Letybo: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Letybo

Letybo non è mutuabile (non prescrivibile SSN)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Letybo: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Letybo 50 unità polvere per soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un flaconcino contiene 50 unità di tossina botulinica di Clostridium botulinum tipo A. Dopo la ricostituzione ciascun 0,1 ml di soluzione contiene 4 unità.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile. Polvere bianca.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Letybo è indicato per il miglioramento temporaneo dell’aspetto di rughe verticali da moderate a gravi tra le sopracciglia negli adulti di età inferiore ai 75 anni osservate al massimo corrugamento (rughe glabellari), nei casi in cui la gravità delle rughe facciali ha un importante impatto psicologico.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Letybo deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati, con comprovata esperienza in questo trattamento e nell’uso delle necessarie attrezzature.

Posologia

La dose raccomandata è un totale di 20 unità divise in cinque iniezioni da 4 unità (0,1 ml) ciascuna: 2 iniezioni in ciascun muscolo corrugatore del sopracciglio e 1 iniezione nel muscolo procero.

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro.

Le dosi raccomandate sono differenti da quelle di altri preparati a base di tossina botulinica.

L’intervallo tra i trattamenti non deve essere più frequente di una volta ogni tre mesi.

In assenza di effetti indesiderati secondari alla precedente seduta di trattamento, è possibile iniziare un’ulteriore seduta di trattamento con un intervallo di almeno tre mesi tra le sedute di trattamento.

In caso di insuccesso del trattamento un mese dopo una precedente seduta di trattamento, cioè in assenza di miglioramento significativo dal basale, è possibile considerare i seguenti approcci: Analisi delle cause dell’insuccesso, ad esempio non corretta selezione dei muscoli trattati, tecnica di iniezione, formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina, dose insufficiente.

Rivalutazione dell’adeguatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A. L’efficacia e la sicurezza di iniezioni ripetute di Letybo oltre 12 mesi non sono state valutate.

Popolazioni speciali Popolazione anziana

Non vi sono dati clinici relativi a Letybo nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Non è richiesto uno specifico aggiustamento della dose per l’uso negli anziani di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso pertinente diLetybo nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Uso intramuscolare.

Una volta ricostituito, Letybo deve essere utilizzato per trattare un solo paziente durante una singola seduta.

Per le istruzioni relative alla diluizione, all’uso, alla manipolazione e allo smaltimento dei flaconcini, vedere paragrafo 6.6.

Le iniezioni intramuscolari devono essere eseguite utilizzando una siringa sterile del tipo usato per insulina o tubercolina del valore di 1 ml con una graduazione da 0,01 ml e un ago con un intervallo di gauge da 30 a 31 G.

Con la siringa sterile deve essere prelevato un volume di 0,5 ml della soluzione correttamente ricostituita e devono essere espulse eventuali bolle d’aria dal cilindro. L’ago utilizzato per ricostituire il medicinale deve essere rimosso e sostituito per la somministrazione.

Occorre prestare attenzione per assicurarsi che Letybo non venga iniettato in un vaso sanguigno.

Al fine di ridurre la complicanza della blefaroptosi, devono essere evitate le iniezioni vicino al muscolo elevatore della palpebra superiore, in particolare nei pazienti con complessi depressore- sopracciliari ampi. Quando si iniettano due sedi di ciascun muscolo corrugatore del sopracciglio, la prima iniezione deve essere eseguita proprio sopra il margine mediale delle sopracciglia. La seconda iniezione sarà eseguita circa 1 cm sopra il margine sopraorbitale (margini ossei rigidi palpabili sopra la parte superiore della palpebra superiore) dove si incontrano le linee mediane delle sopracciglia. La sede di iniezione del muscolo procero è appena sopra la linea mediana del ponte nasale, dove si formano delle rughe orizzontali tra le estremità mediali delle sopracciglia. Quando si iniettano le estremità mediali dei muscoli corrugatori del sopracciglio e le linee mediane delle sopracciglia, le sedi di iniezione devono essere almeno a 1 cm di distanza dal margine sopraorbitale (margini ossei rigidi palpabili sopra la parte superiore della palpebra superiore).

muscolo procero

muscolo corrugatore del sopracciglio

<.. image removed ..> Le iniezioni devono essere eseguite con cautela onde evitare un’iniezione intravascolare. Prima dell’iniezione, il pollice o l’indice vanno posizionati fermamente al di sotto del bordo orbitale al fine di prevenire la diffusione del medicinale in questa area . L’ago deve essere orientato verso l’alto e medialmente.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Disturbi generalizzati dell’attività muscolare (ad es. miastenia gravis, sindrome di Lambert-Eaton, sclerosi laterale amiotrofica).

Presenza di infezione o infiammazione acuta nelle sedi di iniezione proposte.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Prima di somministrare Letybo è necessario comprendere l’anatomia dei muscoli e delle strutture vascolari e nervose circostanti nella regione glabellare, nonché eventuali alterazioni dell’anatomia dovute a precedenti procedure chirurgiche. Occorre evitare l’iniezione in strutture anatomiche vulnerabili.

È necessario prestare particolare cautela se si utilizza Letybo quando il muscolo da iniettare mostra eccessiva debolezza o atrofia.

A seguito del trattamento vi è il rischio di ptosi palpebrale, pertanto occorre fare riferimento al paragrafo 4.2 per le istruzioni relative alla somministrazione al fine di ridurre al minimo tale rischio.

Eventi correlati alla procedura

Dolore correlato all’ago e/o ansia hanno dato luogo a risposte vasovagali, inclusi ipotensione sintomatica transitoria e sincope dopo il trattamento con altre tossine botuliniche.

Patologie neuromuscolari preesistenti

I pazienti con patologie neuromuscolari non diagnosticate possono manifestare un aumentato rischio di effetti sistemici clinicamente significativi, tra cui disfagia grave e compromissione respiratoria con dosi normali di tossina botulinica di tipo A.

Reazioni da ipersensibilità

Molto raramente si può verificare una reazione anafilattica dopo l’iniezione di tossina botulinica. Si deve quindi avere a disposizione l’epinefrina (adrenalina) oppure ogni altra misura antianafilattica.

Effetti della diffusione locale o a distanza della tossina

Molto raramente con la tossina botulinica sono state segnalate reazioni avverse possibilmente legate alla diffusione della tossina a distanza dalla sede di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). I pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare una eccessiva debolezza muscolare.

Le difficoltà nella deglutizione e nella respirazione sono gravi e possono portare alla morte. L’iniezione di Letybo non è raccomandata in pazienti con una storia di disfagia e aspirazione.

I pazienti devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso medico nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, dell’eloquio o della respirazione.

Formazione di anticorpi

Un dosaggio eccessivo o troppo frequente può aumentare il rischio di formazione di anticorpi. La formazione di anticorpi può causare l’insuccesso del trattamento con tossina botulinica di tipo A anche per altre indicazioni.

Disturbi del sanguinamento

Occorre prestare attenzione quando Letybo viene utilizzato in pazienti con disturbi emorragici perché l’iniezione può provocare lividi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative in questa indicazione.

Teoricamente, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato da antibiotici aminoglicosidici, spectinomicina, o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (es. agenti bloccanti neuromuscolari).

Non è noto l’effetto della somministrazione contemporanea o a distanza di alcuni mesi l’uno dall’altro di diversi sierotipi di neurotossina botulinica. Un’eccessiva debolezza neuromuscolare può essere esacerbata dalla somministrazione di un’altra tossina botulinica prima della risoluzione degli effetti della tossina botulinica somministrata in precedenza.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della tossina botulinica di tipo A in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosaggi elevati (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Letybo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se Letybo sia escreto nel latte materno. L’uso di Letybo durante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non vi sono dati adeguati sugli effetti della tossina botulinica di tipo A sulla fertilità di donne in età fertile. Studi condotti su ratti maschi e femmine hanno mostrato riduzioni della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, la tossina botulinica di tipo A è stata associata ad astenia, debolezza muscolare, capogiro e disturbo visivo, che possono influenzare la guida e l’utilizzo di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Letybo è stata valutata in tre studi clinici principali di Fase 3 che prevedevano una parte controllata con placebo (ciclo 1) e una parte di estensione a lungo termine (cicli 2-4) della durata fino ad un anno, in cui 1 162 pazienti hanno ricevuto Letybo. Inoltre, sono disponibili dati di supporto da uno studio di Fase 3 sulle rughe glabellari eseguito in Corea nonché dati post-commercializzazione.

Le reazioni avverse possono essere correlate al farmaco in studio (Letybo), alla tecnica di iniezione o a entrambi. In generale, le reazioni avverse hanno luogo nei primi giorni immediatamente successivi all’iniezione e sono transitorie. La maggior parte degli eventi avversi segnalati era di gravità lieve o moderata. Le reazioni avverse da farmaco più frequenti (segnalate in almeno 2 pazienti trattati con Letybo nel ciclo 1) nei tre studi principali relativi a Letybo nelle rughe glabellari erano cefalea (1,7% dei pazienti), dolore in sede di iniezione (0,3% dei pazienti) e ptosi palpebrale, blefarospasmo, fastidio alla testa e contusione (0,2% dei pazienti ciascuno).

Dolore localizzato, infiammazione, parestesia, ipoestesia, dolorabilità, tumefazione/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o lividi sono stati associati all’iniezione. Sono state anche segnalate febbre e sindrome influenzale a seguito di iniezioni di tossina botulinica (vedere paragrafo 4.4).

Elenco tabulare delle reazioni avverse

In base all’esperienza clinica, di seguito vengono fornite informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate in studi clinici e post-commercializzazione dopo la somministrazione di Letybo

Classificazione per sistemi e
organi
Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni non
comune
nasofaringite
rara herpes orale, follicolite*,
Patologie del sistema nervoso comune cefalea
non comune fastidio alla testa*
rara emicrania, capogiro, parestesia, difetto del campo
visivo, disartria
Patologie dell’occhio non comune ptosi palpebrale, blefarospasmo, edema periorbitale
Classificazione per sistemi e
organi
Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni non
comune
nasofaringite
rara Emorragia della congiuntiva*, occhio secco, visione annebbiata, dolore oculare*, disturbo della sensibilità
palpebrale**
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
rara ipoestesia della faringe
Patologie gastrointestinali rara stipsi, nausea
Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo
rara ptosi sopraccigliare, cute secca, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
non comune segno di Mefisto (sollevamento laterale delle sopracciglia)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune reazione in sede di iniezione
non comune dolore in sede di iniezione, livido in sede di iniezione, tumefazione in sede di somministrazione*, prurito in sede di iniezione, massa in sede di
iniezione, pressione in sede di iniezione**
rara dolore della faccia*, malattia simil-influenzale,
piressia
Esami diagnostici rara Aumento del potassio ematico
Traumatismo, avvelenamento
e complicazioni da procedura
non
comune
contusione, ematoma periorbitale*

Nota: tra i 1162 pazienti trattati con Letybo si sono verificati eventi rari soltanto in 1 soggetto.

È stato utilizzato l’approccio del "caso peggiore" per assegnare le frequenze quando gli eventi si sono verificati negli studi clinici e post-commercializzazione.

* reazione avversa al farmaco da procedura di iniezione. Si noti che queste informazioni non sono state raccolte per lo studio post-commercializzazione coreano.

** solo studio post-commercializzazione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse correlate all’applicazione

Gli effetti indesiderati correlati all’applicazione segnalati in seguito alla somministrazione di Letybo sono eventi non comuni a livello individuale, comuni se sommati insieme. Le reazioni non comuni in sede di iniezione includono dolore, lividi, tumefazione, prurito, massa e pressione. Gli eventi in sede di iniezione rari includono dolore e fastidio.

Rischio di diffusione della tossina a distanza dalla sede di somministrazione

Molto raramente sono state segnalate reazioni avverse con la tossina botulinica possibilmente legate alla diffusione della tossina a distanza dalla sede di somministrazione (ad esempio debolezza muscolare, disfagia, stipsi o polmonite da aspirazione con esito fatale) (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi di sovradosaggio

Il sovradosaggio di Letybo dipende dalla dose, dalla sede di iniezione e dalle proprietà dei tessuti sottostanti.

Non sono stati osservati casi di tossicità sistemica derivanti dall’iniezione accidentale di tossina botulinica di tipo A. Dosi eccessive possono generare una paralisi neuromuscolare locale o a distanza generalizzata e profonda. Non sono stati segnalati casi di ingestione di tossina botulinica di tipo A.

I segni di sovradosaggio possono non essere evidenti immediatamente dopo l’iniezione. Gestione del sovradosaggio In caso di iniezione accidentale o ingestione, il paziente deve essere monitorato dal punto di vista medico per rilevare segni e sintomi di debolezza generalizzata o paralisi muscolare. È necessario prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i pazienti che presentano sintomi di avvelenamento da tossina botulinica di tipo A (debolezza generalizzata, ptosi, diplopia, disturbi della deglutizione e dell’eloquio, o paresi dei muscoli respiratori).

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, altri miorilassanti, agenti ad azione periferica. Codice ATC: M03AX01 Meccanismo d’azione

La neurotossina di tipo A di Clostridium Botulinum blocca il rilascio periferico del neurotrasmettitore acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche delle giunzioni neuromuscolari clivando SNAP-25, una proteina fondamentale per un efficaceimmagazzinamento e rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate all’interno delle terminazioni nervose, determinando quindi la denervazione del muscolo e una paralisi flaccida.

A seguito dell’iniezione, si stabilisce un iniziale legame rapido ad alta affinità della tossina a specifici recettori presenti sulla superficie cellulare, cui fa seguito il trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica mediante endocitosi mediata da recettore. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol con progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina. I segni clinici si manifestano in 2- 3 giorni, con un effetto massimo osservato nell’arco di 4 settimane dall’iniezione. Il recupero avviene normalmente nell’arco di 3-4 mesi dopo l’iniezione, in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali.

Dati clinici

La sicurezza e l’efficacia di Letybo sono state studiate in 3 studi principali in doppio cieco di Fase 3 (BLESS I, BLESS II e BLESS III) in cui 955 pazienti in totale sono stati trattati con Letybo e 317 pazienti sono stati trattati con placebo per 1 trattamento. Inoltre, sono disponibili dati su 854 pazienti trattati con Letybo in una parte di estensione in aperto degli studi BLESS I e II per ulteriori 1-3 trattamenti. I dati di supporto relativi alle rughe glabellari provengono dal programma di sviluppo clinico in Corea, che comprende uno studio di Fase 3 (HG-11-01) in 137 pazienti e uno studio post-commercializzazione (HG-13-02) in 815 pazienti.

Efficacia

Negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III tutti i pazienti presentavano rughe glabellari moderate (27% dei pazienti) o gravi (73% dei pazienti) al massimo corrugamento al basale. Letybo alla dose di 20 unità ha ridotto in modo significativo la gravità delle rughe glabellari osservate al massimo corrugamento, come rilevato dalla valutazione da parte dello sperimentatore e del paziente della gravità delle rughe glabellari su una scala delle rughe del viso (FWS) a 4 punti. Sono stati osservati tassi di risposta statisticamente significativi a favore di Letybo utilizzando un endpoint che richiede un miglioramento di 2 punti nella FWS. Sono stati osservati tassi di risposta elevati a favore di Letybo anche applicando la definizione di risposta clinicamente significativa pari a un punteggio FWS di 0 o 1 (rughe assenti o lievi) secondo la valutazione dello sperimentatore alla Settimana 4 (vedere Tabella 2).

Tabella 2 Tasso di risposta dal basale alla settimana 4 al massimo corrugamento in base alla scala delle rughe del viso (FWS) negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III – serie completa di analisi

BLESS I BLESS II BLESS III
Valutato da: Letybo
(N = 529)
Placebo
(N = 175)
Letybo
(N = 160)
Placebo
(N = 53)
Letybo
(N = 266)
Placebo
(N = 89)
Tasso di risposta (n [%]): riduzione nel punteggio FWS da moderato o grave ad assente o lieve (è
richiesto un miglioramento di ≥ 2 puntia
Sperimentator
e E Paziente
246 (46,5%)* 0 (0 %) 78 (48,8%)* 1 (1,9%) 172 (64,7%)* 0 (0,0%)
Sperimentator
e
348 (65,8%)* 1 (0,6%) 120 (75,0%)* 1 (1,9%) 209 (78,6%)* 1 (1,1%)
Paziente 290 (54,8%)* 0 (0 %) 83 (51,9%)* 1 (1,9%) 183 (68,8%)* 0 (0,0%)
Tasso di risposta (%): riduzione nel punteggio FWS da moderato o grave ad assente o lieveb
Sperimentator
e
393 (74,3%)* 3 (1,7%) 136 (85,0)* 2 (3,8%) 218 (82,0%)* 1 (1,1%)

*valore p < 0,001 per il test di Cochran–Mantel–Haenszel per la differenza tra Letybo e placebo; N: numero di pazienti randomizzati, n: numero di responder a Endpoint di efficacia primario

b Analisi post-hoc

Un totale pari al 38,3% dei soggetti trattati con Letybo ha mostrato un miglioramento di 3 punti nella gravità delle rughe da un valore basale di rughe gravi (FWS grado 3) ad assenza di rughe (FWS grado 0) alla Settimana 4 secondo la valutazione dello sperimentatore Il miglioramento delle rughe glabellari (in base a un miglioramento corrispondente a una riduzione ≥ 2 punti del punteggio FWS al massimo corrugamento, sulla base della valutazione sia del soggetto sia dello sperimentatore) è iniziato entro una settimana dall’iniezione e ha raggiunto un effetto massimo durante la seconda settimana successiva all’iniezione. La durata dell’effetto può essere considerata tra 12 e 16 settimane (vedere Figura 1).

BLESS I BLESS I

BLESS II Letybo

BLESS II Placebo BLESS III Letybo BLESS III Placebo

Endpoint composito Tasso di risposta al trattamento

SETTIMANA 4

SETTIMANA 8

SETTIMANA 12

SETTIMANA 16

Visita durante il ciclo 1

SETTIMANA 2

BASALE

Letybo

Placebo

<.. image removed ..> Figura 1 Decorso temporale del tasso di risposta (miglioramento ≥ 2 punti nella FWS

richiesto secondo la valutazione sia del soggetto sia dello sperimentatore) durante il ciclo 1 per il trattamento attivo vs placebo negli studi principali BLESS È stato possibile dimostrare che il tasso di risposta ≥ 1 punto di riduzione nel punteggio FWS a riposo era superiore in modo statisticamente significativo nel gruppo Letybo rispetto al gruppo placebo: quattro settimane dopo l’iniezione, gli sperimentatori hanno valutato che il 63,1%, 59,4% e 61,3% dei pazienti trattati con Letybo e il 15,4%, 5,7% e 9,0% dei pazienti trattati con placebo avevano manifestato un miglioramento ≥ 1 punto nella FWS a riposo rispettivamente negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III (il valore p per le differenze tra i trattamenti era < 0,001 per tutti gli studi).

I dati a lungo termine delle dosi ripetute in aperto hanno confermato che i tassi di risposta dopo il secondo, terzo e quarto trattamento con Letybo nel corso del periodo di studio di un anno sono rimasti elevati sebbene, in base al disegno dello studio, i cicli di ritrattamento abbiano incluso dei bias nei confronti della non risposta.

Secondo la Modified Skindex-16 Glabellar Line Quality of Life Scale (Scala della qualità della vita relativamente alle rughe glabellari modificata Skindex-16), sviluppata di recente, oltre l’85% dei pazienti entrati negli studi manifestava un impatto psicologico negativo moderato o grave dovuto alle rughe glabellari al basale, mentre il 15% circa dei pazienti ha riferito un impatto lieve.

È stato osservato un netto miglioramento in termini di impatto psicologico, misurato in base alla Modified Skindex-16 Glabellar Line Quality of Life Scale (Scala della qualità della vita relativamente alle rughe glabellari modificata Skindex-16), nei pazienti in trattamento con Letybo rispetto ai pazienti in trattamento con placebo.

Sono stati registrati esiti cosmetici ampiamente favorevoli riportati dai pazienti, nonché tassi elevati di soddisfazione in relazione all’esito.

Sicurezza

Durante il trattamento in doppio cieco negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III, 33 (3,5%) pazienti hanno manifestato eventi avversi insorti in corso di trattamento (TEAEs) considerati almeno possibilmente correlati a Letybo e 8 (2,5%) pazienti hanno manifestato TEAEs considerati almeno possibilmente correlati al trattamento con placebo. Durante il trattamento in aperto, 46 (5,4%) pazienti hanno manifestato TEAEsconsiderati almeno possibilmente correlati al trattamento con Letybo (fino a 3 cicli di trattamento inclusi). Nessuno di questi eventi avversi correlati è stato considerato grave. I risultati sono stati coerenti con lo studio di supporto di Fase 3 HG-11-01 nelle rughe glabellari.

Negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III è stata valutata la formazione di anticorpi prima di ciascun trattamento, 4 settimane dopo ciascun trattamento e alla visita finale dello studio. A seguito della somministrazione di Letybo non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in nessun paziente.

Dati post-commercializzazione

I dati post-commercializzazione, inclusi quelli da uno studio post-commercializzazione nelle rughe glabellari (HG-13-02) in 815 pazienti, sono coerenti con i dati osservati negli studi clinici.

Popolazione anziana

Negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III, nel complesso, 152/1272 (11,91%) pazienti avevano ≥ 65 anni allo screening. Nessun paziente aveva > 75 anni. Il tasso composito di responder alla settimana 4 (endpoint primario) per i pazienti trattati con Letybo era inferiore nei pazienti ≥ 65 anni, per i quali era pari a 46/118 (39,0%), rispetto ai pazienti < 65 anni, per i quali era pari a 450/839 (53,6%), negli studi BLESS I, BLESS II e BLESS III combinati. Non sono state osservate differenze significative nei tassi complessivi di pazienti con TEAEs considerati correlati al trattamento con Letybo in doppio cieco nei 3 studi combinati (3,7% e 1,7% nei pazienti di < 65 anni e ≥ 65 anni, rispettivamente, quando sono stati considerati i TEAEs correlati al medicinale e/o alla procedura di iniezione).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Letybo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle rughe indotte dai muscoli (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non si prevede che la tossina botulinica di tipo A sia presente nel sangue periferico a livelli misurabili a seguito dell’iniezione intramuscolare della dose raccomandata di 20 unità.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi di tossicità a dosi singole e ripetute con iniezioni intramuscolari settimanali o mensili di BoNT/A-DP nei ratti hanno rivelato una paralisi dose-dipendente del muscolo iniettato che ha portato a locomozione ridotta, diminuzione del consumo di cibo, del peso corporeo e della creatinina a causa dell’atrofia muscolare, che è considerata secondaria alla paralisi muscolare e alla ridotta agilità degli animali. Non sono stati osservati altri effetti avversi locali o sistemici gravi di rilevanza tossicologica a dosi fino a 15 U/kg.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale con iniezioni intramuscolari giornaliere di BoNT/A-DP fino a 8 U/kg nei giorni di gestazione da 5 a 16 in femmine di ratto gravide, nelle madri è stata evidente una paralisi muscolare dose-dipendente che ha determinato atrofia muscolare, riduzione del peso corporeo e regione perineale sporca. Sono stati rilevati un’ossificazione fetale ritardata e un peso corporeo fetale ridotto (≥ 20%), ma non è stata rilevata nessuna malformazione; tali dati sono stati interpretati come conseguenze secondarie della tossicità materna in linea con l’esperienza maturata con altri prodotti contenenti tossina botulinica di tipo A. Gli effetti sullo sviluppo peri-/post-natale non sono stati valutati.

Nei ratti sono state osservate compromissioni della fertilità maschile e femminile con altri prodotti contenenti tossina botulinica di tipo A a dosaggi elevati.

Non sono stati condotti studi di genotossicità, antigenicità, carcinogenicità o fertilità con BoNT/A-DP.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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albumina umana cloruro di sodio

 

06.2 Incompatibilità

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino non aperto 3 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione durante l’uso e delle condizioni prima dell’uso, che normalmente non devono essere superiori a 24 ore da 2 a 8 °C, salvo nel caso in cui la ricostituzione/diluizione (ecc.) sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcino in vetro trasparente da 5 ml (vetro di tipo 1) munito di tappo (gomma clorobutile) e sigillo antimanomissione (alluminio).

Confezioni contenenti 1 flaconcino o 2 flaconcini.

Confezione multipla contenente 2 (2 confezioni da 1) flaconcini Confezione multipla contenente 6 (6 confezioni da 1) flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Le istruzioni relative all’uso, manipolazione e smaltimento devono essere seguite rigorosamente. La ricostituzione deve essere effettuata in conformità alle norme di buona pratica, specialmente per quanto riguarda l’asepsi.

Per la ricostituzione di Letybo deve essere usata come diluente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), e deve essere aggiunto un volume di 1,25 ml.

È buona pratica effettuare la ricostituzione del contenuto del flaconcino e la preparazione della siringa sopra asciugamani di carta foderati di plastica per raccogliere eventuali versamenti. La soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) viene prelevata in una siringa e deve essere iniettata delicatamente nel flaconcino, per evitare la formazione di schiuma/bolle o un’agitazione vigorosa che può causare la denaturazione. Il flaconcino deve essere eliminato se il vuoto non aspira il solvente all’interno del flaconcino stesso. Letybo ricostituito è una soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle. Prima dell’uso, il flaconcino deve essere ispezionato visivamente per assicurare che il prodotto sia privo di particelle estranee.

Letybo non deve essere utilizzato se la soluzione ricostituita ha un aspetto torbido o contiene particelle.

Qualsiasi soluzione iniettabile che sia stata conservata per più di 24 ore deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Procedura da seguire per uno smaltimento sicuro di flaconcini, siringhe e materiali utilizzati Per uno smaltimento sicuro, Letybo non ricostituito deve essere ricostituito nel flaconcino con una piccola quantità di acqua e poi autoclavato. Tutti i flaconcini vuoti, i flaconcini contenenti soluzione residua, le siringhe o le fuoriuscite devono essere autoclavati. In alternativa, il Letybo restante può essere reso inattivo con soluzione di idrossido di sodio diluita (0,1 N NaOH) o con soluzione di ipoclorito di sodio diluita (0,5% o 1% NaOCl).

Dopo l’inattivazione, flaconcini, siringhe e materiali utilizzati non devono essere vuotati e devono essere raccolti in contenitori appositi e smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Raccomandazioni in caso di incidente durante la manipolazione della tossina botulinica

Asciugare l’eventuale prodotto versato servendosi di un materiale assorbente impregnato con una soluzione di ipoclorito di sodio in caso di polvere oppure con un materiale assorbente asciutto in caso di prodotto ricostituito.

Le superfici contaminate devono essere pulite servendosi di un materiale assorbente impregnato con una soluzione di ipoclorito di sodio e infine asciugate.

In caso di rottura di un flaconcino, procedere come indicato sopra raccogliendo con attenzione i frammenti di vetro e asciugando il prodotto, facendo attenzione a non ferirsi.

Qualora il prodotto venga a contatto con la pelle, lavare l’area contaminata con una soluzione di ipoclorito di sodio e quindi sciacquare abbondantemente con acqua.

Se il prodotto viene a contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua o con una soluzione oftalmica per il lavaggio degli occhi.

Se il prodotto viene a contatto con una ferita, con un taglio o un’abrasione della cute, sciacquare abbondantemente con acqua e adottare le misure mediche appropriate in base alla dose iniettata.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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CROMA-PHARMA GmbH Industriezeile 6 2100 Leobendorf Austria Tel.: (+43) 2262 684 68 – 0 Fax: (+43) 2262 684 68 – 165 E-mail: office-croma.at

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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048945012 – "50 U polvere per soluzione iniettabile” 1 flaconcino in vetro 048945024 – "50 U polvere per soluzione iniettabile" 2 X 1 flaconcini in vetro 048945036 – "50 U polvere per soluzione iniettabile" 6 X 1 flaconcini in vetro 048945048 – "50 U polvere per soluzione iniettabile" 2 flaconcini in vetro

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 06/01/2024

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 24/01/2024
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Letybo – Iniet 1 flac 50 U (Tossina Botulinica Di Clostridium Botulinum Tipo A (onabotulinumtoxin A))
Classe C: A totale carico del cittadinoNota AIFA: Nessuna   Ricetta: Uso Specialistico Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: M03AX01 AIC: 048945012 Prezzo: 192,5 Ditta: Croma Pharma Gmbh