Arkas compresse rivestite con film (Atorvastatina Calcio): sicurezza e modo d’azione
Arkas compresse rivestite con film (Atorvastatina Calcio) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ipercolesterolemia
ARKAS è indicato, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C-totale), del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), dell’apolipoproteina B e dei trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini a partire dai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.
ARKAS è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ritenuti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Arkas compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Arkas compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Arkas compresse rivestite con film
Gruppo farmacoterapeutico: Sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori della HMG-CoA riduttasi, codice ATC: C10AA05.
L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA riduttasi, l’enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
L’atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA riduttasi, e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico, ed aumenta il numero di recettori LDL epatici presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente a un’utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
In uno studio dose-risposta, l’atorvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di colesterolo totale (30% – 46%), colesterolo LDL (41% – 61%), apolipoproteina B (34% – 50%) e trigliceridi (14% – 33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1. Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell’apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Uno studio multicentrico in aperto, ad uso compassionevole, della durata di 8 settimane e con una fase di estensione opzionale di lunghezza variabile ha arruolato 335 pazienti, 89 dei quali sono stati identificati come pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 20% in questi 89 pazienti. L’atorvastatina è stata somministrata in dosi fino a 80 mg/die.
Arteriosclerosi
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’aterosclerosi coronarica mediante metodica ecografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia. In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi. Nel gruppo in trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’aterosclerosi.
Le variazioni percentuali mediane del volume totale dell’ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state -0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249). Il confronto degli effetti dell’atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02). L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (per es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ±
30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto a un valore medio di 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). L’atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p<0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2.9% (pravastatina: +5.6%, p=NS). È stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36.4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5.2% osservata nel gruppo pravastatina (p<0.0001).
I risultati dello studio sono stati ottenuti con la dose di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
L’effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari maggiori non è stato valutato in questo studio. Non è pertanto noto il significato clinico di questi risultati di imaging per quanto riguarda la prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari.
Nello studio MIRACL, l’atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3,086 pazienti (atorvastatina n=1,538; placebo n=1,548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile). Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane. Il trattamento con atorvastatina 80 mg/die ha aumentato il tempo di comparsa dell’endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048). Ciò è stato dovuto principalmente a una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018). Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente: Placebo: 22,2%; Atorvastatina: 22,4%).
Il profilo di sicurezza dell’atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Prevenzione della malattia cardiovascolare
L’effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo. I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età = 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT:HDL >6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria. Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
I pazienti sono stati trattati con terapia antiipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/die (n = 5.168) o placebo (n=5.137).
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione rischio relativo (%) | Numero degli eventi (Atorvastatina vs Placebo) | Riduzione rischio assoluto1 (%) | p-value |
|---|---|---|---|---|
|
CHD fatale e MI non fatale |
36% |
100 vs. 154 |
1.1% | 0.0005 |
| Eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione | 20% |
389 vs. 483 |
1.9% | 0.0008 |
| Eventi coronarici totali | 29% |
178 vs. 247 |
1.4% | 0.0006 |
1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di
3.3 anni.
CHD = coronaropatia, MI = infarto del miocardio.
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non si sono ridotte significativamente (185 vs. 212 eventi, p=0,17 e 74 vs. 82 eventi, p=0,51). Nelle analisi di sottogruppo effettuate in base al sesso di appartenenza (81% uomini, 19% donne), è stato riscontrato un effetto positivo di atorvastatina negli uomini, ma non è stato possibile stabilirlo nelle donne, forse a causa delle basse percentuali di eventi nel sottogruppo delle donne. La mortalità totale e cardiovascolare sono state numericamente più elevate nelle donne (38 vs. 30 e 17 vs. 12), ma questo dato non era statisticamente significativo.
Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antiipertensiva al basale. L’endpoint primario (CHD fatale e MI non fatale) è stato ridotto significativamente dall’atorvastatina in pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
L’effetto dell’atorvastatina sulla cardiopatia fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 – 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL-C= 4,14 mmol/l (160 mg/dl) e TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 1 dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, tabagismo in atto, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria. I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
L’effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
| Evento | Riduzione rischio relativo (%) | Numero degli eventi (Atorvastatina vs Placebo) | Riduzione rischio assoluto1 (%) | p-value | |
|---|---|---|---|---|---|
|
Eventi cardiovascolari maggiori (AMI fatale e non-fatale, MI silente, decesso da CHD acuta, Angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus) |
37% | 83 vs 127 | 3.2% | 0.0010 | |
| MI (AMI fatale e non-fatale, MI | 42% | 38 vs 64 | 1.9% | 0.0070 | |
| silente | ) | ||||
| Ictus (fatale e non fatale) | 48% | 21 vs 39 | 1.3% | 0.0163 | |
1Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di
3.9 anni.
AMI = infarto acuto del miocardio, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, CHD = coronaropatia, MI = infarto del miocardio; PTCA = angioplastica coronarica trans-luminale percutanea.
Non sono state osservate differenze nell’effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’età o al livello basale di LDL-C. È stata osservata una tendenza positiva del tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs. 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0.0592).
Ictus ricorrente
Nel corso dello studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), sono stati valutati gli effetti di atorvastatina 80 mg una volta al giorno o placebo sull’ictus in 4731 pazienti che avevano avuto ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti e che non presentavano una storia di cardiopatia (CHD). Il 60% dei pazienti erano di sesso maschile di età compresa tra i 21 e 92 anni (età media 63) con un valore medio di LDL al basale pari a 133 mg/dL (3.4 mmol/L). Il valore medio di LDL-C era di 73 mg/dL (1.9 mmol/L) durante il trattamento con atorvastatina e di 129 mg/dL (3.3 mmol/L) durante il trattamento con placebo.
Il follow-up mediano era di 4.9 anni.
Atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario di ictus fatale o non fatale del 15% (HR 0.85; 95% IC, 0.72-1.00; p=0.05 o 0.84; 95% IC, 0.71-0.99; p=0.03 dopo aggiustamento dei fattori basali) rispetto a placebo. La mortalità da tutte le cause è stata del 9.1% (216/2365) per atorvastatina rispetto all’8.9% (211/2366) del placebo.
Un’analisi post-hoc ha messo in evidenza che atorvastatina 80 mg ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9.2% versus 274/2366, 11.6%, p=0.01) e ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2.3% versus 33/2366, 1.4%, p=0.02) rispetto a placebo.
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio con precedente ictus emorragico (7/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 4.06; 95% IC, 0.84 – 19.57) e il rischio di ictus ischemico è simile per i due gruppi (3/45 atorvastatina versus 2/48 placebo; HR 1.64; 95% IC, 0.27 – 9.82).
Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti arruolati nello studio e con precedente infarto lacunare (20/708 atorvastatina versus 4/701 placebo; HR 4.99; 95% IC, 1.71-14.61), ma in questi pazienti si è anche ridotto il rischio di ictus ischemico (79/708 atorvastatina versus 102/701 placebo; HR 0.76; 95% IC, 0.57- 1.02). È possibile che il rischio netto di ictus sia maggiore nei pazienti con precedente infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die. La mortalità da tutte le cause è stata del 15.6% (7/45) nel gruppo atorvastatina rispetto al 10.4% (5/48) nel sottogruppo di pazienti con precedente ictus emorragico. La mortalità da tutte le cause è stata del 10.9% (77/708) per atorvastatina rispetto al 9.1% (64/701) per il placebo nel sottogruppo di pazienti con precedente infarto lacunare.
Popolazione pediatrica
Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni.
È stato condotto uno studio in aperto della durata di 8 settimane per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e la tollerabilità di atorvastatina in bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote geneticamente confermata ed un colesterolo LDL al basale pari a = 4 mmol / L. In totale sono stati arruolati 39 bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo A ha incluso 15 bambini di età 6-12 anni e Stadio di Tanner 1. Il gruppo B ha incluso 24 bambini di età 10-17 anni e Stadio di Tanner =2.
La dose iniziale di atorvastatina è stata di una compressa masticabile da 5 mg al giorno nel gruppo A e di una compressa da 10 mg al giorno nel gruppo B. Se un soggetto non raggiungeva il livello target di colesterolo LDL <3.35 mmol/L alla 4a settimana e se l’atorvastatina era ben tollerata è stato possibile raddoppiare il dosaggio.
I valori medi di colesterolo LDL, colesterolo totale, colesterolo VLDL e apolipoproteina B si sono ridotti alla 2 a settimana in tutti i soggetti. Nei soggetti nei quali la dose è stata raddoppiata sono state osservate ulteriori riduzioni già all’inizio della 2a settimana, prima valutazione dopo l’aumento della dose. La riduzione percentuale media dei parametri lipidici è stata simile per entrambi i gruppi, indipendentemente dal fatto che i soggetti siano rimasti in trattamento con la dose iniziale oppure abbiano raddoppiato la dose iniziale. Alla 8 a settimana, la variazione percentuale rispetto al basale per il colesterolo LDL e per il colesterolo totale è stata in media rispettivamente del 40% e del 30% per tutto l’intervallo di esposizione al farmaco.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni.
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze (fase post-menarca), di età 10-17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (FH) o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati al trattamento con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) per 26 settimane e successivamente sono stati tutti trattati con atorvastatina per 26 settimane. Il dosaggio di atorvastatina (una volta al giorno) è stato di 10 mg per le prime 4 settimane e poi aumentato gradualmente fino a 20 mg se il livello di colesterolo LDL era >3.36 mmol/l. L’atorvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi ed apolipoproteina B nella fase di 26 settimane in doppio cieco. Il valore medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 3.38 mmol/l (range: 1.81-6.26 mmol/l) nel gruppo in trattamento con atorvastatina rispetto al valore di 5.91 mmol/l (range: 3.93-9.96 mmol/l) ottenuto nel gruppo placebo nelle 26 settimane della fase in doppio cieco.
Un altro studio pediatrico con atorvastaina verso colestipolo in pazienti con ipercolesterolemia di età 10-18 anni ha dimostrato che l’atorvastatina (N=25) ha causato una riduzione significativa del colesterolo LDL alla 26a settimana (p<0.05) rispetto al colestipolo (N=31).
Uno studio per uso compassionevole in pazienti con ipercolesterolemia grave (compresa l’ipercolesterolemia omozigote) ha incluso 46 pazienti trattati con atorvastatina titolata in base alla risposta al trattamento (alcuni soggetti sono stati trattati con 80 mg di atorvastatina al giorno). Lo studio è durato 3 anni: il colesterolo LDL si è ridotto del 36%.
L’efficacia a lungo termine del trattamento con atorvastatina in età pediatrica nel ridurre la morbilità e mortalità nell’adulto non è stata stabilita.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con atorvastatina nei bambini di età compresa tra 0 e < 6 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia eterozigote e nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni nel trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, ipercolesterolemia combinata (mista), ipercolesterolemia primaria e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Arkas compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Arkas compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Arkas compresse rivestite con film
Assorbimento
L’atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 – 2 ore.
L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale,
la biodisponibilità delle compresse rivestite con film è pari al 95% – 99% rispetto alla soluzione orale di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibente la HMG-CoA riduttasi è circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance pre-sistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è approssimativamente 381 l. L’atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico. Nell’uomo, l’emivita media di eliminazione plasmatica di atorvastatina è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibente la HMG- CoA riduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per contributo dei metaboliti attivi.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani:
le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell’anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto, mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
Pediatria:
in uno studio in aperto di 8 settimane, i pazienti pediatrici di età 6-17 anni, Stadio di Tanner 1 (N=15) e Stadio di Tanner ?2 (N=24), con ipercolesterolemia familiare eterozigote e colesterolo LDL al basale ?4 mmol/l sono stati trattati con una mono-somministrazione giornaliera rispettivamente di atorvastatina 5 mg o 10 mg in compresse masticabili o di atorvastatina 10 mg o 20 mg in compresse rivestite con film. Il peso corporeo è stato la sola covariante significativa nel modello farmacocinetico di popolazione dell’atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è stata simile a quella degli adulti con l’utilizzo di equazioni allometriche in base al peso corporeo. Sono state osservate riduzioni importanti del colesterolo LDL e del colesterolo totale nell’ambito del range posologico di esposizione all’atorvastatina e alla o-idrossiatorvastatina.
Sesso:
le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono da quelle dell’uomo (donne: Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore). Queste differenze non sono state di significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
la malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Insufficienza epatica:
le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcolica cronica (Child-Pugh B).
Polimorfismo di SLCO1B1:
Arkas compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Arkas compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Arkas compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Arkas compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
L’atorvastatina non ha rivelato potenziale mutageno e clastogenico nell’ambito di una serie di 4 test in vitro e di un test in vivo. L’atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto; la somministrazione di alte dosi nel topo (con un’AUC 0-24h 6-11 volte maggiore rispetto a quella raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata) ha tuttavia determinato la comparsa di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine.
Studi sperimentali sugli animali hanno fornito evidenza che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. Atorvastatina non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti, conigli e cani e non ha mostrato alcun effetto teratogeno. Dopo somministrazione di dosi tossiche per la madre è stata tuttavia osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo dei cuccioli di ratto è risultato ritardato e la sopravvivenza post-natale ridotta in seguito ad esposizione ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti è stata riscontrata evidenza di trasferimento placentare.
Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle riscontrate nel latte materno. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Arkas compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Arkas compresse rivestite con film
Arkas compresse rivestite con film: interazioni
Effetto dei medicinali co-somministrati sull’atorvastatina
Nei casi in cui la somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).
Inibitori del trasporto
Gli inibitori delle proteine di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori di captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).
Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico
L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico ed atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si utilizzi la dose più bassa di atorvastatina necessaria per raggiungere l’obiettivo terapeutico; il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
L’uso di ezetimibe in monoterapia è stato associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può quindi aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe ed atorvastatina. Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Colestipolo
Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando è stato somministrato colestipolo insieme a ARKAS. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando ARKAS e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione.
Se fosse necessario il trattamento con acido fusidico per via sistemica, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina. Occorre prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina.
Effetto di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza
La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha determinato un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
La somministrazione contemporanea di ARKAS e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
Nell’ambito di uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione, pari a circa 1,7 secondi, del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché si siano verificate solo molto raramente interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia precoce, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nella sezione
4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.
Tabella 1: Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina
| Medicinale co-somministrato e regime di dosaggio | Atorvastatina | ||
|---|---|---|---|
| Dose (mg) | Rapporto di AUC& | Raccomandazione clinica# | |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni | 20 mg, SD | ? 7,9 volte |
Nei casi in cui la co-somministrazione con |
| Tipranavir 500 mg BID/ | 40 mg il giorno 1, | ? 9.4 volte | atorvastatina è necessaria non |
| Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni | 10 mg il giorno 20 | superare la dose di 10 mg di | |
| (dal 14.mo al 21.mo giorno) |
atorvastatina al giorno. Si consiglia il |
||
| monitoraggio clinico di questi pazienti. | |||
| Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile | 10 mg OD per 28 giorni | ? 8.7 volte | |
| Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 20 mg OD per 4 giorni | ? 5.9 volte |
Nei casi in cui la co- somministrazione con atorvastatina è necessaria si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 20 mg devono essere clinicamente monitorati. |
| Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni | 80 mg OD per 8 giorni | ? 4.4 volte | |
| Saquinavir 400 mg BID/ | 40 mg OD per 4 | ? 3.9 volte | Nei casi in cui la co- |
| Ritonavir 300 mg BID nei giorni dal 5 | giorni | somministrazione con atorvastatina | |
| al 7, aumentato a 400 mg | è necessaria si consiglia la | ||
| BID il giorno 8, nei giorni da 5 a 18, | somministrazione di dosi di | ||
| 30 minuti dopo la somministrazione | mantenimento più basse. | ||
| di atorvastatina | I pazienti che ricevono dosi di | ||
| atorvastatina superiori a 40 mg devono essere clinicamente | |||
| Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ? 3.3 volte | |
| Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni | 40 mg SD | ? 3.3 volte | monitorati. |
|---|---|---|---|
| Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ? 2.5 volte | |
| Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 4 giorni | ? 2.3 volte | |
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni | 10 mg OD per 28 giorni | ? 1.7 volte^ | Nessuna raccomandazione specifica |
| Succo di pompelmo, 240 mL OD* | 40 mg, SD | ? 37% | Si sconsiglia l’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina. |
| Diltiazem 240 mg OD per 28 giorni | 40 mg, SD | ? 51% | All’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito ad adattamenti posologici si consiglia il monitoraggio clinico dei pazienti. |
| Eritromicina 500 mg QID per 7 giorni | 10 mg, SD | ? 33%^ | Si consiglia la somministrazione di dosaggi massimi più bassi e il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Amlodipina 10 mg, dose singola | 80 mg, SD | ? 18% | Nessuna raccomandazione specifica |
| Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ? meno dell’1%^ | Nessuna raccomandazione specifica |
| Sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio, 30 mL QID o per 2 settimane | 10 mg OD per 4 settimane | ? 35%^ | Nessuna raccomandazione specifica |
| Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni | 10 mg per 3 giorni | ? 41% | Nessuna raccomandazione specifica |
| Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata) | 40 mg SD | ? 30% | Se non è possibile evitare la co- somministrazione di atorvastatina con rifampicina si raccomanda il monitoraggio clinico |
| Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) | 40 mg SD | ? 80% | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 40 mg SD | ? 35% | Si consiglia la somministrazione di una dose iniziale più bassa ed il monitoraggio clinico di questi pazienti. |
| Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni | 40 mg SD | ? 3% | |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni | 40 mg SD | ? 2,3 volte |
Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con boceprevir. |
|
Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni |
10 mg OD per 7 giorni |
8,3 | La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni | 10 mg SD | 1,95 |
La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co- somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. |
& i dati mostrati come alterazione per x-volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione combinata e la somministrazione di atorvastatina da sola (ad esempio 1-volta = nessun cambiamento). I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).
# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.
240 ml ha determinato inoltre una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%. Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento dell’AUC dell’atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento dell’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti).
^ Attività equivalente totale di atorvastatina
L’aumento è indicato con il simbolo “?”, la diminuzione con il simbolo “?”
OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.
Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza
| Atorvastatina e schema posologico | Medicinale somministrato in concomitanza | ||
|---|---|---|---|
| Medicinale/Dose (mg) | Alterazioni dell’AUC& | Raccomandazioni cliniche | |
| 80 mg OD per 10 giorni | Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni | ? 15% | I pazienti in trattamento con digossina devono essere opportunamente monitorati |
| 40 mg OD per 22 giorni |
Contraccettivo orale OD, 2 mesi noretindrone 1 mg etinilestradiolo 35 µg |
? 28% ? 19% |
Nessuna raccomandazione specifica |
| 80 mg OD per 15 giorni | * Fenazone, 600 mg SD | ? 3% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, SD | Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni | Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg, OD per 4 giorni | Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni | ? 27% | Nessuna raccomandazione specifica |
| 10 mg OD per 4 giorni |
Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni |
Nessuna variazione | Nessuna raccomandazione specifica |
&
I
dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).
* La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
L’aumento è indicato con il simbolo “?”, la diminuzione con il simbolo “?” OD = una volta al giorno; SD = dose singola.
Arkas compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Arkas compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
ARKAS non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco