Ramixole compresse (Pramipexolo Dicloridrato Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Ramixole compresse (Pramipexolo Dicloridrato Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Ramixole è indicato negli adulti nel trattamento sintomatologico della malattia di Parkinson idiopatica, da solo (senza levodopa) o in associazione con levodopa, cioè nel corso della malattia fino alla fase avanzata quando l’effetto della levodopa svanisce o diventa discontinuo ed insorgono fluttuazioni dell’effetto terapeutico (fluttuazioni di fine dose o “on/off”).
Ramixole è indicato negli adulti per il trattamento sintomatico della Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a grave con dosi fino a 0,54 mg di base (0,75 mg di sale) (vedere paragrafo 4.2).
Ramixole compresse: come funziona?
Ma come funziona Ramixole compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ramixole compresse
Categoria farmacoterapeutica: farmaci anti-Parkinson, agonisti della dopamina, codice ATC: N04BC05 Meccanismo d’azione
Il pramipexolo è un agonista della dopamina che si lega con alta selettività e specificità ai recettori della sottofamiglia D2 della dopamina, nell’ambito della quale ha affinità preferenziale per i recettori D3; è dotato di attività intrinseca completa.
Il pramipexolo allevia i deficit motori parkinsoniani stimolando i recettori della dopamina nel corpo striato. Studi preclinici hanno dimostrato che il pramipexolo inibisce la sintesi, il rilascio e il turnover della dopamina.
Il meccanismo d’azione del pramipexolo nel trattamento della Sindrome delle Gambe senza Riposo non è noto. L’evidenza neurofarmacologica suggerisce il coinvolgimento del sistema dopaminergico primario.
Effetti farmacodinamici
In volontari sani è stata osservata una diminuzione dose-dipendente di prolattina. In uno studio clinico condotto su volontari sani, in cui pramipexolo compresse a rilascio prolungato era stato titolato più velocemente di quanto raccomandato (ogni 3 giorni) fino a 3,15 mg di pramipexolo base (4,5 mg di sale) al giorno, era stato osservato un aumento della pressione arteriosa e del battito cardiaco. Tale effetto non era stato riscontrato negli studi condotti sui pazienti.
Efficacia e sicurezza clinica nella malattia di Parkinson
Nei pazienti, pramipexolo allevia i segni e i sintomi della malattia di Parkinson idiopatica. Gli studi clinici controllati verso placebo hanno coinvolto approssimativamente 1.800 pazienti con gravità della patologia compresa tra gli stadi I e V di Hoehn e Yahr trattati con pramipexolo. Di questi, circa 1.000 pazienti erano allo stadio più avanzato della malattia, ricevevano terapia concomitante con levodopa e soffrivano di complicanze motorie.
Nella malattia di Parkinson in fase iniziale e in fase avanzata, l’efficacia di pramipexolo negli studi clinici controllati si è mantenuta per circa sei mesi. Nel follow-up in aperto, durato per più di tre anni, non si sono manifestati segni di diminuzione dell’efficacia.
In uno studio clinico controllato in doppio-cieco durato due anni, il trattamento iniziale con pramipexolo ritardava significativamente l’insorgenza di complicanze motorie e, quando confrontato al trattamento iniziale con levodopa, riduceva la loro frequenza. Il ritardo delle complicanze motorie ottenuto con pramipexolo dovrebbe controbilanciare la maggiore efficacia sulla funzionalità motoria della levodopa (come misurato dalla variazione media del punteggio dell’UPDRS). L’incidenza complessiva di allucinazioni e sonnolenza era generalmente più elevata durante la fase di titolazione nel gruppo pramipexolo. Tuttavia non c’era una differenza significativa durante la fase di mantenimento. Questi aspetti dovrebbero essere presi in considerazione quando si inizia un trattamento con pramipexolo nei pazienti con malattia di Parkinson.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con pramipexolo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella malattia di Parkinson (vedere paragrafo
4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo
L’efficacia di pramipexolo è stata valutata in quattro studi clinici controllati con placebo effettuati su circa
1.000 pazienti con Sindrome delle Gambe senza Riposo idiopatica da moderata a molto grave.
I parametri primari per valutare l’efficacia dei risultati sono stati la variazione media dal valore basale nella scala di misurazione della Sindrome delle Gambe senza Riposo (IRLS) e il Clinical Global Impression- Improvement (CGI-I). Per entrambi gli endpoint primari sono state osservate differenze statisticamente significative per i gruppi trattati con pramipexolo sale alle dosi di 0,25 mg, 0,5 mg e 0,75 mg rispetto al placebo.
Dopo 12 settimane di trattamento il punteggio IRLS basale era migliorato da 23,5 a 14,1 punti per il placebo e da 23,4 a 9,4 punti per pramipexolo (dosi combinate). La differenza media aggiustata era -4,3 punti (CI 95% -6,4;-2,1 punti, valore di p <0,0001). I tassi di responder CGI-I (migliorati, molto migliorati) era rispettivamente 51,2% e 72,0% per il placebo e per pramipexolo (differenza 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005).
L’efficacia era stata osservata con 0,088 mg base (0,125 mg sale) al giorno già dopo la prima settimana di trattamento.
In uno studio controllato verso placebo con polisonnografia, nel corso di 3 settimane il pramipexolo ha ridotto in modo significativo il numero di movimenti periodici degli arti durante il tempo di permanenza nel letto.
In uno studio clinico controllato verso placebo è stata valutata l’efficacia a lungo termine di pramipexolo. Dopo 26 settimane di trattamento, c’è stata una riduzione media aggiustata del punteggio totale della scala IRLS di 13,7 punti e di 11,1 punti rispettivamente nel gruppo pramipexolo e nel gruppo placebo, con una differenza media statisticamente significativa (p = 0,008) pari a -2,6. I tassi di responder alla scala CGI-I (migliorati, molto migliorati) erano 50,3% (80/159) per il placebo e 68,5% (111/162) per pramipexolo (p = 0,001) che corrispondono a un number needed to treat (NNT) di 6 pazienti (95%CI: 3,5, 13,4).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pramipexolo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella Sindrome delle Gambe senza Riposo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Efficacia e sicurezza clinica nella Sindrome di Tourette
L’efficacia di pramipexolo (0,0625-0,5 mg/die) in pazienti pediatrici di 6-17 anni con Sindrome di Tourette è stata valutata in uno studio della durata di 6 settimane, in doppio cieco, randomizzato,controllato verso placebo, a dose flessibile. É stato randomizzato un totale di 63 pazienti (43 trattati con pramipexolo, 20 con placebo). L’endpoint primario era la variazione dal valore basale del Total Tic Score (TTS) misurato in accordo al Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Non è stata osservata alcuna differenza tra pramipexolo e placebo sia riguardo all’endpoint primario che a ciascuno degli endpoint secondari di efficacia inclusi il punteggio totale YGTSS, il Patient Global Impression of Improvement (PGI-I), il Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) o il Clinical Global Impressions of Severity of Illness (CGI-S). Gli eventi avversi verificatisi in almeno il 5% dei pazienti appartenenti al gruppo di pramipexolo e più comuni nei pazienti trattati con pramipexolo confrontati con i pazienti trattati con placebo sono stati: cefalea (27,9%, placebo 25,0%), sonnolenza (7,0%, placebo 5,0%), nausea (18,6%, placebo 10,0%), vomito (11,6%, placebo 0,0%),
dolore alla parte superiore dell’addome (7,0%, placebo 5,0%), ipotensione ortostatica (9,3%, placebo 5,0%),
mialgia (9,3%, placebo 5,0%), disordini del sonno (7,0%, placebo 0,0%), dispnea (7,0%, placebo 0,0%) e infezione del tratto respiratorio superiore (7,0%, placebo 5,0%). Altri eventi avversi significativi che hanno portato alla sospensione del trattamento in studio per i pazienti che ricevevano pramipexolo sono stati stato confusionale, disturbi del linguaggio e condizione aggravata (vedere paragrafo 4.2).
Ramixole compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ramixole compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ramixole compresse
Assorbimento
Dopo somministrazione orale il pramipexolo è rapidamente e completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è maggiore del 90% e la concentrazione plasmatica massima si verifica tra 1 e 3 ore. L’assunzione di cibo non riduce l’entità dell’assorbimento di pramipexolo ma ne riduce la velocità. Il pramipexolo mostra una cinetica lineare e una bassa variabilità tra i pazienti dei livelli plasmatici.
Distribuzione
Nell’uomo il legame proteico del pramipexolo è molto basso (< 20%) e il volume di distribuzione è elevato (400 l). Nel ratto si sono osservate elevate concentrazioni di pramipexolo nei tessuti cerebrali (circa 8 volte superiori rispetto al plasma).
Biotrasformazione
Nell’uomo il pramipexolo è metabolizzato solo in piccola parte.
Eliminazione
La via principale di eliminazione del pramipexolo è l’escrezione renale, in forma immodificata.
Circa il 90% del farmaco 14C-marcato assorbito viene escreto attraverso i reni, mentre si rinviene nelle feci una percentuale inferiore al 2%. La clearance totale del pramipexolo è di circa 500 ml/min e la clearance renale è di circa 400 ml/min. L’emivita (t½) varia da 8 ore nel giovane a 12 ore nell’anziano.
Ramixole compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ramixole compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ramixole compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ramixole compresse: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute hanno dimostrato che il pramipexolo esercita effetti funzionali, coinvolgendo principalmente il Sistema Nervoso Centrale e il sistema riproduttivo femminile, probabilmente a causa dell’eccessivo effetto farmacodinamico del farmaco.
Nella cavia sono state rilevate diminuzioni della pressione diastolica e sistolica e della frequenza cardiaca; nella scimmia è stata notata una tendenza ad un effetto ipotensivo.
Gli effetti potenziali del pramipexolo sulla funzione riproduttiva sono stati studiati nel ratto e nel coniglio. Il pramipexolo non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio ma si è dimostrato embriotossico nel ratto a dosi tossiche per la madre. Viste le specie animali studiate e i limitati parametri valutati, gli eventi avversi del pramipexolo sulla gravidanza e sulla fertilità maschile non sono stati ancora completamente chiariti.
Nei ratti è stato osservato un ritardo dello sviluppo sessuale (ovvero della separazione del prepuzio e dell’apertura della vagina). La rilevanza nell’uomo di questi dati non è nota.
Il pramipexolo non è risultato genotossico. In uno studio di carcinogenesi, i ratti maschi hanno sviluppato iperplasia e adenomi delle cellule di Leydig, attribuibili all’effetto inibitorio del pramipexolo sulla secrezione di prolattina. Queste osservazioni non sono rilevanti per l’impiego clinico nell’uomo. Lo stesso studio ha dimostrato che a dosi di 2 mg/kg (di sale) o più elevate, il pramipexolo causa degenerazione retinica nel ratto albino. Quest’ultimo effetto non è stato osservato nel ratto dotato dei normali pigmenti né in uno studio di cancerogenesi a 2 anni nel topo albino e in tutte le altre specie studiate.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ramixole compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ramixole compresse
Ramixole compresse: interazioni
Legame alle proteine plasmatiche
Il pramipexolo ha affinità molto bassa per le proteine plasmatiche (< 20%) e la biotrasformazione osservata nell’uomo è minima. Pertanto, le interazioni con altri medicinali che influiscono sul legame alle proteine plasmatiche o sull’eliminazione mediante biotrasformazione sono improbabili. Poiché gli anticolinergici sono eliminati principalmente per biotrasformazione, la possibilità di interazione è limitata, anche se un’interazione con anticolinergici non è stata studiata. Non c’è interazione farmacocinetica con selegilina e levodopa.
Inibitori/competitori della via di eliminazione renale attiva
La cimetidina ha determinato una riduzione nella clearance renale del pramipexolo del 34% circa, presumibilmente tramite l’inibizione della secrezione da parte del sistema di trasporto cationico dei tubuli renali. Pertanto, i medicinali che inibiscono questo meccanismo di eliminazione renale attiva o che sono eliminati tramite questa via, quali la cimetidina, la amantadina, la mexiletina, la zidovudina, il cisplatino, la chinina e la procainamide, possono interagire con il pramipexolo determinandone una diminuzione della clearance. Quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente a Ramixole si deve valutare l’opportunità di una riduzione della dose di pramipexolo.
Associazione con levodopa
Quando Ramixole è somministrato in associazione con levodopa si raccomanda di ridurre la dose di levodopa e di tenere costante la dose degli altri medicinali antiparkinsoniani durante l’incremento della dose di Ramixole.
A causa di possibili effetti additivi, occorre raccomandare attenzione quando i pazienti assumono altri medicinali sedativi o alcool in associazione a pramipexolo (vedere paragrafì 4.4, 4.7 e 4.8).
Medicinali antipsicotici
La co-somministrazione di medicinali antipsicotici con il pramipexolo deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4), per esempio se possono essere previsti effetti di tipo antagonista.
Ramixole compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ramixole compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Pramipexolo compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono verificarsi allucinazioni o sonnolenza.
I pazienti in trattamento con pramipexolo che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno ad esordio improvviso, devono essere informati di non guidare né di intraprendere attività in cui un insufficiente stato di vigilanza potrebbe porre loro o altri a rischio di gravi incidenti o di morte (ad es. macchine in funzione) fino a quando la ricorrenza di tali episodi e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafì 4.4, 4.5 e 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco