Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione (Fentanil Citrato): sicurezza e modo d’azione
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione (Fentanil Citrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PecFent è indicato per il trattamento del Dolore Episodico Intenso (DEI – Breakthrough Pain) negli adulti già sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è un’esacerbazione transitoria del dolore che si aggiunge a un dolore di base persistente altrimenti controllato.
I pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con oppioidi sono i pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l’ora, almeno
30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose equianalgesica di un altro oppioide per una settimana o più.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: come funziona?
Ma come funziona Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione
Categoria farmacoterapeutica: Analgesici; oppioidi; derivati della fenilpiperidina, codice ATC: N02AB03.
Meccanismo d’azione
Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore µ degli oppioidi. Le sue principali azioni terapeutiche sono l’analgesia e la sedazione. Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, costipazione, miosi, dipendenza fisica ed euforia.
Gli oppioidi possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene o -gonadi. Alcune alterazioni osservabili comprendono un aumento della prolattina sierica e diminuzioni di cortisolo e testosterone nel plasma. Da queste alterazioni ormonali possono manifestarsi segni e sintomi clinici.
Effetti farmacodinamici
fase in doppio cieco sono stati trattati per un numero massimo di 10 episodi di DEI con PecFent (7 episodi) o placebo (3 episodi) in ordine casuale.
Dei pazienti inseriti nella fase di titolazione, solo 7 (6,1 %) non sono giunti a una dose efficace a causa dell’assenza di efficacia, mentre 6 (5,3 %) si sono ritirati a causa di eventi avversi.
L’endpoint primario era il confronto tra la somma delle differenze dell’intensità del dolore 30 minuti dopo la somministrazione (SPID30), che era pari a 6,57 negli episodi trattati con PecFent rispetto a 4,45 per il placebo (p<0,0001). La SPID per gli episodi trattati con PecFent è stata inoltre significativamente diversa rispetto al placebo a 10, 15, 45 e 60 minuti dalla somministrazione.
I punteggi medi dell’intensità del dolore (73 pazienti) per tutti gli episodi trattati con PecFent (459 episodi), rispetto a quelli trattati con placebo (200 episodi), erano significativamente inferiori, a 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minuti dalla somministrazione (vedere Fìgura 1).
PI+/-ES
Figura 1: Punteggi medi dell’intensità del dolore (± ES) ad ogni punto di rilevazione temporale (popolazione mITT)
PecFent
PecFent PecFent
PecFent
Nota: Punteggi di intensità del dolore (media delle medie dei soggetti) dopo somministrazione di PecFent e placebo.
* Differenza significativa rilevata al livello alfa <=0,05 tra PecFent e placebo in tale punto di rilevazione temporale.
** Differenza significativa rilevata al livello alfa <=0,01 tra PecFent e placebo in tale punto di rilevazione temporale.
Tempo (minuti)
PecFent
Nota: Punteggi di intensità del dolore (media delle medie dei soggetti) dopo somministrazione di PecFent e placebo.
* Differenza significativa rilevata al livello alfa <=0,05 tra PecFent e placebo in tale punto di rilevazione temporale.
** Differenza significativa rilevata al livello alfa <=0,01 tra PecFent e placebo in tale punto di rilevazione temporale.
Tempo (minuti)
La superiore efficacia di PecFent rispetto al placebo è stata corroborata dai dati derivanti dagli endpoint secondari, incluso il numero di episodi di DEI con sollievo clinicamente significativo del dolore, definito come riduzione del punteggio dell’intensità del dolore almeno pari a 2 (Figura 2).
Figura 2: Sollievo clinicamente significativo del dolore– PecFent vs. placebo: % di episodi dei
pazienti con riduzione ?2 punti dell’intensità del dolore
Episodi (%)
Tempo dalla somministrazione (minuti)
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con farmaco di confronto (Studio 044), di disegno simile allo Studio 043, condotto in pazienti tolleranti agli oppioidi con dolore oncologico episodico intenso trattati con dosi stabili di oppioidi regolarmente somministrati, PecFent si è dimostrato superiore a morfina solfato a rilascio immediato (IRMS). La superiorità è stata dimostrata dall’endpoint primario, la differenza nell’intensità del dolore entro 15 minuti, che era pari a 3,02 nei pazienti trattati con PecFent rispetto a 2,69 nei pazienti trattati con IRMS (p=0,0396).
In uno studio di sicurezza a lungo termine, in aperto (Studio 045), 355 pazienti sono stati inseriti in una fase di trattamento di 16 settimane, durante la quale 42.227 episodi di DEI oncologico sono stati trattati con PecFent. Cento di questi pazienti hanno continuato il trattamento fino a 26 mesi in una fase di estensione. Dei 355 pazienti trattati nella fase in aperto, il 90 % non ha richiesto un aumento della dose.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione
Introduzione generale
Fentanil è altamente lipofilo e può essere assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa nasale e più lentamente per via gastrointestinale. Subisce un metabolismo di primo passaggio a livello epatico e intestinale, e i metaboliti non contribuiscono agli effetti terapeutici di fentanil.
PecFent utilizza il sistema di rilascio dei farmaci per via nasale PecSys, per modulare il rilascio e l’assorbimento di fentanil. Il sistema PecSys consente l’erogazione del prodotto nell’area frontale della cavità nasale, sotto forma di gocce finemente nebulizzate, che si trasformano in gel a contatto con gli ioni di calcio presenti nella mucosa nasale. Fentanil si diffonde dal gel e viene assorbito attraverso la mucosa nasale; questo assorbimento di fentanil modulato dal gel limita il picco di concentrazione plasmatica (Cmax), consentendo però di raggiungere precocemente il tempo a tale picco (Tmax).
Assorbimento
In uno studio di farmacocinetica che ha confrontato PecFent (100, 200, 400 e 800 microgrammi) con fentanil citrato transmucosale orale (OTFC, 200 microgrammi), è stato dimostrato che fentanil viene rapidamente assorbito in seguito alla somministrazione intranasale di una singola dose di PecFent, con Tmax mediano compreso tra 15 e 21 minuti (il Tmax per OTFC è stato di circa 90 minuti). La variabilità della farmacocinetica di fentanil è stata notevole in seguito al trattamento sia con PecFent che con OTFC. La biodisponibilità relativa di fentanil nel trattamento con PecFent, rispetto a OTFC
200 microgrammi, è stata approssimativamente del 120 %.
I principali parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella seguente. Parametri farmacocinetici in soggetti adulti trattati con PecFent e OTFC
|
Parametri farmacocinetici (media (%CV)) |
PecFent | OTFC | |||
|---|---|---|---|---|---|
|
100 microgrammi |
200 microgrammi |
400 microgrammi |
800 microgrammi |
200 microgrammi |
|
| Tmax (ore)* |
0,33 (0,08- 1,50) |
0,25 (0,17- 1,60) |
0,35 (0,25- 0,75) |
0,34 (0,17- 3,00) |
1,50 (0,50- 8,00) |
| Cmax (pg/ml) | 351,5 (51,3) | 780,8 (48,4) | 1552,1 (26,2) | 2844,0 (56,0) | 317,4 (29,9) |
| AUC (pg.ora/ml) | 2460,5 (17,9) | 4359,9 (29,8) | 7513,4 (26,7) | 17272 (48,9) | 3735,0 (32,8) |
| t1/2 (ora) | 21,9 (13,6) | 24,9 (51,3) | 15,0 (24,7) | 24,9 (92,5) | 18,6 (31,4) |
*Dati per Tmax
presentati come mediana (intervallo).
Le curve per ogni livello di dose sono simili nella forma, mentre l’aumento dei livelli di dose produce un aumento dei livelli plasmatici di fentanil. La proporzionalità rispetto alla dose è stata dimostrata per la Cmax e l’area sotto la curva (AUC), nell’intervallo posologico da 100 microgrammi a
800 microgrammi (vedere Fìgura 3). In caso di passaggio a PecFent da un altro prodotto a base di
fentanil per il trattamento di DEI, è necessaria una titolazione della dose indipendente con PecFent, poiché la biodisponibilità tra i prodotti varia significativamente.
Fentanil plasmatico (pg/ml)
Figura 3: Concentrazioni plasmatiche medie di fentanil dopo dosi singole di PecFent e OTFC in soggetti sani
PecFent dose da 200 µg
Tempo (ore)
OTFC dose da 200 µg
PecFent dose da 800 µg
PecFent dose da 400 µg
PecFent dose da 100 µg
PecFent dose da 200 µg
Tempo (ore)
OTFC dose da 200 µg
PecFent dose da 800 µg
PecFent dose da 400 µg
PecFent dose da 100 µg
Uno studio di farmacocinetica è stato condotto per valutare l’assorbimento e la tollerabilità di una dose singola di PecFent, in pazienti con rinite allergica stagionale da pollini, confrontando gli stati senza somministrazione, con somministrazione acuta (rinite) e con somministrazione acuta seguita da trattamento con ossimetazolina.
Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della rinite acuta su Cmax, Tmax o sull’esposizione complessiva a fentanil, confrontando gli stati senza somministrazione con gli stati con somministrazione acuta. Dopo il trattamento dello stato rinitico acuto con ossimetazolina, vi è stata
una riduzione della Cmax e dell’esposizione, e un aumento del Tmax, statisticamente, e verosimilmente clinicamente, significativi.
Distribuzione
Fentanil è altamente lipofilo ed è ben distribuito oltre il sistema vascolare, con un ampio volume di distribuzione apparente. I dati sugli animali hanno evidenziato che, dopo l’assorbimento, fentanil è rapidamente distribuito al cervello, cuore, polmoni, reni e milza, seguito da una più lenta ridistribuzione ai muscoli e al tessuto adiposo.
Il legame alle proteine plasmatiche di fentanil è pari all’80 – 85 %. La principale proteina di legame è l’alfa-1 glicoproteina acida, ma sia l’albumina che le lipoproteine contribuiscono in una certa misura. La frazione libera di fentanil aumenta con l’acidosi.
Biotrasformazione
Eliminazione
L’eliminazione di fentanil dopo somministrazione intranasale di PecFent non è stata caratterizzata in uno studio del bilancio di massa. Meno del 7 % di una dose somministrata di fentanil è escreto immodificato nelle urine, e solo l’1 % circa viene escreto immodificato nelle feci. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine, mentre l’escrezione fecale è di minore importanza.
La clearance plasmatica totale di fentanil, dopo somministrazione endovenosa, è circa 42 l/h. Linearità/Non linearità
La proporzionalità rispetto alla dose è stata dimostrata per la Cmax
e l’AUC, nell’intervallo posologico
da 100 microgrammi a 800 microgrammi.
L’effetto dell’insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di PecFent non è stato studiato.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli studi di tossicità dello sviluppo embriofetale condotti nel ratto e nel coniglio non hanno rivelato malformazioni o variazioni dello sviluppo indotte dal composto somministrato durante il periodo dell’organogenesi.
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale in fase iniziale nel ratto, un effetto mediato dai maschi è stato osservato a dosi elevate (300 mcg/kg/die, s.c.) ed è coerente con gli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.
Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto, a dosi che causano grave tossicità materna. Ulteriori evidenze nella prole di prima generazione (F1) a dosi tossiche per la madre sono state ritardo nello sviluppo fisico, nelle funzioni sensoriali, nei riflessi e nel comportamento. Questi effetti potrebbero essere effetti indiretti, dovuti ad un’alterata assistenza materna e/o ad una riduzione dell’allattamento, oppure ad un effetto diretto di fentanil sulla prole.
Gli studi di cancerogenicità (saggio biologico dermico alternativo a 26 settimane nei topi transgenici Tg.AC; studio di cancerogenicità sottocutanea a due anni nei ratti) condotti con fentanil non hanno evidenziato risultati indicativi di un potenziale oncogeno. L’analisi delle sezioni di cervello dello studio di cancerogenicità condotto nei ratti ha evidenziato lesioni cerebrali negli animali ai quali erano state somministrate dosi elevate di fentanil citrato. La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: interazioni
L’uso concomitante di altri deprimenti del sistema nervoso centrale, inclusi altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo-scheletrici, antistaminici sedativi e alcol può produrre effetti depressivi additivi.
Medicinali serotoninergici:
La somministrazione congiunta di fentanil con un medicinale serotoninergico, come un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), un inibitore della ricaptazione della
serotonina-norepinefrina (SNRI) o un inibitore della monoamino-ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninica, una condizione potenzialmente fatale.
PecFent non è raccomandato per l’uso in pazienti che abbiano assunto inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) nei 14 giorni precedenti, in quanto con gli analgesici oppioidi è stato segnalato un potenziamento forte e imprevedibile da parte degli IMAO.
Non è raccomandato l’uso concomitante di agonisti/antagonisti parziali degli oppioidi (ad es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Essi hanno un’elevata affinità per i recettori degli oppioidi, con attività intrinseca relativamente bassa, pertanto, antagonizzano parzialmente l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da sospensione nei pazienti dipendenti da oppioidi.
È stato dimostrato che l’uso concomitante di ossimetazolina per via nasale riduce l’assorbimento di PecFent (vedere paragrafo 5.2). Non è pertanto raccomandato l’uso concomitante di decongestionanti nasali vasocostrittori durante la titolazione, in quanto ciò potrebbe portare a titolare una dose superiore a quella richiesta per il paziente. Anche il trattamento di mantenimento con PecFent può essere meno efficace nei pazienti affetti da rinite, quando viene somministrato in concomitanza con un decongestionante nasale vasocostrittore. Se ciò accade, i pazienti devono essere avvisati di interrompere l’assunzione del decongestionante.
L’uso concomitante di PecFent e altri medicinali (diversi da ossimetazolina) somministrati per via nasale non è stato valutato negli studi clinici. Altri trattamenti per via nasale devono essere evitati entro 15 minuti dalla somministrazione di PecFent.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pecfent 100 mcg/erogazione spray nasale, soluzione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Gli analgesici oppioidi possono alterare la capacità mentale e/o fisica richiesta per guidare veicoli o usare macchinari.
Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari se compaiono sonnolenza, capogiri o disturbi visivi, o altre reazioni avverse che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco