Procoralan 5 mg (Ivabradina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Procoralan 5 mg (Ivabradina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico dellโangina pectoris cronica stabile
Ivabradina รจ indicata per il trattamento sintomatico dellโangina pectoris cronica stabile negli adulti con coronaropatia e normale ritmo sinusale e frequenza cardiaca ? 70 bpm. Ivabradina รจ indicata:
negli adulti che non sono in grado di tollerare o che hanno una controindicazione allโuso dei beta-bloccanti
o in associazione ai beta-bloccanti nei pazienti non adeguatamente controllati con una dose ottimale di beta-bloccante
Trattamento dellโinsufficienza cardiaca cronica
Ivabradina รจ indicata nellโinsufficienza cardiaca cronica in classe NYHA da II a IV con disfunzione sistolica, in pazienti con ritmo sinusale e la cui frequenza cardiaca sia ? 75 bpm, in associazione con la terapia convenzionale che include il trattamento con un beta-bloccante o nel caso in cui la terapia con un beta-bloccante sia controindicata o non tollerata (vedere paragrafo 5.1).
Procoralan 5 mg: come funziona?
Ma come funziona Procoralan 5 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Procoralan 5 mg
Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, codice ATC: C01EB17 Meccanismo dโazione
Lโivabradina รจ un medicinale che riduce in modo selettivo la frequenza cardiaca, agendo attraverso una inibizione selettiva e specifica della corrente pacemaker cardiaca I
f , che controlla la depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno e regola la frequenza cardiaca. Gli effetti cardiaci sono specifici per il nodo del seno senza effetti sui tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, nรฉ sulla contrattilitร miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare.
Lโivabradina puรฒ interagire anche con la corrente I
h presente nella retina e che ha caratteristiche molto vicine a quella della corrente cardiaca I
f. Questa corrente interviene nel processo di risoluzione temporale del sistema visivo, riducendo la risposta retinica agli stimoli luminosi intensi. In alcune circostanze scatenanti (ad es. rapidi cambiamenti della luminositร ), una parziale inibizione di I
h da parte dellโivabradina รจ alla base dei fenomeni luminosi che possono essere occasionalmente riferiti dai pazienti. I fenomeni luminosi (fosfeni) sono descritti come unโaumentata luminositร transitoria in unโarea limitata del campo visivo (vedere paragrafo 4.8).
Effetti farmacodinamici
La principale proprietร farmacodinamica dellโivabradina nellโuomo รจ una specifica riduzione dose dipendente della frequenza cardiaca. Lโanalisi della riduzione della frequenza cardiaca con dosi fino a 20 mg due volte al giorno, indica che vi รจ la tendenza a raggiungere un plateau, il che รจ in accordo con il rischio ridotto di avere gravi bradicardie con una frequenza inferiore a 40 bpm (vedere paragrafo 4.8).
Alle dosi normalmente raccomandate, la riduzione della frequenza cardiaca รจ di circa 10 bpm a riposo e durante esercizio. Questo porta ad una riduzione del carico di lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno da parte del miocardio. Lโivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilitร (assenza di effetto inotropo negativo) o la ripolarizzazione ventricolare:
negli studi clinici elettrofisiologici, lโivabradina non ha avuto effetto sui tempi di conduzione atrioventricolare o intraventricolare o sullโintervallo QT corretto;
in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) tra 30 e 45%), lโivabradina non ha avuto nessun effetto negativo sulla frazione di eiezione.
Efficacia e sicurezza clinica
Lโefficacia antianginosa e anti-ischemica di ivabradina รจ stata valutata in cinque studi clinici, randomizzati, in doppio cieco (tre verso placebo, e gli altri rispettivamente verso atenololo e amlodipina). Questi studi hanno incluso un totale di 4.111 pazienti con angina pectoris cronica stabile, di cui 2.617 trattati con ivabradina.
Lโivabradina 5 mg due volte al giorno รจ risultata essere efficace sui parametri del test ergometrico entro 3-4 settimane di trattamento. Lโefficacia รจ stata confermata con la dose di 7,5 mg due volte al giorno. In particolare, il beneficio addizionale rispetto alla dose di 5 mg due volte al giorno รจ stato stabilito in uno studio controllato di confronto verso atenololo: la durata totale dellโesercizio valutata al valore minimo di efficacia era aumentata di circa 1 minuto dopo un mese di trattamento con 5 mg due volte al giorno e migliorava ulteriormente di quasi 25 secondi dopo un successivo periodo di
3 mesi di titolazione forzata a 7,5 mg due volte al giorno. In questo studio, i benefici antianginosi e anti-ischemici dellโivabradina sono stati confermati in pazienti con etร > 65 anni. Lโefficacia di 5 e
7,5 mg due volte al giorno sui parametri del test ergometrico รจ risultata essere coerente in tutti gli studi (durata totale dellโesercizio, tempo allโinterruzione della prova da sforzo da dolore anginoso, tempo di comparsa del dolore anginoso e tempo di comparsa dello slivellamento di 1 mm del tratto ST) ed รจ stata associata con una diminuzione di circa il 70% nella frequenza degli attacchi anginosi. Lo schema di somministrazione di due volte al giorno ha dato unโefficacia uniforme nellโarco delle 24 ore.
In uno studio randomizzato controllato verso placebo condotto su 889 pazienti, ivabradina somministrata in aggiunta a 50 mg di atenololo una volta al giorno ha dimostrato una efficacia additiva su tutti i parametri del test da sforzo (ETT) al valore minimo dellโattivitร del medicinale (12 ore dopo lโassunzione orale).
In uno studio randomizzato controllato verso placebo condotto su 725 pazienti, lโivabradina non ha mostrato unโefficacia additiva in aggiunta allโamlodipina 10 mg una volta al giorno al valore minimo dellโattivitร del medicinale (12 ore dopo lโassunzione orale) mentre unโefficacia additiva รจ stata dimostrata al picco (3-4 ore dopo lโassunzione orale).
In uno studio randomizzato, placebo-controllato, condotto su 1.277 pazienti, ivabradina ha dimostrato una efficacia additiva statisticamente significativa sulla risposta al trattamento (definita come riduzione di almeno 3 attacchi di angina a settimana e/o allungamento di almeno 60 secondi del tempo al sottoslivellamento di 1 mm del tratto ST durante il test da sforzo al treadmill) in aggiunta ad amlodipina 5 mg una volta al giorno o nifedipina GITS 30 mg una volta al giorno, al minimo dellโattivitร del farmaco (12 ore dopo assunzione orale di ivabradina) per un periodo di trattamento di 6 settimane (OR = 1,3, 95% CI [1,0โ1,7]; p=0,012). Ivabradina non ha mostrato una efficacia additiva sugli altri parametri del test da sforzo (endpoint secondari) al minimo dellโattivitร del farmaco, mentre รจ stata evidenziata una efficacia additiva al picco di attivitร (3-4 ore dopo assunzione orale di ivabradina).
Lโefficacia dellโivabradina si รจ totalmente mantenuta durante i periodi di trattamento di 3 o 4 mesi, nel corso degli studi clinici di efficacia. Non cโรจ stata evidenza di sviluppo di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) durante il trattamento, nรฉ di fenomeni di rebound dopo la brusca interruzione del trattamento. Gli effetti antianginosi e anti-ischemici dellโivabradina erano associati con la riduzione dose dipendente della frequenza cardiaca e con una significativa riduzione del prodotto frequenza pressione (frequenza cardiaca x pressione arteriosa sistolica) a riposo e durante lโesercizio. Gli effetti sulla pressione arteriosa e sulla resistenza vascolare periferica sono risultati minori e clinicamente non significativi.
Una riduzione prolungata della frequenza cardiaca รจ stata dimostrata in pazienti trattati con ivabradina per almeno un anno (n = 713). Non รจ stata osservata alcuna influenza sul metabolismo lipidico o glucidico.
Lโefficacia antianginosa e anti-ischemica dellโivabradina si mantiene anche nei pazienti diabetici (n = 457) con un profilo di sicurezza simile a quello osservato nella popolazione generale.
Un ampio studio di outcome, BEAUTIFUL, รจ stato condotto su 10917 pazienti con coronaropatia e disfunzione ventricolare sinistra (LVEF < 40%) con ivabradina in aggiunta alla terapia ottimale di base, in cui lโ86,9% dei pazienti era in trattamento con beta-bloccanti. Il principale criterio di efficacia era il composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico acuto o ospedalizzazione per la nuova insorgenza o il peggioramento di insufficienza cardiaca. Lo studio non ha mostrato differenze nel tasso di outcome primario composito nel gruppo ivabradina rispetto al gruppo placebo (rischio relativo ivabradina: placebo 1,00, p=0,945).
Nellโanalisi a posteriori (post-hoc) di un sottogruppo di pazienti con angina sintomatica alla randomizzazione (n=1507), non sono state rilevate segnalazioni di sicurezza relativamente a morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca (ivabradina 12,0% verso placebo 15,5%, p=0,05).
Un piccolo incremento statisticamente significativo nel PCE รจ stato osservato in un sottogruppo prespecificato di pazienti con angina al basale, in classe CCS II o piรน alta (n=12.049) (tassi annuali 3,4% vs 2,9%, rischio relativo ivabradina/placebo 1,18, p=0,018), ma non nel sottogruppo della popolazione totale di pazienti anginosi in classe CCS ? I (n=14.286) (rischio relativo ivabradina/placebo 1,11, p=0,110).
La dose utilizzata nello studio, piรน alta di quella approvata, non ha spiegato completamente i risultati ottenuti.
Lo studio SHIFT รจ un ampio studio di outcome, multicentrico, internazionale, randomizzato, controllato, in doppio cieco verso placebo condotto su 6.505 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica (da ?4 settimane), in classe NYHA da II a IV, con una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF ? 35%) e una frequenza cardiaca a riposo ? 70 bpm.
I pazienti ricevevano una terapia convenzionale che comprendeva beta-bloccanti (89%), ACE inibitori e/o antagonisti dellโangiotensina II (91%), diuretici (83%) e agenti anti-aldosterone (60%). Nel gruppo trattato con ivabradina, il 67% dei pazienti era trattato con 7,5 mg due volte al giorno. Il follow-up mediano รจ stato di 22,9 mesi. Il trattamento con ivabradina รจ stato associato ad una riduzione media della frequenza cardiaca di 15 bpm rispetto al valore basale di 80 bpm. La differenza nella frequenza cardiaca tra il braccio trattato con ivabradina e il placebo รจ stata di 10,8 bpm a 28 giorni, di 9,1 bpm a 12 mesi e di 8,3 bpm a 24 mesi.
Lo studio ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del 18% del rischio relativo nella frequenza dellโendpoint composito primario di mortalitร cardiovascolare e ospedalizzazione per peggioramento dellโinsufficienza cardiaca (hazard ratio: 0,82, 95% CI [0,75;0,90] โ p < 0,0001), evidente giร nei primi 3 mesi dallโinizio del trattamento. La riduzione del rischio assoluto รจ stata del 4,2%. I risultati sullโendpoint primario sono principalmente dovuti agli endpoint sullโinsufficienza cardiaca, ospedalizzazione per peggioramento dellโinsufficienza cardiaca (rischio assoluto ridotto del 4,7%) e mortalitร per insufficienza cardiaca (rischio assoluto ridotto del 1,1%).
Effetto del trattamento sullโendpoint composito primario, i suoi componenti e gli endpoint secondari
Ivabradina (N=3241) n (%) | Placebo (N=3264) n (%) | Hazard ratio [95% CI] | p-value | |
---|---|---|---|---|
Endpoint composito primario | 793 (24,47) | 937 (28,71) | 0,82 [0,75; 0,90] | <0,0001 |
Componenti del composito: |
449 (13,85) 514 (15,86) |
491 (15,04) 672 (20,59) |
0,91 [0,80; 1,03] 0,74 [0,66; 0,83] |
0,128 <0,0001 |
Altri endpoint secondari: | ||||
– tutte le cause di mortalitร | 503 (15,52) | 552 (16,91) | 0,90 [0,80; 1,02] | 0,092 |
– mortalitร per insufficienza cardiaca | 113 (3,49) | 151 (4,63) | 0,74 [0,58;0,94] | 0,014 |
– ospedalizzazione per tutte le cause | 1231 (37,98) | 1356 (41,54) | 0,89 [0,82;0,96] | 0,003 |
– ospedalizzazione per cause | 977 (30,15) | 1122 (34,38) | 0,85 [0,78; 0,92] | 0,0002 |
cardiovascolari |
mortalitร cardiovascolare
ospedalizzazione per peggioramento dellโinsufficienza cardiaca
La riduzione dellโendpoint primario osservata si รจ mantenuta indipendentemente dal sesso, dalla classificazione NYHA, dallโeziologia ischemica o non-ischemica dellโinsufficienza cardiaca e dallโanamnesi precedente di diabete o ipertensione.
Nel sottogruppo di pazienti con FC ? 75 bpm (n = 4.150), รจ stata osservata una maggiore riduzione nellโendpoint composito primario del 24% (hazard ratio: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85]-p<0,0001) e per gli altri endpoint secondari, incluse tutte le cause di mortalitร (hazard ratio: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96]- p=0,0109) e mortalitร cardiovascolare (hazard ratio: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97]-p=0,0166).
In questo sottogruppo di pazienti il profilo di sicurezza di ivabradina รจ in linea con quello della popolazione totale.
Eโ stato osservato un effetto significativo sullโendpoint composito primario nel gruppo totale di pazienti che assumevano una terapia con beta-bloccante (hazard ratio: 0,85, 95% CI [0,76;0,94]).
Nel sottogruppo di pazienti con FC ? 75 bpm e alla dose ottimale raccomandata di beta-bloccante, non รจ stato osservato un beneficio statisticamente significativo sullโendpoint composito primario (hazard ratio: 0,97, 95% CI [0,74;1,28]) e sugli altri endpoint secondari, compresa lโospedalizzazione per il peggioramento dellโinsufficienza cardiaca (hazard ratio: 0,79, 95% CI [0,56;1,10]) o la morte per insufficienza cardiaca (hazard ratio: 0,69, 95% CI [0,31;1,53]).
Allโultima rilevazione รจ stato riportato un significativo miglioramento nella classe NYHA: รจ migliorata in 887 pazienti (28%) trattati con ivabradina rispetto a 776 pazienti (24%) trattati con placebo (p = 0,001).
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, condotto su 97 pazienti, i dati raccolti durante specifiche indagini oftalmologiche, volte a documentare la funzione dei sistemi a coni e bastoncelli e la via visiva ascendente (cioรจ elettroretinogramma, campi visivi statici e cinetici, visione dei colori, acuitร visiva), non hanno mostrato alcuna tossicitร retinica nei pazienti trattati con ivabradina per angina pectoris cronica stabile nellโarco di 3 anni.
Popolazione pediatrica
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo รจ stato effettuato in 116 pazienti pediatrici (17 di etร compresa tra 6 e i 12 mesi, 36 di etร compresa tra 1 e 3 anni, e 63 di etร compresa tra 3 e 18 anni) con insufficienza cardiaca cronica e cardiomiopatia dilatata (DCM) in aggiunta al trattamento ottimale di base. 74 pazienti hanno ricevuto ivabradina (con un rapporto 2:1). La dose iniziale era di 0,02 mg/kg due volte al giorno nel gruppo di etร tra 6 e 12 mesi, 0,05 mg/kg due volte al giorno nel gruppo di etร tra 1 e 3 anni e nel gruppo di etร tra 3 e 18 anni con peso corporeo < 40 kg, e di 2,5 mg due volte al giorno nel gruppo di etร tra 3 e 18 anni e con peso corporeo ? 40 kg. La dose era adattata sulla base della risposta terapeutica con una dose massima rispettivamente di 0,2 mg/kg due volte al giorno, 0,3 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg due volte al giorno. In questo studio, ivabradina รจ stata somministrata come formulazione liquida orale o come compressa due volte al giorno. Lโassenza di differenze farmacocinetiche tra le 2 formulazioni รจ stata dimostrata in uno studio in aperto, randomizzato, con disegno cross-over a due periodi, condotto in 24 volontari sani adulti.
Una riduzione del 20% della frequenza cardiaca, senza bradicardia, รจ stata raggiunta nel 69,9% dei pazienti nel gruppo ivabradina verso il 12,2% nel gruppo placebo durante il periodo di titolazione della durata da 2 a 8 settimane (odds ratio: E=17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).
La dose media di ivabradina che ha permesso di raggiungere una riduzione della frequenza cardiaca del 20% รจ stata rispettivamente di 0,13 ยฑ 0,04 mg/kg due volte al giorno, 0,10 ยฑ 0,04 mg/kg due volte al giorno e 4,1 ยฑ 2,2 mg due volte al giorno nei sottogruppi di etร tra 1 e 3 anni, tra 3 e 18 anni e con peso corporeo < 40 kg e tra 3 e 18 anni e con peso corporeo ? 40 kg.
Dopo 12 mesi di trattamento, la frazione di eiezione media del ventricolo sinistro รจ risultata aumentata da 31,8% a 45,3 % nel gruppo ivabradina rispetto ad un aumento dal 35,4% al 42,3% nel gruppo placebo. Cโรจ stato un miglioramento della classe NYHA nel 37,7% dei pazienti trattati con ivabradina rispetto al 25,0% dei pazienti nel gruppo placebo. Questi miglioramenti non sono risultati statisticamente significativi.
Il profilo di sicurezza, nellโarco di un anno, รจ risultato simile a quello descritto nei pazienti adulti affetti da insufficienza cardiaca cronica.
Gli effetti a lungo termine di ivabradina sullโaccrescimento, sulla pubertร e sullo sviluppo generale cosรฌ come lโefficacia a lungo termine della terapia con ivabradina nellโinfanzia per ridurre la morbi/mortalitร cardiovascolare non sono state studiate.
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Procoralan in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dellโangina pectoris.
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con Procoralan nei bambini di etร inferiore a 6 mesi per il trattamento dellโinsufficienza cardiaca cronica.
Procoralan 5 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Procoralan 5 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Procoralan 5 mg
In condizioni fisiologiche, lโivabradina viene rapidamente rilasciata dalle compresse ed รจ altamente solubile in acqua (>10 mg/ml). Lโivabradina รจ lโenantiomero S e nessuna bioconversione รจ stata dimostrata in vivo. Il derivato N-demetilato dellโivabradina รจ stato identificato come il principale metabolita attivo nellโuomo.
Assorbimento e biodisponibilitร
Lโivabradina รจ rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale con un picco plasmatico raggiunto in circa unโora, in condizioni di digiuno. La biodisponibilitร assoluta delle compresse rivestite con film รจ di circa il 40%, a causa dellโeffetto di primo passaggio nellโintestino e nel fegato.
Il cibo ritarda lโassorbimento di circa unโora e ne aumenta la presenza nel plasma dal 20 al 30%. Si raccomanda di assumere la compressa durante i pasti per diminuire la variabilitร di concentrazione intra-individuale (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Lโivabradina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 70% e, nei pazienti, il volume di distribuzione allo stato stazionario รจ vicino a 100 l. La concentrazione plasmatica massima in seguito a
somministrazione cronica alla dose raccomandata di 5 mg due volte al giorno รจ di 22 ng/ml (CV=29%). La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario รจ 10 ng/ml (CV=38%).
Biotrasformazione
Eliminazione
Lโivabradina viene eliminata con unโemivita principale di 2 ore (70-75% dellโAUC) nel plasma e con unโemivita effettiva di 11 ore. La clearance totale รจ circa 400 ml/min e la clearance renale รจ circa
70 ml/min. Lโescrezione dei metaboliti avviene in parti uguali con le feci e le urine. Circa il 4% di una dose orale รจ escreto immodificato nelle urine.
Linearitร /Non Linearitร
Le cinetiche dellโivabradina sono lineari nel range di dosi orali compreso tra 0,5-24 mg.
Popolazioni particolari
Anziani: non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC e Cmax) tra i pazienti anziani (? 65 anni) o molto anziani (? 75 anni) e la popolazione generale (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale: lโimpatto della compromissione renale (clearance della creatinina da 15 a 60 ml/min) sulla farmacocinetica dellโivabradina รจ minimo, in accordo con il modesto contributo fornito dalla clearance renale (circa il 20%) allโescrezione totale dellโivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica: in pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child Pugh fino a 7), lโAUC dellโivabradina libera e del suo principale metabolita attivo รจ piรน alta di circa il 20% rispetto ai soggetti con una normale funzione epatica. I dati sono insufficienti per trarre conclusioni in pazienti con moderata insufficienza epatica. Non vi sono dati disponibili in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).
Popolazione pediatrica: il profilo farmacocinetico di ivabradina nei pazienti pediatrici affetti da insufficienza cardiaca cronica di etร compresa tra i 6 mesi e i 18 anni รจ simile al profilo farmacocinetico descritto negli adulti quando si applica uno schema di titolazione basato sullโetร e sul peso.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)
Procoralan 5 mg: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Procoralan 5 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Procoralan 5 mg รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Procoralan 5 mg: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicitร a dosi ripetute, genotossicitร , potenziale cancerogeno. Studi di tossicitร riproduttiva hanno mostrato che lโivabradina non ha nessun effetto sulla fertilitร di ratti maschi e femmine. Quando animali gravidi sono stati trattati durante lโorganogenesi con dosaggi vicini a quelli
terapeutici, si รจ osservata una piรน alta incidenza di feti con difetti cardiaci nei ratti e un piccolo numero di feti con ectrodattilia nei conigli.
In cani trattati con ivabradina (dosi di 2, 7 o 24 mg/kg/die) per un anno, sono state osservate variazioni reversibili della funzione retinica, che perรฒ non sono risultate essere associate a danni alle strutture oculari. Questi dati sono coerenti con gli effetti farmacologici dellโivabradina e sono da attribuire alla sua interazione con la corrente I
h attivata in iperpolarizzazione, presente nella retina, e che condivide una ampia omologia con la corrente pacemaker cardiaca I
f.
Altri studi a dosi ripetute a lungo termine e studi di cancerogenesi non hanno evidenziato alcun cambiamento di rilevanza clinica.
Valutazione del Rischio Ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)
La valutazione del rischio ambientale di ivabradina รจ stata condotta in accordo con le linee guida europee di ERA.
Gli esiti di queste valutazioni sono a sostegno dellโassenza di un rischio ambientale di ivabradina e ivabradina non costituisce un pericolo per lโambiente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Procoralan 5 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Procoralan 5 mg
Procoralan 5 mg: interazioni
Interazioni farmacodinamiche
Associazioni non raccomandate
Medicinali che prolungano il QT
Medicinali cardiovascolari che prolungano il QT (es. chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone)
Medicinali non cardiovascolari che prolungano il QT (es., pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina endovenosa)
Lโuso concomitante di medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano il tratto QT con ivabradina deve essere evitato in quanto lโallungamento dellโintervallo QT puรฒ venir esacerbato dalla riduzione della frequenza cardiaca. Se lโassociazione risulta necessaria, si dovrร attuare un attento monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).
Uso concomitante con precauzioni
Diuretici che causano perdita di potassio (diuretici tiazidici e diuretici dellโansa): lโipokaliemia puรฒ aumentare il rischio di aritmie. Dato che ivabradina puรฒ causare bradicardia, il risultato della
combinazione di ipokaliemia e bradicardia รจ un fattore predisponente allโinsorgenza di gravi aritmie, specialmente nei pazienti con sindrome del QT lungo, sia congenita che indotta da medicinali.
Interazioni farmacocinetiche
Controindicazioni allโuso in associazione
Uso in associazione non raccomandato
Succo di pompelmo: la concentrazione di ivabradina viene raddoppiata in seguito alla co- somministrazione di succo di pompelmo. Perciรฒ lโassunzione di succo di pompelmo deve essere evitata.
Precauzione nellโuso in associazione
Altri usi in associazione
Studi specifici di interazione tra medicinali non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dellโivabradina per i seguenti medicinali: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori della HMG CoA reduttasi (simvastatina), calcioantagonisti diidropiridinici (amlopidina, lacipidina), digossina e warfarin. Inoltre, non vi sono stati effetti clinicamente significativi dellโivabradina sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica di digossina, warfarin e sulla farmacodinamica di aspirina.
Durante studi clinici pivotal di fase III i seguenti medicinali sono stati routinariamente associati con lโivabradina senza nessuna evidenza in termini di sicurezza: inibitori dellโenzima di conversione dellโangiotensina, antagonisti dellโangiotensina II, beta-bloccanti, diuretici, agenti anti-aldosterone,
nitrati a breve e lunga durata, inibitori della HMG CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altri medicinali antiaggreganti.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Procoralan 5 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Procoralan 5 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Eโ stato condotto uno studio specifico su volontari sani per valutare la possibile influenza dellโivabradina sulle prestazioni alla guida e non รจ stato evidenziato nessun cambiamento di tali performance. Comunque, nellโesperienza post-marketing, sono stati riportati casi di alterata capacitร di guidare a causa di sintomi visivi. Ivabradina puรฒ causare fenomeni luminosi transitori che consistono soprattutto in fosfeni (vedere paragrafo 4.8). Il possibile verificarsi di questi fenomeni luminosi deve essere preso in considerazione quando si guida o si usano macchinari in situazioni in cui possano verificarsi improvvise variazioni dellโintensitร della luce, specialmente durante la guida notturna.
Ivabradina non influisce sulla capacitร di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco