Emcitate
Emcitate
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Emcitate: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Emcitate 350 microgrammi compresse dispersibili
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
microgrammi di tiratricolo. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 19 mg di lattosio (corrispondenti a 20 mg di lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa dispersibile Compressa bianca, oblunga (dimensioni: 10 mm di lunghezza, 5 mm di larghezza) con linee di incisione su entrambi i lati.
La compressa può essere divisa in dosi uguali.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Emcitate è indicato per il trattamento della tireotossicosi periferica nei pazienti di qualunque età con deficit congenito del trasportatore 8 dei monocarbossilati (MCT8) (sindrome di Allan-Herndon- Dudley).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da medici esperti nella gestione di pazienti con malattie genetiche rare come il deficit di MCT8.
Posologia
Il dosaggio di Emcitate deve essere titolato individualmente per ciascun paziente in base ai suoi livelli di ormone tiroideo.
La dose deve essere aumentata gradualmente circa ogni due settimane durante il periodo di titolazione, fino al raggiungimento della dose di mantenimento. Di norma, si raccomanda di titolare la dose fino a quando il livello di T3 sierica è al di sotto del valore medio dell’intervallo normale per l’età. La dose può essere ulteriormente aggiustata in base alla risposta del paziente alla terapia, in funzione delle caratteristiche cliniche del deficit di MCT8.
La necessità di ulteriori aggiustamenti posologici deve essere rivalutata periodicamente in conformità alla pratica clinica (vedere paragrafo 4.4).
I livelli di TSH e di (F)T4 possono fornire ulteriori informazioni per orientare il dosaggio individuale.
Adulti, adolescenti, bambini e neonati con un peso corporeo pari o superiore a 10 kg
Titolazione e aggiustamento della dose
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con un peso corporeo pari o superiore a 10 kg è di 350 microgrammi al giorno.
Nella Tabella 1 è riportato il regime raccomandato di titolazione della dose. La dose giornaliera deve essere aumentata gradualmente di 350 microgrammi ogni due settimane fino al raggiungimento della dose di mantenimento. Di norma, si raccomanda di titolare la dose fino a quando il livello di T3 sierica è al di sotto del valore medio dell’intervallo normale per l’età. A seconda dei casi, quando un paziente si avvicina ai livelli target di T3 sierica, è possibile procedere con incrementi della dose più ridotti (mezza compressa). La dose può essere ulteriormente aggiustata in base alla risposta del paziente alla terapia, in funzione delle caratteristiche cliniche del deficit di MCT8. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata in 1-3 dosi, distribuite nell’arco della giornata (ad esempio mattina, mezzogiorno, sera).
Tabella 1. Regime raccomandato di titolazione della dose in pazienti con peso corporeo pari o superiore a 10 kg
| Titolazione | Dose giornaliera complessiva (microgrammi) | Numero di compresse/die |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 350 | 1 |
| Settimana 2 | 700 | 2 |
| Settimana 4 | 1 050 | 3 |
| Settimana 6 | 1 400 | 4 |
| Settimana 8 | 1 750 | 5 |
| Settimana 10 | 2 100 | 6 |
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La titolazione della dose deve proseguire con incrementi di 350 microgrammi fino al raggiungimento della dose di mantenimento. È sconsigliato superare la dose giornaliera di 80 microgrammi/kg nei pazienti con un peso corporeo compreso tra 10 e 40 kg, di 60 microgrammi/kg nei pazienti con un peso corporeo compreso tra 40 e 60 kg e di 50 microgrammi/kg nei pazienti con un peso corporeo superiore a 60 kg. |
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Bambini e neonati con peso corporeo inferiore a 10 kg
Titolazione e aggiustamento della dose
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con un peso corporeo inferiore a 10 kg è di 175 microgrammi (mezza compressa) al giorno.
Nella Tabella 2 è riportato il regime raccomandato di titolazione della dose. La dose giornaliera deve essere aumentata gradualmente di 175 microgrammi ogni due settimane fino al raggiungimento della dose di mantenimento. Di norma, si raccomanda di titolare la dose fino a quando il livello di T3 sierica è al di sotto del valore medio dell’intervallo normale per l’età. La dose può essere ulteriormente aggiustata in base alla risposta del paziente alla terapia, in funzione delle caratteristiche cliniche del deficit di MCT8. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata in 1-3 dosi, distribuite nell’arco della giornata (ad esempio mattina, mezzogiorno, sera).
Tabella 2. Regime raccomandato di titolazione della dose in pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg
| Titolazione | Dose giornaliera complessiva (microgrammi) | Numero di compresse/die |
|---|---|---|
| Dose iniziale | 175 | 0,5 |
| Settimana 2 | 350 | 1 |
| Settimana 4 | 525 | 1,5 |
| Settimana 6 | 700 | 2 |
| Settimana 8 | 875 | 2,5 |
|---|---|---|
| Settimana 10 | 1 050 | 3 |
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La titolazione della dose deve proseguire con incrementi di 175 microgrammi fino al raggiungimento della dose di mantenimento. È sconsigliato superare la dose giornaliera di 100 microgrammi/kg nei pazienti con un peso corporeo inferiore a 10 kg. |
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Dose di mantenimento
La dose di Emcitate è titolata individualmente fino al raggiungimento della dose di mantenimento. Di norma, si raccomanda di titolare la dose fino a quando il livello di T3 sierica è al di sotto del valore medio dell’intervallo normale per l’età. La dose può essere ulteriormente aggiustata in base alla risposta del paziente alla terapia, in funzione delle caratteristiche cliniche del deficit di MCT8. La necessità di ulteriori aggiustamenti posologici deve essere rivalutata periodicamente in conformità alla pratica clinica (vedere paragrafo 4.4).
Dose dimenticata o ritardata
Se si dimentica una dose e mancano più di 4 ore alla dose successiva prevista, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile. Se si dimentica una dose e la dose successiva è programmata entro 4 ore, la dose deve essere omessa e la dose successiva deve essere assunta secondo il programma regolare.
Test di laboratorio (misurazioni della T3)
Si raccomanda di misurare i singoli livelli di T3 utilizzando il metodo della cromatografia liquida- spettrometria di massa tandem (LC/MS/MS). Il tiratricolo ha una reazione crociata con la T3 quando è valutato tramite immunodosaggio, il che può produrre risultati non affidabili dei test. Al momento dell’inizio della terapia, della titolazione e dell’aggiustamento della dose di tiratricolo utilizzando il metodo dell’immunodosaggio, occorre chiedere il parere di esperti per l’interpretazione dei risultati dei test (vedere paragrafo 4.4).
Segni e sintomi di ipermetabolismo
Se segni e sintomi di ipermetabolismo (quali iperidrosi, irritabilità, ansia, insonnia, incubi, ipertermia, tachicardia, aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica (SBP) o diarrea) si verificano per la prima volta o peggiorano e non si risolvono entro 2 settimane, la dose deve essere ridotta seguendo i passaggi del regime di titolazione fino alla risoluzione degli stessi (vedere Tabella 1 o Tabella 2).
Dopo la risoluzione dei segni e dei sintomi di ipermetabolismo si può riprendere la titolazione della dose, se opportuna dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con compromissione epatica. In tali pazienti si raccomanda un’accurata titolazione della dose e un regolare monitoraggio delle concentrazioni sieriche di T3 (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con compromissione renale. In tali pazienti si raccomanda un’accurata titolazione della dose e un regolare monitoraggio delle concentrazioni sieriche di T3 (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione
Per uso orale o somministrazione tramite sonda gastrica per nutrizione.
Uso orale
Le compresse dispersibili di Emcitate devono essere disperse in acqua prima di essere assunte.
La dispersione deve essere preparata in un piccolo bicchiere dedicato, disperdendo la o le compresse (massimo 4 compresse per ciascuna somministrazione) in 30 mL di acqua da bere, mescolando con un cucchiaino per 1 minuto. Non devono essere utilizzati altri liquidi. La dispersione deve essere di colore bianco torbido. La dispersione deve quindi essere prelevata dal bicchiere con una siringa orale da 40 mL e somministrata immediatamente per via orale al paziente con la siringa. Occorre fare in modo di spingere lo stantuffo lentamente e delicatamente verso il basso per spruzzare con delicatezza la dispersione all’interno della guancia del paziente.
Aggiungere al bicchiere ulteriori 10 mL di acqua da bere e mescolare con un cucchiaino per circa 5 secondi, per garantire la dispersione del prodotto residuo. Questa dispersione deve essere prelevata dal bicchiere con la stessa siringa e somministrata immediatamente al paziente.
Mediante una sonda gastrica per nutrizione
Emcitate può essere somministrato mediante una sonda gastrica per nutrizione.
La preparazione della dispersione deve essere effettuata come descritto sopra per l’uso orale.
Prima della somministrazione, occorre assicurarsi che la sonda gastrica per nutrizione sia libera da ostruzioni e che siano seguite le istruzioni della sonda prescelta per quanto riguarda le procedure di lavaggio, somministrazione e risciacquo.
Il contenuto della siringa deve essere somministrato immediatamente nella sonda gastrica per nutrizione (30 mL + 10 mL per tutte le fasce di età).
Per ulteriori informazioni sulla somministrazione mediante sonda gastrica per nutrizione e sulla stabilità della dispersione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipertiroidismo per motivi diversi dal deficit di MCT8 (ad esempio malattia di Graves).
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Segni e sintomi di ipermetabolismo
All’inizio del trattamento con Emcitate e/o durante la titolazione della dose, può verificarsi la nuova insorgenza o il peggioramento dei segni e dei sintomi di ipermetabolismo, quali iperidrosi, irritabilità, ansia, insonnia, incubi, ipertermia, tachicardia, aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica (SBP) o diarrea (vedere paragrafo 4.8). Tali segni e sintomi sono solitamente transitori e si risolvono spontaneamente nell’arco di alcuni giorni. Se i segni e i sintomi di ipermetabolismo non si risolvono entro 2 settimane, la dose deve essere ridotta secondo i passaggi del regime di titolazione (vedere paragrafo 4.2). Dopo la risoluzione dei segni e dei sintomi di ipermetabolismo si può riprendere la titolazione della dose, ove opportuna dal punto di vista clinico.
Malattie cardiache
Procedere con cautela durante la titolazione della dose nei pazienti con malattie cardiache, in quanto possono essere esposti a un maggiore rischio di reazioni avverse associate a uno stato ipermetabolico (vedere paragrafo 4.8).
Interferenza con esami di laboratorio
Il tiratricolo ha una reazione crociata con la T3 quando è valutato tramite immunodosaggio, il che può produrre risultati non affidabili dei test. Si raccomanda di utilizzare un metodo LC/MS/MS per misurare i livelli di T3. Occorre prestare attenzione se si utilizza un metodo di immunodosaggio. Nel determinare o aggiustare la dose di tiratricolo, seguire linee guida specifiche per l’interpretazione dei risultati dei test della T3 (vedere paragrafo 4.2).
Usare cautela nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di Emcitate in pazienti con compromissione epatica non sono state studiate. In questi pazienti occorre prestare particolare attenzione (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La sicurezza e l’efficacia di Emcitate in pazienti con compromissione renale non sono state studiate. In questi pazienti occorre prestare particolare attenzione (vedere paragrafo 4.2).
Uso improprio per la riduzione del peso
Il tiratricolo non deve essere assunto per la riduzione del peso. Può causare effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali, in particolare in associazione con orlistat (vedere paragrafo 4.5 alla voce “Orlistat”).
Le compresse di Emcitate contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del tiratricolo
Non sono stati effettuati studi clinici di interazione per valutare l’effetto di altri medicinali sul tiratricolo. Le potenziali interazioni descritte di seguito si basano sulla caratterizzazione in vitro del tiratricolo e sulle interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche note dei farmaci tireomimetici con altri medicinali e non sono state specificamente studiate con il tiratricolo.
Uso concomitante con precauzione
Medicinali che possono influenzare l’assorbimento del tiratricolo
Antiacidi, carbone vegetale, calcio, resine cationiche (ad es. colestiramina), ferro, sucralfato e altri farmaci gastrointestinali possono interferire con l’assorbimento gastrointestinale del tiratricolo. Questi trattamenti devono essere assunti prima o dopo il tiratricolo (più di 2 ore prima o dopo, se possibile). Nel caso della colestiramina, il tiratricolo deve essere assunto 1 ora prima o 4 ore dopo la dose di resina. Per ottenere l’effetto desiderato può essere necessario un aggiustamento della dose di tiratricolo.
Inibitori della pompa protonica (PPI)
La co-somministrazione con PPI può causare una riduzione dell’assorbimento degli ormoni tiroidei, per effetto dell’aumento del pH intragastrico causato da PPI quali omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo e lansoprazolo. Al momento di avviare, modificare o interrompere il trattamento con PPI, occorre monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e prendere in considerazione l’adeguamento della dose di tiratricolo.
Il sevelamer può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei e di conseguenza l’efficacia del tiratricolo. Il sevelamer deve essere assunto più di 2 ore prima o dopo la somministrazione del tiratricolo.
Medicinali con effetto di induzione enzimatica, compresi gli antiepilettici
I medicinali che possono indurre il sistema enzimatico nel fegato, come i barbiturici, la fenitoina, la carbamazepina, la rifabutina, la rifampicina o i prodotti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare la clearance epatica del tiratricolo. Al momento di avviare, modificare o interrompere un regime terapeutico antiepilettico o altri farmaci che inducono il sistema enzimatico, occorre monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e prendere in considerazione l’adeguamento della dose di tiratricolo.
Medicinali antimalarici
L’uso concomitante di tiratricolo e di medicinali antimalarici (clorochina, proguanil) può causare ipotiroidismo clinico. Durante e dopo la terapia con medicinali antimalarici può essere necessario monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e aggiustare la dose di tiratricolo.
Medicinali che possono influenzare il legame plasmatico di tiratricolo/T3
È noto che gli steroidi anabolizzanti e i glucocorticoidi riducono la concentrazione sierica della globulina legante la tiroxina (TBG) abbassando, di conseguenza, la concentrazione sierica di T3 e tiratricolo.
Salicilati, anticoagulanti, antinfiammatori e anticonvulsivanti possono causare uno spostamento del sito di legame proteico di T3, e potenzialmente del tiratricolo, dalla TBG, alterando in tal modo i livelli sierici degli ormoni tiroidei, ossia abbassando le concentrazioni totali ma lasciando inalterate le concentrazioni libere.
Estrogeni non contraccettivi
Gli estrogeni non contraccettivi e i prodotti contenenti estrogeni (compresa la terapia ormonale sostitutiva) possono aumentare la dose di trattamento necessaria con tiratricolo.
L’orlistat può ridurre l’assorbimento di tiratricolo, con conseguente ipotiroidismo (occorre monitorare eventuali variazioni della funzionalità tiroidea).
Effetto del tiratricolo sulla farmacocinetica di altri medicinali
Uso concomitante con precauzione
I dati in vitro indicano che il tiratricolo può essere induttore del CYP3A4 a livello intestinale e pertanto i medicinali con indici terapeutici ristretti che dipendono dal CYP3A4, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell’ergot, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus, atorvastatina, lovastatina e simvastatina, devono essere utilizzati con prudenza. Precauzioni simili devono essere applicate ad altri farmaci il cui metabolismo dipende dal CYP3A4. Anche i medicinali che sono substrati dei trasportatori di efflusso P- glicoproteina (P-gp) o proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP) con indici terapeutici ristretti devono essere utilizzati con cautela.
Interazioni farmacodinamiche
Usi concomitanti sconsigliati
Altri medicinali utilizzati per il trattamento delle patologie della tiroide
L’assunzione di tiratricolo in associazione con altri medicinali tireomimetici o altri medicinali impiegati per il trattamento di patologie della tiroide (ad esempio levotiroxina, propiltiouracile e carbimazolo) può accrescere il rischio di sintomi di ipertiroidismo o ipotiroidismo.
Psicostimolanti
La somministrazione di psicostimolanti (ad es. caffeina, inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina (NDRI) e anfetamine) in associazione con dosi elevate di tiratricolo può causare un aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. L’uso concomitante di psicostimolanti e tiratricolo è sconsigliato.
Uso concomitante con precauzione
Antidiabetici
Il tiratricolo può ridurre i livelli di glucosio nel sangue. In caso di somministrazione concomitante con tiratricolo, può essere necessario adeguare la dose degli antidiabetici. Occorre un monitoraggio periodico della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento con tiratricolo può potenziare l’effetto della terapia anticoagulante, con conseguente aumento del rischio di emorragia. In caso di somministrazione concomitante con tiratricolo, può essere necessario adeguare la dose della terapia anticoagulante.
04.6 Gravidanza e allattamento
Il deficit di MCT8 è una malattia legata al cromosoma X che colpisce quasi esclusivamente i soggetti di sesso maschile.
Il tiratricolo attraversa la placenta. I dati relativi all’uso di tiratricolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Emcitate è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. Allattamento Non è noto se tiratricolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Emcitate tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Uno studio sui ratti non ha mostrato alcun impatto sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Emcitate non altera, o altera in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comunemente segnalate associate all’uso del trattamento con tiratricolo sono state iperidrosi (7 %), diarrea (6 %), irritabilità (2 %), ansia (2 %) e incubi (2 %). Solitamente tali reazioni si sono verificate all’inizio del trattamento e/o quando la dose è stata aumentata, e generalmente si sono risolte nell’arco di pochi giorni.
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione della sicurezza del tiratricolo si basa su dati provenienti da studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla convenzione sulla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Categoria di frequenza |
|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici |
Irritabilità Ansia Incubi Insonnia |
Comune Comune Comune Non nota |
| Patologie cardiache | Tachicardia | Non nota |
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | Comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi | Comune |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Ipertermia | Non nota |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Segni e sintomi di ipermetabolismo
Negli studi clinici in pazienti con deficit di MCT8, la comparsa delle reazioni avverse osservate, quali iperidrosi, irritabilità, ansia e incubi, ha coinciso con l’inizio della terapia o con la modifica della dose. In tutti i casi, tali reazioni sono state lievi e si sono risolte spontaneamente.
All’inizio del trattamento con tiratricolo e/o durante la titolazione della dose, può verificarsi la nuova insorgenza o il peggioramento dei segni e dei sintomi di ipermetabolismo, quali iperidrosi, irritabilità, ansia, insonnia, incubi, ipertermia, tachicardia, aumenti transitori della pressione arteriosa sistolica (SBP) o diarrea (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati sulla sicurezza sono stati valutati in 63 pazienti di età compresa tra 0 e 17 anni, negli studi Triac Trial I e Triac Trial II combinati. Trenta (30) pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni all’inizio del trattamento, 25 pazienti avevano un’età compresa tra 2 e 11 anni e 8 pazienti avevano un’età compresa tra 12 e 17 anni. Dai dati degli studi clinici non emerge alcuna indicazione che il profilo di sicurezza in qualsiasi sottogruppo della popolazione pediatrica sia diverso dal profilo di sicurezza nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di comunicare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V .
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio possono comparire segni e sintomi di uno stato ipermetabolico. La riduzione della dose di Emcitate o l’interruzione temporanea del trattamento allevia tali sintomi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni tiroidei, codice ATC: H03AA04 Meccanismo d’azione
Il tiratricolo (acido 3,3’,5-triiodotiroacetico) è un metabolita naturalmente circolante dell’ormone tiroideo attivo (T3) con cui presenta un elevato grado di somiglianza strutturale e che segue la stessa via di degradazione (deiodinazione e coniugazione) e di eliminazione attraverso la bile e l’urina. Il tiratricolo è biologicamente attivo, si lega con elevata affinità ai recettori degli ormoni tiroidei TRα e TRβ ed esercita effetti biologici simili alla T3, sebbene con una diversa specificità tissutale. È stato dimostrato che, diversamente da T3 e da T4, il tiratricolo è in grado di penetrare nelle cellule dipendenti dall’MCT8 senza un trasportatore MCT8 funzionante. Il tiratricolo può quindi sostituire la T3 nei tessuti dipendenti dall’MCT8 e ripristinarvi la normale attività ormonale tiroidea.
Efficacia e sicurezza clinica
L’effetto del tiratricolo nel trattamento dei pazienti con deficit di MCT8 è stato valutato in uno studio multicentrico a braccio singolo, in aperto (Triac Trial I) condotto in 46 pazienti trattati per un periodo massimo di 12 mesi con una dose di tiratricolo titolata individualmente sulla base dei livelli di T3 sierica (intervallo di riferimento da 1,4 a 2,5 nmol/L). L’età mediana dei pazienti arruolati era di 7,1 anni, con un intervallo di età compreso tra 10 mesi e 66,8 anni. Quaranta (40) pazienti sono stati trattati per almeno 12 mesi. La dose mediana giornaliera di mantenimento somministrata era di 700 microgrammi (38,9 microgrammi/kg di peso corporeo) con un intervallo compreso tra
350 microgrammi a 2 100 microgrammi. Il trattamento con tiratricolo ha ridotto la concentrazione media di T3 sierica da 4,97 nmol/L al basale a 1,82 nmol/L al 12º mese (intervallo di riferimento da 1,4 a 2,5 nmol/L). Tutti i 45 pazienti con valori di T3 post-basale hanno presentato una diminuzione dal basale al 12º mese o all’ultima valutazione disponibile. Al 12º mese, o all’ultima valutazione disponibile, 25 pazienti su 45 (56 %) hanno raggiunto livelli sierici di T3 entro l’intervallo di riferimento, 13 pazienti su 45 (29 %) hanno presentato livelli sierici di T3 al di sotto dell’intervallo di riferimento e 7 pazienti su 45 (16 %) hanno presentato livelli sierici di T3 superiori all’intervallo di riferimento. I risultati per l’endpoint primario sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1.
Tabella 4. Variazione media della T3 sierica dal basale al 12° mese nello studio Triac Trial I (popolazione ITT)
| Variabile | N | Basale media (DS) | Mese 12 media (DS) |
Differenza media [IC al 95 %] |
valore p |
|---|---|---|---|---|---|
| T3 sierica (nmol/L) | 45 | 4,97 (1,55) | 1,82 (0,69) | -3,15 [-3,62; -2,68] | < 0,0001 |
T3 sierica (nmol/L)
Figura 1. Concentrazioni di T3 sierica al basale e al 12º mese nello studio Triac Trial I (popolazione ITT) Variazioni intra-paziente al 12º mese o ultima valutazione disponibile Intervallo di riferimento (da 1,4 a 2,5 nmol/L) T3 al basale
T3 al di sopra dell’intervallo di riferimento superiore T3 nell’intervallo di riferimento
T3 al di sotto dell’intervallo di riferimento inferiore
<.. image removed ..> Tabella 5. Altri ormoni tiroidei – analisi della variazione media dal basale al 12º mese nello studio Triac Trial I (popolazione ITT)
| Variabile | N | Media al basale (DS) |
Media al 12º mese (DS) |
Media della differenza [IC al 95 %] |
valore p |
|---|---|---|---|---|---|
| TSH (mU/L) | 45 | 2,91 (1,68) | 1,02 (1,14) | -1,89 [-2,39; -1,39] | < 0,0001 |
| T4 libera (pmol/L) | 45 | 9,68 (2,96) | 3,39 (1,60) | -6,28 [-7,15; -5,41] | < 0,0001 |
|
T4 totale (nmol/L) |
45 | 55,96 (12,95) | 24,38 (9,44) | -31,58 [-35,15; -28,01] | < 0,0001 |
| rT3 (nmol/L) | 45 | 0,12 (0,10) | 0,04 (0,04) | -0,08 [-0,10; -0,05] | < 0,0001 |
Nello studio Triac Trial I, l’ MCT8 z-score medio del peso corporeo per età (confronto tra i pazienti con MCT8 trattati con tiratricolo e i pazienti con MCT8 non trattati) è aumentato da 0,46 al basale a 0,96 al 12º mese (variazione media 0,51; IC al 95 %: 0,25, 0,76), mentre i punteggi z medi del peso corporeo per età (confronto tra pazienti con MCT8 trattati con tiratricolo e una popolazione normale) sono aumentati leggermente da -2,85 al basale a -2,63 al 12º mese (variazione media 0,22; IC al 95 %: -0,01, 0,45). I risultati sono stati simili nei pazienti con o senza sonda gastrica per nutrizione al basale. In totale, il peso corporeo di 40 pazienti su 45 (89 %) è aumentato; 28 su 45 pazienti (62 %) hanno registrato un aumento del punteggio z del peso corporeo per età e 28 su 36 (78 %) hanno avuto un aumento del punteggio z MCT8 del peso corporeo per età.
Nei pazienti di età inferiore ai 2,5 anni, sulla base di pochi individui, lo z-score MCT8 medio del peso corporeo per età è aumentato da -0,10 al basale a 0,41 al 12º mese (n = 3), mentre i punteggi z medi del peso corporeo medio per età sono aumentati in misura modesta da -1,65 al basale a -1,61 al 12º mese (n = 4).
La frequenza cardiaca media a riposo si è ridotta da 112,4 bpm al basale a 103,5 bpm al 12º mese (variazione media -8,9 bpm; IC al 95 %: -15,6, -2.3), mentre i punteggi z medi della frequenza cardiaca per età (confrontando i pazienti con deficit di MCT8 trattati con tiratricolo con una popolazione normale) sono diminuiti da 1,72 al basale a 1,38 al 12º mese (variazione media -0,33; IC al 95 %: -0,77, 0,10). Nei pazienti con tachicardia al basale, la frequenza cardiaca media a riposo si è ridotta da 131,4 bpm al basale a 109,6 bpm al 12º mese (variazione media -21,9 bpm; IC al 95 %: – 30,0, -13,8), mentre i punteggi z medi della frequenza cardiaca per età sono diminuiti da 2,80 al basale a 1,75 al 12º mese (variazione media -1,05; IC al 95 %: -1,55, -0,54). In totale, 23 pazienti su 34 (67 %) hanno registrato una diminuzione della frequenza cardiaca a riposo. Nei pazienti con tachicardia al basale, 15 pazienti su 16 (94 %) hanno registrato una diminuzione della frequenza cardiaca a riposo.
La pressione arteriosa sistolica si è ridotta da 107,1 mmHg al basale a 103,0 mmHg al 12º mese (variazione media -4,1 mmHg; IC al 95 %: -8,1, 0,1). Nei pazienti ipertesi, la pressione arteriosa sistolica media si è ridotta da 110,9 mmHg al basale a 102,5 mmHg al 12º mese (variazione media – 8,4 mmHg; IC al 95 %: -11,7, -5,0). La percentuale di pazienti ipertesi si è ridotta dal 40 % al basale al 17 % al 12º mese (p= 0,02). In totale, 24 pazienti su 35 (69 %) hanno registrato una diminuzione della pressione arteriosa sistolica. Nei pazienti ipertesi al basale, 12 su 12 (100 %) hanno registrato una diminuzione della pressione arteriosa sistolica.
Nello studio Triac Trial I, tutti i pazienti (45 su 45; 100 %) hanno mostrato un miglioramento in almeno una delle variabili: peso corporeo, frequenza cardiaca a riposo o pressione arteriosa sistolica e 31 su 45 (69 %) sono migliorati in almeno due di queste tre variabili. In totale, 39 pazienti su 45 (87 %) sono migliorati in almeno una delle variabili: punteggio z MCT8 del peso corporeo per età, punteggio z della frequenza cardiaca a riposo o punteggio z della pressione arteriosa sistolica e 21 su 45 (47 %) hanno registrato un miglioramento in almeno due di queste tre variabili.
Il numero medio di contrazioni atriali premature misurate con un ECG delle 24 ore è diminuito da 899,7 PAC/24 ore al basale a 313,9 PAC/24 ore al 12º mese (variazione media -586; IC al 95 %: -955, -217).
Le concentrazioni di creatinina chinasi sono aumentate da 108 U/L al basale a 160,7 U/L al 12º mese (variazione media 52,7; IC al 95 %: 27,3,78.1; p = 0,0001).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento del tiratricolo a seguito di somministrazione orale è rapido, con una tmax mediana di 0,5 ore dopo dosi comprese tra 175 e 1 050 microgrammi in volontari sani a digiuno.
Distribuzione
Il legame in vitro del tiratricolo con le proteine plasmatiche è elevato e nel plasma umano è >99 %. La biodisponibilità del tiratricolo (F) è del 67 ± 6 %, il che indica che il tiratricolo è ben assorbito dal tratto gastrointestinale (GI).
Biotrasformazione
Il tiratricolo è un metabolita naturalmente circolante della T3 attiva, con un elevato grado di somiglianza strutturale e segue la stessa via metabolica. La principale via metabolica umana del tiratricolo è costituita dalla sequenza deiodinazione, solfatazione e glucuronidazione, soprattutto nel fegato, analogamente alla T3.
Eliminazione
Dopo la Cmax, le concentrazioni sieriche sono diminuite generalmente in modo bifasico e sono rimaste quantificabili fino a un periodo compreso tra 3 e 48 ore dopo la dose. La t1⁄ 2 media geometrica era compresa tra 13,3 e 14,0 ore rispettivamente per le dosi di 350 microgrammi e 1 050 microgrammi. Il tiratricolo viene eliminato attraverso la bile e l’urina.
Linearità
La Cmax in seguito al trattamento con le dosi di 175 microgrammi, 350 microgrammi e 1 050 microgrammi (da 2 a 13,5 microgrammi/kg di peso corporeo circa) è aumentata proporzionalmente alla dose, mentre l’area sotto la curva (AUC) è aumentata in modo leggermente superiore alla proporzionalità con l’aumento della dose.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Nella sperimentazione clinica che ha studiato l’effetto del tiratricolo nei pazienti con deficit di MCT8, la dose è stata titolata individualmente sulla base dei livelli di T3.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non sono stati condotti studi convenzionali di potenziale cancerogeno con tiratricolo. Il tiratricolo è risultato privo di attività mutagena quando è stato sottoposto al test di Ames con Salmonella e non ha mostrato un aumento delle aberrazioni cromosomiche né in vitro né in vivo.
Gli studi sullo sviluppo embriofetale hanno evidenziato letalità embrionale nei conigli e letalità embrionale e danni strutturali al miocardio nei ratti. Nel confronto della dose in mg/superficie corporea (BSA), le dosi prive di effetti avversi osservati (NOAEL) negli studi sui ratti e sui conigli erano, rispettivamente, leggermente inferiori e leggermente superiori alla dose clinica più elevata nei pazienti adulti.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità in uno studio condotto su ratti maschi e femmine a cui erano state somministrate dosi elevate e altrimenti tossiche di tiratricolo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato Calcio idrogeno fosfato Amido di mais Magnesio stearato
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
18 mesi Dopo la dispersione: la dispersione da 30 mL può essere conservata a temperatura inferiore a 25 ºC per un massimo di 4 ore nel bicchiere e quindi risospesa mescolando per 1 minuto con un cucchiaino prima della somministrazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 ºC-8 ºC).
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la dispersione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister di PVC/alluminio.
Confezione da 60 compresse dispersibili.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Il prodotto può essere somministrato mediante una sonda gastrica per nutrizione.
Il prodotto è stato sottoposto a test utilizzando una sonda in silicone per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) (lume 12 Fr, lunghezza massima 34 cm) e sonde nasogastriche (NG) di poliuretano (lume 6 Fr e 8 Fr, lunghezza massima 56 cm). Questo prodotto non è stato testato con altri tipi di sonde o materiali per sonde. Si raccomanda un volume di lavaggio con acqua di 3 mL.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Rare Thyroid Therapeutics International AB Klara Norra Kyrkogata 26 111 22 Stockolm Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1897/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: