Repita (Piperacillina Sodica + Tazobactam Sodico): sicurezza e modo d’azione
Repita (Piperacillina Sodica + Tazobactam Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
REPITA รจ indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni (vedere paragrafรฌ 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni intra-addominali complicate
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate.
REPITA puรฒ essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
Setticemia batterica, infezioni polimicrobiche.
Bambini da 2 a 12 anni
– Infezioni intra-addominali complicate
REPITA puรฒ essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
Lโuso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale.
Repita: come funziona?
Ma come funziona Repita? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Repita
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori della betalattamasi; Codice ATC:J01C R05
Meccanismo dโazione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita unโazione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, รจ un inibitore di molte beta- lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.
Effetti farmacodinamici
Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dellโefficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina / tazobactam sono:
Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D.
Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dellโaffinitร della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilitร della membrana batterica, oltre allโespressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina / tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi.
Breakpoints
Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test della sensibilitร , la concentrazione di tazobactam รจ fissata a 4 mg/l
Breakpoint correlati alla specie (S?/R>)
Patogeno
Enterobacteriaceae | 8/16 |
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Pseudomonas | 16/16 |
Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi |
8/16 |
Breakpoint non correlati alla specie |
4/16 |
La sensibilitร degli streptococchi รจ desunta dalla sensibilitร alla penicillina. La sensibilitร degli stafilococchi รจ desunta dalla sensibilitร allโoxacillina.
Sensibilitร
La prevalenza di resistenza acquisita puรฒ variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto รจ auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza รจ tale da rendere dubbia lโutilitร dellโagente, almeno in alcuni tipi di infezioni.
Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilitร a piperacillina / tazobactam |
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SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina ยฃ Specie Staphylococcus, coagulasi-negativo, sensibile alla meticillina Streptococcus pyogenes Streptococchi del gruppo B |
Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
Micro-organismi anaerobi Gram-positivi Specie Clostridium Specie Eubacterium Specie Peptostreptococcus Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella |
SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA |
Microrganismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Gruppo Streptococcus viridans |
Microorganismi aerobi Gram-negativi |
Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serratia |
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ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI |
Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Specie Legionella Stenotrophomonas maltophilia +,$ |
Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia |
$ Specie che mostrano sensibilitร intermedia naturale. + Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o piรน aree/paesi/regioni allโinterno dellโUE. ยฃ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina / tazobactam. |
Repita: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Repita, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Repita
Assorbimento:
Piperacillina e tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilitร del 71 % per la piperacillina e dell’84/% per il tazobactam.
Il picco delle concentrazioni di Piperacillina e tazobactam dopo una dose di 4 g / 0.5 g, somministrata nellโarco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente di 298 ยตg/ml e 34 ยตg/ml.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non รจ alterato dalla presenza dellโaltro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam รจ trascurabile.
Piperacillina / tazobactam รจ ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dellโorganismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50- 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale รจ limitata nei soggetti con meningi non infiammate, cosรฌ come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam รจ metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con lโ80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina / tazobactam a soggetti sani, lโemivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non รจ stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. Lโemivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam รจ aumentata con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni speciali
Lโemivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
Lโemivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. Lโaumento dellโemivita รจ pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
Lโemodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina / tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam รจ eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In unโanalisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di etร compresa tra 9 mesi e 12 anni รจ stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata รจ pari allโ80% di questo valore per i pazienti pediatrici di etร compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina รจ 0,243 (0,011) l/kg ed รจ indipendente dallโetร .
Pazienti anziani
Lโemivita media della piperacillina e del tazobactam รจ risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti piรน giovani. Questa differenza puรฒ essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate allโetร .
Non รจ stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.
Repita: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Repita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Repita รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Repita: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโuomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicitร a dosi ripetute e genotossicitร . Non sono stati condotti studi di cancerogenicitร con piperacillina / tazobactam.
Uno studio sulla fertilitร e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dellโassociazione piperacillina / tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dellโossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicitร materna. La fertilitร della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicitร con somministrazione endovenosa di tazobactam o dellโassociazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a tosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Lo sviluppo peri/post-natale รจ risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalitร della prole, aumento della mortalitร fetale), in concomitanza con tossicitร materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dellโassociazione piperacillina / tazobactam nel ratto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Repita: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Repita
Repita: interazioni
Miorilassanti non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo dโazione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente.
La piperacillina puรฒ ridurre lโescrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicitร della sostanza.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina / tazobactam produce unโemivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciรฒ non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non รจ stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
Lโinattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina รจ stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina / tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina / tazobactam e vancomicina.
Effetti sui test di laboratorio
I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positivitร , come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con REPITA, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positivitร . Ciรฒ non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks).
Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positivitร per i pazienti trattati con REPITA. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.
I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con REPITA devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
Repita: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Repita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco