alcool e farlo asciugare. Non usare il flaconcino se la capsula di chiusura protettiva (capsula di chiusura flip- off) manca o è danneggiata.

Opzione 1: se si utilizza un dispositivo di trasferimento privo di ago (come un adattatore per flaconcini), attenersi alle istruzioni fornite dal produttore del dispositivo.

Opzione 2: se il trasferimento viene effettuato usando un ago di trasferimento e una siringa, attenersi alle seguenti istruzioni: attaccare un ago di trasferimento sterile a una siringa sterile

tirare indietro lo stantuffo per riempire la siringa con una quantità d’aria pari a circa 20 mL assicurarsi che il flaconcino sia in posizione verticale; non capovolgerlo

inserire la siringa riempita d’aria e munita di ago di trasferimento al centro del tappo del flaconcino la punta dell’ago di trasferimento non deve essere nella soluzione onde evitare la formazione di bolle d’aria espellere delicatamente l’aria dalla siringa nel flaconcino. In questo modo l’aria all’interno della siringa viene iniettata nel flaconcino capovolgere il flaconcino

con la punta dell’ago di trasferimento nella soluzione, tirare lentamente lo stantuffo per aspirare completamente il liquido nella siringa rimuovere la siringa riempita e l’ago di trasferimento dal flaconcino

non rimettere la capsula di chiusura sull’ago di trasferimento. Svitare l’ago e gettarlo nel contenitore per oggetti taglienti/appuntiti.

Per la preparazione della pompa e dei tubi per infusione seguire le istruzioni del produttore del dispositivo.

I punti in cui poter effettuare l’infusione includono addome, coscia, fianchi e braccia. Alternare le sedi di infusione tra una somministrazione e l’altra. Se le sedi di infusione sono più di una, devono essere ad almeno 7,5 cm di distanza l’una dall’altra.

La durata tipica dell’infusione è di circa 30 minuti (se si utilizzano due sedi) o di circa 60 minuti (se si utilizza una sola sede).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.