Beyfortus
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Beyfortus: ultimo aggiornamento pagina: 18/06/2023 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Beyfortus 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Beyfortus 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Beyfortus 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Ogni siringa preriempita contiene 50 mg di nirsevimab in 0,5 ml (100 mg/ml). Beyfortus 100 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 100 mg di nirsevimab in 1 ml (100 mg/ml).
Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano di immunoglobulina G1kappa (IgG1κ) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Soluzione di aspetto da limpido a opalescente, da incolore a giallo, con pH 6,0.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Beyfortus è indicato nella prevenzione delle patologie del tratto respiratorio inferiore causate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) nei neonati e nei bambini durante la loro prima stagione caratterizzata di VRS.
L’uso di Beyfortus deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali disponibili.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è una singola dose da 50 mg somministrata per via intramuscolare per i neonati e bambini con peso corporeo <5 kg e una singola dose da 100 mg somministrata per via intramuscolare per i neonati e bambini con peso corporeo ≥5 kg.
Beyfortus deve essere somministrato prima dell’inizio della stagione del VRS, o dalla nascita per bambini nati durante la stagione del VRS.
Per i bambini sottoposti a cardiochirurgia con bypass cardiopolmonare, può essere somministrata una dose aggiuntiva non appena il bambino è stabile dopo l’intervento chirurgico, per garantire livelli sierici adeguati di nirsevimab. Se la prima dose di Beyfortus è stata somministrata entro 90 giorni, la dose aggiuntiva deve essere pari a 50 mg o a 100 mg in base al peso corporeo. Se sono trascorsi più di 90 giorni dalla prima dose, la dose aggiuntiva può essere una singola dose da 50 mg, indipendentemente dal peso corporeo, per coprire la restante stagione di VRS.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia per somministrazioni ripetute.
Il dosaggio nei neonati con peso corporeo da 1,0 kg a <1,6 kg si basa su una estrapolazione, non sono disponibili dati clinici. Si prevede che l’esposizione nei bambini <1 kg produrrà esposizioni più elevate rispetto a quelli che pesano di più. I benefici e i rischi dell’uso di nirsevimab nei bambini <1 kg devono essere considerati attentamente.
Sono disponibili dati limitati nei neonati estremamente pretermine (Età Gestazionale [EG] <29 settimane) di età inferiore alle 8 settimane. Non sono disponibili dati clinici nei neonati con età post mestruale (età gestazionale alla nascita più età cronologica) inferiore a 32 settimane (vedere paragrafo 5.1).
La sicurezza e l’efficacia di nirsevimab nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Beyfortus è solo per iniezione intramuscolare.
Viene somministrato per via intramuscolare, preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia. Il muscolo del gluteo non deve essere usato spesso come sito di iniezione poiché si rischia di danneggiare il nervo sciatico.
Istruzioni per la somministrazione
Beyfortus è disponibile in una siringa preriempita da 50 mg e 100 mg. Verificare quanto riportato sulla confezione e sulla siringa preriempita per assicurarsi di aver selezionato la presentazione corretta da 50 mg o da 100 mg, a seconda delle necessità.
Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) siringa preriempita con asta dello stantuffo viola.
Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) siringa preriempita con asta dello stantuffo celeste.
Celeste
<.. image removed ..> Fare riferimento alla Figura 1 per i componenti della siringa preriempita.
Figura 1: componenti della siringa Luer-lock
Impugnatura
Tappo in gomma
Cappuccio della siringa
Asta dello stantuffo
Corpo della siringa
Luer-lock
<.. image removed ..> Passaggio 1: Tenendo il Luer-lock in una mano (evitando di tenere l’asta dello stantuffo o il corpo della siringa), svitare il cappuccio della siringa ruotandolo in senso antiorario con l’altra mano.
Passaggio 2: Collegare un ago Luer lock alla siringa preriempita ruotando delicatamente l’ago in senso orario sulla siringa preriempita fino ad avvertire una leggera resistenza.
Passaggio 3: Tenere il corpo della siringa con una mano e togliere delicatamente il cappuccio dell’ago con l’altra mano. Non tenere premuto l’asta dello stantuffo mentre si rimuove il cappuccio dell’ago o il tappo di gomma può muoversi. Non toccare l’ago ed evitare che questo entri in contatto con qualsiasi superficie. Non rimettere il cappuccio all’ago né staccarlo dalla siringa.
Passaggio 4: Somministrare l’intero contenuto della siringa preriempita come una iniezione intramuscolare, preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia. Il muscolo del gluteo non deve essere usato spesso come sito di iniezione poiché si rischia di danneggiare il nervo sciatico.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Ipersensibilità inclusa anafilassi
Gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state osservate con gli anticorpi monoclonali. Se si manifestano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa o anafilassi, interrompere immediatamente la somministrazione e avviare i medicinali e/o la terapia di supporto appropriati.
Disturbi emorragici clinicamente significativi
Come per le altre iniezioni per via intramuscolari, nirsevimab deve essere somministrato con cautela nei bambini affetti da trombocitopenia o da qualsiasi patologia della coagulazione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati eseguiti studi di interazione. Gli anticorpi monoclonali non presentano in genere un potenziale significativo di interazione, poiché non agiscono direttamente sugli enzimi del citocromo P450 e non sono substrati dei trasportatori epatici o renali. Gli effetti indiretti sugli enzimi del citocromo P450 sono improbabili, poiché il bersaglio di nirsevimab è un virus esogeno.
Somministrazione concomitante con vaccini
Poiché nirsevimab è un anticorpo monoclonale, che genera una immunizzazione passiva specifica per il VRS, non si prevede che esso interferisca con la risposta immunitaria attiva generata dai vaccini somministrati in concomitanza.
L’esperienza di somministrazione concomitante con i vaccini è limitata. Negli studi clinici, quando nirsevimab è stato somministrato con vaccini di routine dell’infanzia, il profilo di sicurezza e di reattogenicità dei vaccini somministrati in maniera concomitante è risultato simile a quello dei vaccini per l’infanzia somministrati singolarmente. Nirsevimab può essere somministrato contemporaneamente ai vaccini per l’infanzia.
Nirsevimab non deve essere miscelato con qualsiasi vaccino nella stessa siringa o flaconcino (vedere paragrafo 6.2). Quando somministrato in concomitanza con i vaccini iniettabili, deve essere somministrato con siringhe distinte e in siti di iniezione diversi.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non pertinente.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più frequente è stata l’eruzione cutanea (0,7%) che si è manifestata entro 14 giorni dalla somministrazione. La maggior parte dei casi è stata di intensità da lieve a moderata. Inoltre, sono state segnalate piressia e reazioni al sito di iniezione rispettivamente allo 0,6% e allo 0,4% entro 7 giorni dalla somministrazione. Le reazioni al sito di iniezione non erano gravi.
Tabella delle reazioni avverse
La Tabella 1 presenta le reazioni avverse segnalate in 1.955 neonati nati a termine e pretermine (EG ≥29 settimane) che hanno ricevuto nirsevimab in sperimentazioni cliniche .
Le reazioni avverse riportate nelle sperimentazioni cliniche controllate sono classificate in base alla Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) contenuta nel Dizionario medico per le attività regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Entro ciascuna SOC, i termini preferiti sono disposti per frequenza decrescente e, quindi, per serietà decrescente. Le frequenze di manifestazione delle reazioni avverse sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100, <1/10); non comune (da ≥1/1.000, <1/100); raro (da ≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse
| SOC da MedDRA | Termine preferito secondo MedDRA | Frequenza |
|---|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutaneaa | Non comune |
|---|---|---|
|
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Reazione in sede di iniezioneb | Non comune |
| Piressia | Non comune |
a L’eruzione cutanea è stata definita sulla base dei seguenti termini preferiti raggruppati: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea maculare.
b La reazione in sede di iniezione è stata definita sulla base dei seguenti termini preferiti raggruppati: reazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione.
Neonati esposti a maggior rischio di malattia da VRS grave
La sicurezza è stata valutata anche nello studio MEDLEY su 918 neonati a maggior rischio di malattia grave da VRS, tra cui 196 neonati estremamente pretermine (EG <29 settimane) e 306 neonati con malattia polmonare cronica del prematuro o cardiopatia congenita emodinamicamente significativa entrati nella loro prima stagione caratterizzata dal VRS e che hanno ricevuto nirsevimab (614) o palivizumab (304). Il profilo di sicurezza era comparabile al medicinale di confronto palivizumab e coerente con il profilo di sicurezza nei neonati a termine e pretermine con EG ≥29 settimane (D5290C00003 e MELODY).
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un potenziale di immunogenicità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non vi è un trattamento specifico per il sovradosaggio con nirsevimab. In caso di sovradosaggio, il soggetto deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse e deve ricevere un trattamento sintomatico adeguato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sieri immuni e immunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali, codice ATC: J06BD08 Meccanismo d’azione
Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano IgG1K a lunga durata d’azione ricombinante neutralizzante contro la conformazione di prefusione della proteina F del VRS, modificato con una tripla sostituzione amminoacidica (YTE) nella regione Fc per prolungarne l’emivita sierica. Nirsevimab si lega a un epitopo altamente conservato nel sito antigenico Ø della proteina di prefusione con costanti di dissociazione KD = 0,12 nM e KD = 1,22 nM rispettivamente per i ceppi di sottotipo A e B del VRS. Nirsevimab inibisce la fase di fusione della membrana essenziale nel processo di ingresso virale, neutralizzando il virus e bloccando la fusione cellula-cellula.
Effetti farmacodinamici
Attività antivirale
L’attività di neutralizzazione su coltura cellulare di nirsevimab contro il VRS è stata misurata in un modello dose-risposta utilizzando colture di cellule Hep-2. Nirsevimab ha neutralizzato gli isolati A e B del VRS con valori mediani di EC50 rispettivamente pari a 3,2 ng/ml (intervallo da 0,48 a 15 ng/ml) e a 2,9 ng/ml (intervallo da 0,3 a 59,7 ng/ml). Gli isolati clinici del VRS (A VRS 70 e B VRS 49) sono stati raccolti tra il 2003 e il 2017 da soggetti di Stati Uniti, Australia, Paesi Bassi, Italia, Cina e Israele e hanno codificato i polimorfismi di sequenza F del VRS più comuni riscontrati tra i ceppi circolanti.
Nirsevimab ha dimostrato in vitro di legarsi ai recettori Fcγ umani immobilizzati (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB e FcγRIII) e di avere un’attività neutralizzante equivalente rispetto agli anticorpi monoclonali originali, IG7 e IG7 TM (regione Fc modificata per ridurre il legame con il recettore Fc e la funzione effettrice). In un modello di ratto del cotone di un’infezione da VRS, IG7 e IG7-TM hanno mostrato una riduzione dose-dipendente comparabile della replicazione del VRS nei polmoni e nei turbinati nasali, suggerendo fortemente che la protezione dall’infezione da VRS dipende dall’attività di neutralizzazione di nirsevimab piuttosto che dalla funzione effettrice mediata da Fc.
Resistenza antivirale
In coltura cellulare
Le varianti “escape” sono state selezionate dopo tre passaggi in coltura cellulare dei ceppi A2 e B9320 del VRS in presenza di nirsevimab. Le varianti ricombinanti A del VRS che hanno mostrato una ridotta suscettibilità a nirsevimab includevano quelle con le sostituzioni identificate N67I+N208Y (103 volte). Le varianti ricombinanti B del VRS che hanno mostrato una ridotta suscettibilità a nirsevimab includevano quelle con le sostituzioni identificate N208D (>90.000 volte), N208S (>24.000 volte), K68N+N201S (>13.000 volte) o K68N+N208S (>90.000 volte). Tutte le sostituzioni associate a resistenza identificate tra le varianti “escape” di neutralizzazione si trovavano nel sito di legame di nirsevimab (amminoacidi 62-69 e 196-212) e hanno dimostrato di ridurre affinità di legame alla proteina F del VRS.
Negli studi clinici
Negli studi MELODY e MEDLEY nessun soggetto con infezione del tratto respiratorio inferiore da VRS medicalmente assistito (medically attended RSV lower respiratory tract infection, MA RSV LRTI) ha presentato un isolato di VRS contenente sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab in nessuno dei gruppi di trattamento.
Nello studio D5290C00003 (soggetti che hanno ricevuto una singola dose da 50 mg di nirsevimab indipendentemente dal peso al momento della somministrazione), 2 soggetti su 25 nel gruppo nirsevimab con MA RSV LRTI hanno presentato un isolato di VRS contenente sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab (A VRS: 0 soggetti su 11 e B VRS: 2 soggetti su 14). Nessun soggetto nel gruppo placebo ha presentato un isolato di VRS contenente sostituzioni associate a resistenza a nirsevimab. Le varianti ricombinanti B del VRS contenenti le variazioni di sequenza identificate della proteina F I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1 volte) o N208S (>386,6 volte) nel sito di legame di nirsevimab hanno conferito una ridotta suscettibilità alla neutralizzazione di nirsevimab.
Nirsevimab ha mantenuto l’attività contro il VRS ricombinante che ospita sostituzioni associate alla resistenza di palivizumab identificate in studi di epidemiologia molecolare e in varianti “escape” di neutralizzazione di palivizumab. È possibile che le varianti resistenti a nirsevimab presentino resistenza crociata ad altri anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio la proteina F del VRS.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza di nirsevimab sono state valutate in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (D5290C00003 [Fase IIb] e MELODY [Fase III]) per la prevenzione di LRTI da VRS in neonati a termine e pretermine (EG ≥29 settimane) entrati nella loro prima stagione di VRS. La sicurezza e la farmacocinetica di nirsevimab sono state valutate anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con palivizumab (MEDLEY [Fase II/III]) in neonati con EG <35 settimane a maggior rischio di malattia grave da VRS, compresi i neonati estremamente pretermine (EG <29 settimane) e i neonati con malattia polmonare cronica del prematuro o cardiopatia congenita emodinamicamente significativa, entrati nella loro prima stagione di VRS.
Efficacia contro MA RSV LRTI, ospedalizzazione per MA RSV LRTI e MA RSV LRTI molto grave in neonati a termine e pretermine (D5290C00003 e MELODY) D5290C00003 ha randomizzato (2:1) un totale di 1.453 neonati molto e moderatamente pretermine (EG da ≥29 a <35 settimane) entrati nella loro prima stagione di VRS a ricevere una singola dose intramuscolare da 50 mg di nirsevimab o placebo. Alla randomizzazione, il 20,3% aveva una EG da ≥29 a <32 settimane; il 79,7% aveva una EG da ≥32 a <35 settimane. Il 52,4% era di sesso maschile. Il 72,2% era di razza bianca; il 17,6% era di origine africana; l’1,0% era asiatico. Il 59,5% pesava <5 kg (l’11,6% <2,5 kg). Il 17,3% dei neonati era di età ≤1,0 mese, il 35,9% aveva un’età compresa tra >1,0 e ≤3,0 mesi, rispettivamente il 32,6% aveva da >3,0 a ≤6,0 mesi e il 14,2% aveva >6,0 mesi.
Lo studio MELODY ha randomizzato un totale di 1.490 neonati a termine e pretermine tardivi (EG ≥35 settimane) entrati nella loro prima stagione di VRS (2:1) a ricevere una singola dose intramuscolare di nirsevimab (50 mg di nirsevimab se <5 kg di peso o 100 mg di nirsevimab se ≥5 kg di peso al momento della somministrazione) o placebo. Alla randomizzazione, il 14,0% aveva una EG da ≥35 a <37 settimane; l’86,0% aveva una EG ≥37 settimane. Il 51,6% era di sesso maschile; il 53,5% era di razza bianca; il 28,4% era di origine africana; il 3,6% era asiatico. Il 40,0% pesava <5 kg (l’1,7% <2,5 kg). Il 24,5% dei neonati era di età ≤1,0 mese, il 33,4% aveva un’età compresa tra >1,0 e ≤3,0 mesi, rispettivamente il 32,1% aveva da >3,0 a ≤6,0 mesi e il 10,0% aveva >6,0 mesi.
Gli studi hanno escluso i neonati con un’anamnesi di malattia polmonare cronica/displasia broncopolmonare o cardiopatia congenita (fatta eccezione per neonati con cardiopatia congenita non complicata). I dati demografici e le caratteristiche al basale erano confrontabili tra il gruppo nirsevimab e il gruppo placebo in entrambi gli studi.
L’endpoint primario degli studi D5290C00003 e MELODY era l’incidenza di infezione del tratto respiratorio inferiore da RSV medicalmente assistita (inclusa l’ospedalizzazione) causata da VRS (MA RSV LRTI) confermato mediante RT-PCR, caratterizzata principalmente come bronchiolite o polmonite, fino a 150 giorni dopo la somministrazione. I segni di LRTI sono stati definiti dalla presenza di uno dei seguenti esiti all’esame obiettivo, indicativi di un coinvolgimento delle basse vie respiratorie (ad es., ronchi, rantoli, crepitii o sibili); e almeno un segno di gravità clinica (aumento della frequenza respiratoria, ipossiemia, insufficienza ipossica o ventilatoria acuta, apnea di nuova insorgenza, dilatazione nasale, restringimento nasale, grugniti o disidratazione dovuti al distress respiratorio). L’endpoint secondario era l’incidenza delle ospedalizzazioni nei neonati con MA RSV LRTI. L’ospedalizzazione dovuta al VRS è stata definita come ospedalizzazione per LRTI con test per VRS positivo o peggioramento dello stato respiratorio e test per VRS positivo in un paziente già ospedalizzato. È stata valutata anche la MA RSV LRTI molto grave, definita come MA RSV LRTI con ospedalizzazione e richiesta di ossigeno supplementare o fluidi per via endovenosa.
L’efficacia di nirsevimab nei neonati a termine e pretermine (EG ≥29 settimane) entrati nella loro prima stagione di VRS contro la MA RSV LRTI, la MA RSV LRTI con ospedalizzazione e la MA RSV LRTI molto grave è mostrata nella Tabella 2.
Tabella 2: Efficacia nei bambini a termine e pretermine contro la MA RSV LRTI, la MA RSV LRTI con ospedalizzazione e MA RSV LRTI molto grave fino a 150 giorni dopo la somministrazione, negli studi D5290C00003 e MELODY
| Gruppo | Trattamento | N |
Incidenza % (n) |
Efficaciaa (IC al 95%) |
|---|---|---|---|---|
| Efficacia nei bambini contro MA RSV LRTI fino a 150 giorni dopo la somministrazione | ||||
| Nati molto e moderatamente pretermine EG da ≥29 a <35 settimane (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 2,6 (25) | 70,1% (52,3, 81,2)c |
| Placebo | 484 | 9,5 (46) | ||
| Nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane (MELODY) | Nirsevimab | 994 | 1,2 (12) | 74,5% (49,6, 87,1)c |
| Placebo | 496 | 5,0 (25) | ||
| Efficacia nei bambini contro MA RSV LRTI con ospedalizzazione fino a 150 giorni dopo la somministrazione | ||||
| Nati molto e moderatamente pretermine EG da ≥29 a <35 settimane (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 0,8 (8) | 78,4% (51,9, 90,3)c |
| Placebo | 484 | 4,1 (20) | ||
| Nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane (MELODY) | Nirsevimab | 994 | 0,6 (6) | 62,1% (-8,6, 86,8) |
| Placebo | 496 | 1,6 (8) | ||
| Efficacia nei bambini contro MA RSV LRTI molto grave fino a 150 giorni dopo la somministrazione | ||||
| Nati molto e moderatamente pretermine EG da ≥29 a <35 settimane (D5290C00003)b | Nirsevimab | 969 | 0,4 (4) | 87,5% (62,9, 95,8)d |
| Placebo | 484 | 3,3 (16) | ||
| Nati a termine e pretermine tardivo EG ≥35 settimane (MELODY) | Nirsevimab | 994 | 0,5 (5) | 64,2% (-12,1, 88,6)d |
| Placebo | 496 | 1,4 (7) | ||
a Basata sulla riduzione del rischio relativo rispetto al placebo
b Tutti i soggetti che hanno ricevuto 50 mg indipendentemente dal peso al momento della somministrazione.
c Controllo della molteplicità prespecificata; valore di p = <0,001.
d Non controllati per la molteplicità.
Le analisi di sottogruppo dell’endpoint di efficacia primario per età gestazionale, sesso, razza e regione geografica ha mostrato risultati coerenti con la popolazione complessiva.
È stata valutata la gravità degli eventi importanti relativi a soggetti ricoverati in ospedale per MA RSV LRTI. La percentuale per nirsevimab versus il placebo è stata rispettivamente del 44,4% (4/9) versus l’81,0% (17/21) dei soggetti che hanno richiesto ossigeno supplementare, dell’11,1% (1/9) versus il 23,8% (5/21) dei soggetti che hanno richiesto pressione positiva continua nelle vie aeree [continuous positive airway pressure , CPAP]/cannula nasale ad alto flusso [high flow nasal cannula, HFNC] e dello 0% (0/9) versus il 28,6% (6/21) dei soggetti ricoverati in unità di terapia intensiva.
Efficacia contro le MA RSV LRTI nei neonati a maggior rischio di malattia da VRS grave (studio MEDLEY) MEDLEY ha randomizzato (2:1) un totale di 925 neonati a maggior rischio di malattia da VRS grave compresi i neonati affetti da malattia polmonare cronica o cardiopatia congenita e i neonati pretermine con EG <35 settimane, che entrano nella loro prima stagione diVRS. I neonati hanno ricevuto una singola dose intramuscolare (2:1) di nirsevimab (50 mg di nirsevimab se di peso <5 kg o di 100 mg di nirsevimabse di peso ≥5 kg al momento della somministrazione) o 5 dosi intramuscolari su base mensile di 15 mg/kg di palivizumab. Alla randomizzazione, il 21,6% aveva una EG <29 settimane; il 21,5% aveva una EG da ≥29 a <32 settimane; il 41,9% aveva una EG da ≥32 a <35 settimane; il 14,9% aveva una EG ≥35 settimane. Di questi neonati, il 23,6% aveva una malattia polmonare cronica; l’11,2% aveva una cardiopatia congenita. Il 53,5% era di sesso maschile. Il 79,2% era di razza bianca; il 9,5% era di origine africana; il 5,4% era asiatico. Il 56,5% pesava <5 kg (il 6,4% pesava <2,5 kg). L’11,4% dei neonati aveva un’età ≤1,0 mesi, il 33,8% aveva un’età compresa tra >1,0 e ≤3,0 mesi, il 33,6% aveva un’età compresa tra >3,0 mesi e ≤6,0 mesi e il 21,2% aveva un’età >6,0 mesi.
L’efficacia di nirsevimab nei neonati a maggior rischio di malattia da VRS grave è estrapolata dai dati di efficacia di nirsevimab negli studi D5290C00003 e MELODY sulla base dell’esposizione farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2 ). Nello studio MEDLEY, l’incidenza di MA RSV LRTI fino a 150 giorni dopo la somministrazione è stata pari allo 0,6% (4/616) nel gruppo nirsevimab e all’1,0% (3/309) nel gruppo palivizumab.
Durata della protezione
Sulla base dei dati clinici e farmacocinetici, la durata della protezione offerta da nirsevimab è di almeno 5 mesi.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Le proprietà farmacocinetiche di nirsevimab si basano su dati provenienti da singoli studi e da analisi farmacocinetiche di popolazione. La farmacocinetica di nirsevimab è risultata proporzionale alla dose nei neonati e negli adulti dopo la somministrazione di dosi intramuscolari clinicamente rilevanti in un intervallo di dose compreso tra 25 mg e 300 mg.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima è stata raggiunta entro 6 giorni (intervallo da 1 a 28 giorni) e la biodisponibilità assoluta stimata è stata pari all’85%.
Distribuzione
Il volume di distribuzione centrale e periferico stimato di nirsevimab è stato, rispettivamente, pari a 249 ml e 241 ml per un neonato con peso pari a 5 kg. Il volume di distribuzione aumenta con l’aumentare del peso corporeo.
Biotrasformazione
Nirsevimab è un anticorpo monoclonale umano IgG1κ che viene degradato dagli enzimi proteolitici ampiamente distribuiti nell’organismo e non è metabolizzato dagli enzimi epatici.
Eliminazione
Come anticorpo monoclonale tipico, nirsevimab viene eliminato dal catabolismo intracellulare e non vi è alcuna evidenza di clearance mediata dal bersaglio alle dosi clinicamente testate.
La clearance stimata di nirsevimab è stata di 3,38 ml/die per un neonato con un peso corporeo pari a 5 kg e l’emivita terminale è stata di circa 69 giorni. La clearance di nirsevimab aumenta con l’aumentare del peso corporeo.
Popolazioni speciali
Razza
Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante legato alla razza.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione renale. In quanto tipico anticorpo monoclonale IgG, nirsevimab non viene eliminato per via renale a causa del suo grande peso molecolare; non si prevede che una variazione della funzionalità renale influisca sulla clearance di nirsevimab.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi clinici per valutare l’effetto della compromissione epatica. Dato che gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati principalmente attraverso la via epatica, non si prevede che una variazione della funzione epatica influisca sulla clearance di nirsevimab.
Neonati esposti a maggior rischio di malattia da VRS grave
Non vi è stata alcuna significativa influenza della malattia polmonare cronica o cardiopatia congenita sulla farmacocinetica di nirsevimab.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Negli studi D5290C00003 e MELODY è stata osservata una correlazione positiva tra un’AUC sierica (basata sulla clearance al basale) superiore a 12,8 mg die/ml e una minore incidenza di MA RSV LRTI. Sulla base di questi risultati, è stato scelto il regime di dosaggio raccomandato, che consiste in una dose intramuscolare pari a 50 mg o 100 mg per i neonati alla prima stagione di VRS.
Nello studio MEDLEY, >80% dei neonati a maggior rischio di malattia da VRS grave, compresi i neonati nati estremamente pretermine (EG <29 settimane) e i neonati con malattia polmonare cronica o cardiopatia congenita, hanno raggiunto esposizioni a nirsevimab associate a protezione da RSV (AUC sierica superiore a 12,8 mg die/ml) dopo una singola dose (vedere paragrafo 5.1).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e reattività tissutale crociata.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
L-istidina L-istidina cloridrato L-arginina cloridrato Saccarosio Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
15 mesi Beyfortus può essere conservato a temperatura ambiente (20 °C – 25 °C) al riparo dalla luce, per un massimo di 8 ore. Dopo questo periodo di tempo, la siringa deve essere smaltita.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.
Non agitare o esporre al calore diretto.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Siringa preriempita in vetro siliconato e raccordo Luer-lock di tipo I con tappo dello stantuffo rivestito con FluroTec.
Ogni siringa preriempita contiene 0,5 ml o 1 ml di soluzione. Dimensioni della confezione: 1 o 5 siringa(he) preriempita(e) senza aghi.
1 siringa preriempita confezionata con due aghi distinti di dimensioni diverse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Questo medicinale deve essere somministrato da un operatore sanitario qualificato, utilizzando tecniche asettiche per garantire la sterilità.
Ispezionare visivamente questo medicinale per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore prima della somministrazione. Questo medicinale è una soluzione da limpida a opalescente, da incolore a gialla. Non iniettare se il liquido è torbido, di colore alterato o se contiene particelle di grandi dimensioni o estranee.
Non usi questo medicinale se la siringa preriempita è caduta o è stata danneggiata o se il sigillo di sicurezza sulla scatola è stato rotto.
Smaltimento
Ogni siringa preriempita è solo monouso. Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1689/001 50 mg, 1 siringa preriempita monouso EU/1/22/1689/002 50 mg, 1 siringa preriempita monouso con aghi EU/1/22/1689/003 50 mg, 5 siringhe preriempite monouso EU/1/22/1689/004 100 mg, 1 siringa preriempita monouso EU/1/22/1689/005 100 mg, 1 siringa preriempita monouso con aghi EU/1/22/1689/006 100 mg, 5 siringhe preriempite monouso
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/01/2023