Ondansetron Crinos iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Ondansetron Crinos iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml contiene 2 mg di ondansetron (come ondansetron cloridrato diidrato 2.5 mg/ml). Ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetron.
Ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetron.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile. Soluzione chiara.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ondansetron è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e da radioterapia, e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).
Popolazione pediatrica
Ondansetron è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia nei bambini di età ≥ 6 mesi e per la prevenzione e il trattamento della nausea postoperatoria e del vomito nei bambini di età
≥ 1 mese.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Per iniezione endovenosa o, dopo diluizione, per infusione endovenosa.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia
Adulti
Il potenziale emetogeno della terapia antitumorale varia a seconda delle dosi e delle combinazioni di regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzate. La via di somministrazione ed il dosaggio di ondansetron dovrebbero essere flessibili ed essere scelti come di seguito riportato.
Chemioterapia e radioterapia emetogene
I pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene possono essere trattati con ondansetron per via orale o per somministrazione endovenosa.
Alla maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogene si raccomanda di somministrare inizialmente 8 mg di ondansetron per via endovenosa immediatamente prima del trattamento, ed in seguito per via orale alla dose di 8 mg ogni 12 ore.
La dose raccomandata per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.) di ondansetron è di 8 mg somministrata come iniezione lenta immediatamente prima del trattamento.
Per la somministrazione orale: 8 mg 1-2 ore prima del trattamento, seguiti da 8 mg 12 ore più tardi.
Per la prevenzione dell’ emesi ritardata o prolungata oltre le prime 24 ore, si deve continuare il trattamento orale con ondansetron fino a 5 giorni successivi al ciclo di trattamento. La dose raccomandata per la somministrazione orale è di 8 mg due volte al giorno.
Chemioterapia altamente emetogena
8 mg per iniezione endovenosa lenta in bolo oppure per infusione endovenosa di breve durata per 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia. Se questa dose iniziale si dimostra insufficiente è possibile
integrarla con 8 mg (iniezione endovenosa in bolo o infusione di 15 minuti) ogni 4 ore per un massimo di due volte oppure con 1 mg/ora in infusione continua per 24 ore.
Una dose singola per uso endovenoso di 16 mg diluita in 50-100 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o altro fluido compatibile per infusione (vedere paragrafo 6.6 Compatibilità con i fluidi per via endovenosa) e somministrata per infusione, per almeno 15 minuti, immediatamente prima del trattamento chemioterapico. Una singola dose per via endovenosa maggiore di 16 mg non deve essere somministrata a causa dell’aumento dose-dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Dopo 24 ore il trattamento deve continuare mediante somministrazione orale.
L’effetto dell’ondansetron può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di 20 mg di desametasone per via endovenosa o di una dose altrettanto potente di altri glucocorticoidi per uso endovenoso.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito indotti da chemioterapia nei bambini con ≥ 6 mesi di età e negli adolescenti
La dose per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (CINV) può essere calcolata sulla base della superficie corporea (BSA) o del peso – vedi sotto. La posologia calcolata sulla base del peso si traduce in dosi totali giornaliere più elevate rispetto al dosaggio calcolato in base alla superficie corporea (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La formulazione iniettabile di ondansetron deve essere diluita in glucosio al 5% o in cloruro di sodio allo 0,9% o in altri liquidi per infusione compatibili (vedere paragrafo 6.6) ed infusa per via endovenosa in un lasso di tempo non inferiore a 15 minuti.
Non sono disponibili dati derivanti da studi clinici controllati sull’uso di ondansetron nella prevenzione della CINV ritardata o prolungata. Non sono disponibili dati derivanti da studi clinici controllati sull’uso di ondansetron per il trattamento della nausea e del vomito indotti da radioterapia nei bambini.
Posologia calcolata sulla base della superficie corporea:
Ondansetron deve essere somministrato come singola iniezione endovenosa di 5 mg/m 2 immediatamente prima della chemioterapia. Il dosaggio per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
La somministrazione orale può cominciare dodici ore dopo e può essere prolungata per un massimo di 5 giorni (vedere tabella 1). Il dosaggio giornaliero totale non deve superare i 32 mg previsti per gli adulti.
Tabella 1: Posologia calcolata sulla base della superficie corporea (BSA) – Bambini con età ≥ 6 mesi e adolescenti
| BSA | Giorno 1 a,b | Giorni 2-6 b |
| < 0.6 m² |
5 mg/m² e.v. + 2 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore |
2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
| ≥ 0.6 m² |
5 mg/m² e.v. + 4 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore |
4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a Il dosaggio per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b Il dosaggio giornaliero totale non deve superare i 32 mg previsti per gli adulti.
Posologia calcolata sulla base del peso corporeo:
La posologia calcolata sulla base del peso si traduce in dosi totali giornaliere più elevate rispetto al dosaggio calcolato in base alla superficie corporea (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Ondansetron deve essere somministrato come singola iniezione endovenosa di 0.15 mg/kg immediatamente prima della chemioterapia. Il dosaggio per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
È possibile la somministrazione di due ulteriori dosi per via endovenosa a intervalli di 4 ore. Il dosaggio giornaliero totale non deve superare i 32 mg previsti per gli adulti. La somministrazione orale può cominciare dodici ore dopo e può essere prolungata per un massimo di 5 giorni (vedere tabella 2).
Tabella 2: Posologia calcolata sulla base del peso corporeo – Bambini con ≥ 6 mesi di età e adolescenti
| Peso | Giorno 1 a,b | Giorni 2-6 b |
| ≤ 10 kg | Fino a 3 somministrazioni da 0.15 mg/kg ad intervalli di 4 ore | 2 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
| > 10 kg | Fino a 3 somministrazioni da 0.15 mg/kg ad intervalli di 4 ore | 4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore |
a Il dosaggio per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.
b Il dosaggio giornaliero totale non deve superare i 32 mg previsti per gli adulti.
Pazienti anziani
Ondansetron è ben tollerato nei pazienti sopra i 65 anni. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, della frequenza e della via di somministrazione.
Fare riferimento anche alla sezione “Popolazioni speciali”.
Nausea e vomito post-operatori (PONV) Prevenzione del PONV
Per la prevenzione del PONV, l’ondansetron può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa.
Adulti:
4 mg per iniezione endovenosa lenta in bolo all’induzione dell’anestesia.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito post-operatori nei bambini con ≥ 1 mese di età e negli adolescenti
Per la prevenzione del PONV in pazienti pediatrici che sono stati sottoposti a intervento chirurgico eseguito in anestesia generale, una singola dose di ondansetron può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg sia prima, che in corrispondenza o dopo l’induzione dell’anestesia.
Non sono disponibili dati relativamente all’uso di ondansetron per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori in bambini con meno di 2 anni di età.
Trattamento del PONV in atto
Per il trattamento di nausea e vomito post-operatori, quando si siano già instaurati, è raccomandata una somministrazione per via endovenosa.
Adulti
Fino a 4 mg in bolo per iniezione lenta, per via endovenosa o intramuscolare.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito post-operatori nei bambini con ≥ 1 mese di età e negli adolescenti
Per la prevenzione del PONV in pazienti pediatrici dopo intervento chirurgico eseguito in anestesia generale, una singola dose di ondansetron può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg.
Non sono disponibili dati relativamente all’uso di ondansetron per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori in bambini con meno di 2 anni di età.
Pazienti anziani
L’esperienza dell’impiego di ondansetron nella profilassi e nel trattamento della nausea e del vomito post- operatori negli anziani è limitata. Tuttavia, l’ondansetron è ben tollerato nei pazienti di età superiore ai 65 anni in trattamento chemioterapico.
Fare riferimento anche alla sezione “Popolazioni speciali”.
Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio giornaliero, della frequenza o della via di somministrazione.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
In soggetti con compromissione di grado moderato o severo della funzionalità epatica, la clearance di ondansetron risulta significativamente ridotta e l’emivita sierica aumentata in maniera significativa. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg.
Metabolizzatori lenti di Sparteina/Debrisochina
L’emivita di eliminazione dell’ondansetron non viene modificata in pazienti classificati come metabolizzatori lenti di sparteina e debrisochina. Pertanto, in tali pazienti, dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli della popolazione generale. Non sono quindi richieste variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza di somministrazione.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità all’ondansetron o ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3 (ad es. granisetron, dolasetron) o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto elencati nel paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno manifestato ipersensibilità nei confronti di altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati in modo sintomatico ed i medici li devono tenere in particolare considerazione in quanto sintomi premonitori di reazioni di ipersensibilità.
Sono state riportate raramente modifiche transitorie dell’ECG, incluso un prolungamento dell’intervallo QT in pazienti che avevano assunto ondansetron. Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetron. Ondansetron deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Queste condizioni comprendono pazienti con alterazioni elettrolitiche, con sindrome congenita del QT lungo, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT. Pertanto, si deve procedere con cautela nei pazienti con disturbi del ritmo cardiaco o della conduzione, nei pazienti trattati con farmaci anti-aritmici o bloccanti beta-adrenergici e nei pazienti con significativi disturbi elettrolitici.
Poiché è noto che l’ondansetron aumenta il tempo di transito dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta ai quali sia stato somministrato ondansetron, devono essere tenuti sotto controllo dopo la somministrazione.
Nei pazienti sottoposti a chirurgia adenotonsillare, la prevenzione di nausea e vomito per mezzo dell’ondansetron può mascherare il sanguinamento occulto. Pertanto, dopo la somministrazione di ondansetron, questi pazienti devono essere attentamente monitorati.
Dato che a tutt’oggi l’esperienza con l’uso di ondansetron in pazienti con problemi cardiaci è limitata, deve essere adottata cautela quando ondansetron viene somministrato in associazione ad anestetici a pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca oppure a pazienti trattati contemporaneamente con antiaritmici o beta-bloccanti.
La soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, ed è quindi essenzialmente “priva di sodio”.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con ondansetron e agenti chemioterapici epatotossici devono essere attentamente monitorati al fine di identificare una compromissione della funzionalità epatica.
Nausea e vomito indotti da chemioterapia:
Il calcolo della dose in mg/kg e la somministrazione di 3 dosi ad intervalli di 4 ore determineranno una dose giornaliera totale più alta rispetto ad una dose singola di 5 mg/m2 seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due diversi schemi posologici non è stata studiata nell’ambito di studi clinici. Il confronto incrociato tra studi clinici indica un’efficacia simile per entrambi gli schemi posologici (vedere paragrafo 5.1).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non esistono prove che l’ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci di solito somministrati contemporaneamente ad esso. Studi specifici hanno dimostrato che l’ondansetron non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, morfina, lidocaina, propofol e tiopentale.
L’ondansetron viene metabolizzato da numerosi enzimi del citocromo P-450 epatico: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetron, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (ad es. deficienza genetica del CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe comportare una lieve o nulla alterazione nella clearance totale dell’ondansetron o aggiustamento del dosaggio.
Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina: in pazienti trattati con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina e rifampicina), la clearance orale dell’ondansetron è aumentata mentre le sue concentrazioni ematiche sono diminuite.
Tramadolo: i dati derivanti da studi di piccole dimensioni indicano che l’ondansetron può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
L’uso concomitante di ondansetron e farmaci che prolungano l’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dello stesso. L’uso concomitante di ondansetron e farmaci cardiotossici (ad es. le antracicline) può aumentare il rischio di aritmie (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
La sicurezza d’uso di ondansetron durante la gravidanza nella donna non è stata accertata e l’utilizzo del farmaco in gravidanza non è quindi raccomandato.
I dati derivanti da un numero limitato di gravidanze esposte non evidenziano effetti indesiderati dell’ondansetron sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. A tutt’oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. La valutazione di studi sperimentali su animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva durante la gravidanza, lo sviluppo embrio-fetale, il parto o lo sviluppo post- natale (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, dato che gli studi sugli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, a scopo precauzionale è preferibile evitare l’uso di ondansetron durante la gravidanza.
Se la somministrazione di ondansetron è assolutamente necessaria, è richiesta prudenza in fase di prescrizione del prodotto a donne incinte, soprattutto se nel primo trimestre di gravidanza. È opportuno valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.
Allattamento
Alcuni test hanno mostrato che l’ondansetron viene escreto nel latte degli animali che allattano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ondansetron.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Nei test psicomotori l’ondansetron non modifica le prestazioni, né causa sedazione.
L’ondansetron non altera, o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito per classe di organo e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da
≥1/10.000 a <1/1000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente stabiliti in base ai dati derivanti dalla sperimentazione clinica. È stata tenuta in considerazione l’incidenza nel gruppo placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati stabiliti in base alle segnalazioni spontanee pervenute dopo la commercializzazione.
Le seguenti frequenze sono valutate dopo somministrazione di ondansetron alle dosi standard raccomandate in base all’indicazione ed alla formulazione.
| Sistemi di organi | Molto | Comune | Non comune | Raro (≥1/10.000 a | Molto raro |
| comune (≥1/10) |
(≥1/100 a <1/10) |
(≥1/1.000 a <1/100) |
<1/1.000) | (<1/10.000) | |
| Disturbi del si- stema immuni- tario | Reazioni imme- diate di ipersensi- bilità, talvolta di grave entità, in- clusa l’anafilassi | ||||
| Patologie del sistema ner- voso | Cefalea | Disordini nei movimenti incluse reazioni extrapiramidali (quali crisi ocu- logiriche/rea- zioni distoniche e discinesia) senza evidenza definitiva di con- seguenze clini- che persistenti; attacchi epilettici | Capogiri durante la somministra- zione endovenosa rapida | ||
| Patologie dell’occhio |
disturbi transitori della visione (es. visione offuscata), soprattutto du- rante la sommini- strazione endo- venosa rapida |
Cecità transito- ria soprattutto durante la somministra- zione endove- nosa * | |||
| Patologie car- diache | Aritmie, dolore toracico con o senza depres- sione del seg- mento ST, bra- dicardia | Prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta) | |||
| Patologie va- scolari | Sensazione di calore o rossore | Ipotensione | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Singhiozzo | ||||
| Patologie ga- strointestinali |
Stipsi. Sensazione locale di bruciore in se- guito all’inserimento delle supposte |
||||
| Patologie epa– tobiliari | Incrementi asintomatici nei test di funziona- lità epatica ** | ||||
| Patologie si- stemiche e condizioni rela- | Reazioni locali al sito dell’iniezione |
| tive alla sede di somministra- zione | endovenosa |
* La maggioranza dei casi di cecità segnalati si è risolto entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti era stato trattato con farmaci chemioterapici, incluso il cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria erano stati segnalati all’inizio come casi di cecità corticale.
** Questi eventi sono stati osservati frequentemente in pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino. Popolazione pediatrica
Il profilo delle reazioni avverse osservato nei bambini e negli adolescenti si è mostrato simile a quello osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
04.9 Sovradosaggio
Al momento vi sono scarse informazioni relative al sovradosaggio con ondansetron, tuttavia, un numero limitato di pazienti ha subito un sovradosaggio. Nella maggior parte dei casi, i sintomi erano simili a quelli già riportati in pazienti trattati con le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Sono stati rilevati effetti che includevano: disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione ed un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. In tutti i casi, tali eventi si sono risolti completamente. Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetron; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio deve essere somministrata un’appropriata terapia sintomatica e di supporto. Si sconsiglia la somministrazione di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio con ondansetron, in quanto è improbabile che i pazienti possano reagire alla sostanza a causa dell’azione antiemetica di ondansetron stesso.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiemetici ed antinausea, antagonisti della serotonina (5-HT3) Codice ATC: A04AA01
L’ondansetron è un antagonista potente e altamente selettivo dei recettori 5-HT3.
Il suo esatto meccanismo d’azione nel controllo della nausea e del vomito non è noto. Gli agenti chemioterapici e la radioterapia possono causare un rilascio di 5-HT nell’intestino tenue scatenando il riflesso del vomito mediante l’attivazione di afferenze vagali tramite i ricettori 5-HT3
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L’ondansetron è in grado di inibire questo riflesso. Inoltre l’attivazione delle vie afferenti vagali può determinare, a livello dell’area postrema, situata sul pavimento del IV ventricolo, il rilascio di serotonina e ciò può stimolare il vomito attraverso un meccanismo di tipo centrale.
L’efficacia dell’ondansetron, nel controllare la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia citotossica e dalla radioterapia, è probabilmente dovuta alla sua azione antagonista sui recettori 5-HT3
dei neuroni localizzati sia a livello del sistema nervoso centrale che periferico.
I meccanismi di azione nel controllo della nausea e del vomito post-operatori non sono noti ma si suppone siano simili al meccanismo di controllo della nausea e del vomito indotti da agenti citotossici.
L’ondansetron non interferisce con i livelli plasmatici di prolattina.
Il ruolo dell’ondansetron nell’emesi indotta dagli oppiacei non è stato ancora stabilito.
L’effetto di ondansetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo e dopo la correzione rispetto al baseline era di 19,6 (21,5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione rispetto al baseline era di 5,8 (7,8) millisecondi. In
questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi.
Popolazione pediatrica
Nausea e vomito indotti da chemioterapia
L’efficacia di ondansetron nel controllo del vomito e della nausea indotti da chemioterapia è stata valutata in uno studio in doppio cieco, randomizzato, su 415 pazienti in età compresa tra 1 e 18 anni. Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetron 5 mg/m2 e.v. + 4 mg di ondansetron p.o. dopo 8-12 ore oppure ondansetron 0,45 mg/kg e.v. + placebo p.o dopo 8-12 ore. In seguito alla chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron in forma di sciroppo due volte al giorno per tre giorni. Il completo controllo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia era pari a 49% (nel gruppo trattato con 5 mg/m2 e.v. + ondansetron 4 mg p.o.) e 41% (nel gruppo trattato con 0,45 mg/kg e.v. + placebo p.o.). In seguito alla chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron in forma di sciroppo due volte al giorno per tre giorni.
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto su 438 pazienti di età compresa tra 1-17 anni ha dimostrato il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia nel 73% dei pazienti quando ondansetron è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg/m2 e.v. contemporaneamente a 2-4 mg di desametasone p.o. e nel 71% dei pazienti ai quali ondansetron è stato somministrato in forma di sciroppo alla dose di 8 mg + 2-4 mg di desametasone p.o. nei giorni della chemioterapia. In seguito alla chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetron in forma di sciroppo due volte al giorno per 2 giorni.
L’efficacia di ondansetron in 75 bambini da 6 a 48 mesi, è stata studiata in uno studio in aperto, non- comparativo, a singolo braccio. Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi endovenose da 0,15 mg/kg di ondansetron 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e quindi quattro e otto ore dopo somministrazione della prima dose.
È stato ottenuto un controllo completo del vomito nel 56% dei pazienti.
Un altro studio in aperto, non-comparativo, a singolo braccio ha valutato l’efficacia di una dose per via endovenosa di ondansetron da 0.15 mg/kg seguita da due dosi di ondansetron da 4 mg per i bambini di età <12 anni e da 8 mg per bambini di età ≥ 12 anni (numero totale dei bambini n = 28). È stato ottenuto un controllo completo del vomito nel 42% dei pazienti.
Prevenzione della nausea e del vomito post-operatori
L’efficacia di una singola dose di ondansetron nella prevenzione della nausea e del vomito post-operatori è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato su 670 bambini di età compresa tra 1- 24 mesi (PCA (settimane di gestazione + settimane di vita) ≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti indotti avrebbero dovuto sottoporsi ad intervento chirurgico in anestesia generale e si trattava di pazienti ASA ≤ III. Una singola dose da 0,1 mg/kg di ondansetron è stata somministrata entro cinque minuti dall’induzione dell’anestesia. La proporzione di soggetti che hanno manifestato almeno un episodio emetico durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore nei pazienti trattati con placebo che in quelli che hanno ricevuto ondansetron (28% vs 11%, p <0,0001).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
A seguito di somministrazione orale, l’ondansetron viene assorbito passivamente e completamente dal tratto gastrointestinale ed è sottoposto al metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è di circa il 60 %). Il picco di concentrazione plasmatica, pari a circa 30 ng/ml, viene raggiunto dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione di una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg i livelli sistemici di ondansetron aumentano in maniera più che proporzionale rispetto alla dose; ciò è probabilmente dovuto ad una certa riduzione nel metabolismo di primo passaggio alla somministrazione di dosi più alte. La biodisponibilità dopo somministrazione orale aumenta leggermente a causa della presenza di cibo ma non viene influenzata dagli antiacidi. Gli studi condotti su volontari sani anziani hanno dimostrato un lieve incremento nella biodisponibilità orale (65%) ed un prolungamento dell’emivita (5 ore), correlati all’età: questi cambiamenti sono tuttavia privi di significato clinico. Sono state evidenziate differenze tra i sessi nella disponibilità di ondansetron: le donne presentano un’entità ed una velocità di assorbimento maggiore a seguito di somministrazione orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione (aggiustati per il peso corporeo) ridotti.
La disponibilità di ondansetron a seguito di somministrazione orale, intramuscolare (i.m.) ed endovenosa (e.v.) è simile con un’emivita terminale di circa 3 ore ed un volume di distribuzione allo stato stazionario di
circa 140 L. Dopo somministrazione i.m. ed e.v. di ondansetron si ottiene un’esposizione sistemica equivalente.
Il legame dell’ondansetron alle proteine è del 70-76%. Non è stata stabilita una correlazione diretta tra concentrazione plasmatica ed effetto anti-emetico. L’ondansetron viene eliminato dalla circolazione sistemica prevalentemente mediante metabolismo epatico attraverso vie metaboliche diverse. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta immodificata nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 non ha effetti sulla farmacocinetica dell’ondansetron. Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ondansetron non sono modificate dalla somministrazione di dosi ripetute.
Speciali popolazioni di pazienti
Bambini e adolescenti (da 1 mese a 17 anni di età)
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1-4 mesi (n = 19) sottoposti ad intervento chirurgico, la clearance normalizzata per il peso era circa del 30% più bassa rispetto ai pazienti di età compresa tra 5 e 24 mesi (n = 22), ma paragonabile a quella riscontrata nei pazienti di età compresa tra 3 a 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età compresa tra 1-4 mesi era in media 6,7 ore rispetto alle 2,9 ore nei pazienti da 5 a 24 mesi e nei pazienti da 3 a 12 anni di età. Le differenze nei parametri farmacocinetici nei pazienti di età compresa tra 1 e 4 mesi possono essere spiegate in parte con una maggiore percentuale di acqua corporea totale nei neonati e nei lattanti e con un maggiore volume di distribuzione per i farmaci solubili in acqua, come nel caso dell’ ondansetron.
Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3-12 anni sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia per la clearance che per il volume di distribuzione di ondansetron sono stati ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in modo lineare rispetto al peso e dall’età di 12 anni i valori sono risultati prossimi a quelli dei giovani adulti. Quando i valori di clearance ed il volume di distribuzione si sono normalizzati sul peso corporeo, i valori di questi parametri sono risultati simili tra i diversi gruppi di età. L’impiego di una tecnica di dosaggio che tenga conto del peso consente di compensare le modifiche correlate all’età e costituisce un metodo valido per normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
L’analisi farmacocinetica di popolazione è stata effettuata su 74 pazienti pediatrici malati di cancro di età compresa tra 6-48 mesi e 41 pazienti chirurgici di età compresa tra 1-24 mesi dopo la somministrazione endovenosa di ondansetron. Sulla base dei parametri di farmacocinetica di popolazione per pazienti di età compresa tra 1 mese e 48 mesi, la somministrazione della dose prevista per la popolazione adulta (0.15 mg/kg per via endovenosa ogni 4 ore per 3 dosi) comporterebbe un’esposizione sistemica (AUC) paragonabile a quella osservata in pazienti chirurgici pediatrici (età 5-24 mesi), nei pazienti oncologici pediatrici (età 3-12 anni), dopo somministrazione di dosi analoghe, come mostrato nella tabella C. Questa esposizione (AUC) è coerente con il rapporto di esposizione-efficacia descritto in precedenza in soggetti oncologici pediatrici, che ha mostrato un tasso di risposta variabile da 50 a 90% con valori di AUC variabili da 170 a 250 ng.h/ml
Tabella C. Farmacocinetica in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 18 anni
| Studio | Popolazione di pazienti (Dose endovenosa) | Età | Numero |
AUC (ng.h/ml) |
CL (L/h/kk) |
Vd55 (L/kg) |
T1/2 (h) |
| Media geometrica | Media | ||||||
| S3A403191 |
Chirurgia (0.1 o 0.2 mg/kg) |
Da 1 a 4 mesi | 19 | 360 | 0.401 | 3.5 | 6.7 |
| S3A403191 |
Chirurgia (0.1 o 0.2 mg/kg) |
Da 5 a
24 mesi |
22 | 236 | 0.581 | 2.3 | 2.9 |
|
S3A40320 & S3A40319 Farmacocinetica di popolazione2,3 |
Cancro/Chirurgia (0.15 mg/kg q4h/ 0.1 o 0.2 mg/kg) |
Da 1 a
48 mesi |
115 | 257 | 0.582 | 3.65 | 4.9 |
| S3KG024 |
Chirurgia (2 mg o 4 mg) |
Da 3 a
12 anni |
21 | 240 | 0.439 | 1.65 | 2.9 |
| S3A-150 | Cancro (0.15 mg/kg q4h) |
Da 4 a
18 anni |
21 | 247 | 0.599 | 1.9 | 2.8 |
Ondansetron somministrato come singola iniezione endovenosa: 0,1 o 0,2 mg/kg
Farmacocinetica di popolazione: 64% pazienti oncologici e 36% pazienti chirurgici. 3 Stime di popolazione rappresentate; AUC sulla base della dose da 0.15 mg/kg.
4 Ondansetron somministrato come singola iniezione endovenosa: 2 mg (da 3 a 7 anni) o 4 mg (da 8 a 12 anni)
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 15- 60 ml/min) sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti determinando un leggero aumento dell’emivita di eliminazione (5,4 h) privo di significato clinico. Uno studio condotto su pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado severo, sottoposti regolarmente ad emodialisi, ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetron (rilevata nei periodi interdialitici) risulta sostanzialmente invariata.
Pazienti con insufficienza epatica
A seguito di somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado severo, la clearance sistemica dell’ondansetron è marcatamente ridotta, l’emivita è prolungata (15-32 ore) e la biodisponibilità orale si avvicina al 100% a causa del ridotto metabolismo presistemico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici derivanti da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogeno non rivelano alcun rischio speciale per l’uomo.
L’ondansetron ed i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti. Il rapporto latte/plasma era 5.2.
Uno studio sui canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che l’ondansetron può potenzialmente influenzare la ripolarizzazione cardiaca tramite blocco dei canali di potassio di tipo HERG. La rilevanza clinica di questo risultato non è chiara.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio cloruro
Acido citrico monoidrato Sodio citrato
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli citati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Intatto: 3 anni.
Dopo l’apertura: 24 ore conservato in frigorifero (2-8°C).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore alla temperatura di 2-8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente a meno che la metodica di apertura/ricostituzione/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica.
Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni in uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiale in vetro ambrato di tipo 1
Confezioni: 1 x 2 ml, 5 x 2 ml, 25 x 2 ml, 1 x 4 ml, 5 x 4 ml e 25 x 4 ml. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Esclusivamente per uso singolo. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
La soluzione deve essere controllata visivamente prima dell’utilizzo (quindi dopo la diluizione). Devono essere utilizzate solo soluzioni chiare praticamente prive di particelle.
Può essere diluita con soluzioni per infusione che contengono: sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%),
glucosio 50 mg/ml (5 %),
mannitolo 100 mg/ml (10 %),
potassio cloruro 3 mg/ml (0.3%) + sodio cloruro 9 mg/ml (0.9 %),
potassio cloruro 3 mg/ml (0.3%) + glucosio 50 mg/ml (5 %), Soluzione di Ringer per infusione
Non deve essere miscelato con altri farmaci.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CRINOS S.p.A. – Via Pavia, 6 – 20136 MILANO
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 1 x 2 ml AIC n. 037533039
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 5 x 2 ml AIC n. 037533015
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 25 x 2 ml AIC n. 037533027
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 1 x 4 ml AIC n. 037533066
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 5 x 4 ml AIC n. 037533041
ONDANSETRON CRINOS 2 mg/ml soluzione iniettabile, 25 x 4 ml AIC n. 037533054
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Novembre 2008 / Novembre 2009
10.0 Data di revisione del testo
27/03/2014