Repita
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Repita: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
REPITA 2 g / 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare REPITA 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
REPITA 2 g / 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare
Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 2 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,25 g.
Ogni flaconcino di REPITA 2 g / 0,25 g contiene 108 mg di sodio.
REPITA 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione
Ogni flaconcino contiene piperacillina (come sale sodico) equivalente a 4 g e tazobactam (come sale sodico) equivalente a 0,5 g.
Ogni flaconcino di REPITA 4 g / 0,5 g contiene 216 mg di sodio.
Eccipiente con effetti noti: sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare (la fiala di solvente è per esclusivo uso intramuscolare).
Polvere per soluzione per infusione. Polvere di colore bianco-biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
REPITA è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):
Adulti e adolescenti
Polmonite grave, inclusa polmonite nosocomiale e associata a ventilazione
Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite)
Infezioni intra-addominali complicate
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico)
Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica in associazione, o in sospetta associazione, ad una delle infezioni sopra elencate.
REPITA può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
Setticemia batterica, infezioni polimicrobiche.
Bambini da 2 a 12 anni
– Infezioni intra-addominali complicate
REPITA può essere usato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche.
L’uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alla linea guida ufficiale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose e la frequenza di somministrazione di REPITA dipendono dalla gravità e dalla sede dell’infezione e dai previsti patogeni.
REPITA 2 g / 0,25 g può essere somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta (durata almeno 3-5 minuti) o per infusione (durata 20-30 min.). La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di REPITA 2 g / 0,25 g, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare.
REPITA 4 g / 0,5 g può essere somministrato soltanto per via endovenosa lenta o per infusione.
Pazienti adulti e adolescenti
Il dosaggio abituale per adulti e ragazzi dai 12 anni in poi con funzione renale normale è di 2 g / 0,25 g di piperacillina e tazobactam ogni 12 ore per via intramuscolare.
Infezioni
La dose abituale è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam somministrati ogni 8 ore.
Per la polmonite nosocomiale e le infezioni batteriche nei pazienti neutropenici, la dose raccomandata è 4 g di piperacillina / 0,5 g di tazobactam, somministrati ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, se particolarmente gravi.
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose raccomandata per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l’indicazione o la patologia:
| Frequenza di trattamento | REPITA 4 g / 0,5 g |
|---|---|
| Ogni 6 ore | Polmonite grave |
|
Adulti neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche |
|
| Ogni 8 ore | Infezioni complicate del tratto urinario (inclusa pielonefrite) |
| Infezioni intra-addominali complicate | |
|
Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluse infezioni del piede diabetico) |
La dose endovenosa deve essere regolata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
|
Clearance della creatinina (ml/min) |
REPITA (dose raccomandata) |
|---|---|
| >40 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose |
| 20-40 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore |
| <20 | Dose massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore |
Per i pazienti emodializzati, una dose supplementare di piperacillina / tazobactam 2 g / 0,25 g deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30%-50% della piperacillina in 4 ore.
Insufficienza epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Dose nei pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli anziani con funzione renale nella norma o valori di clearance della creatinina superiori a 40 ml/min.
Popolazione pediatrica (2-12 anni di età) Infezioni
La tabella seguente riepiloga la frequenza di trattamento e la dose per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni di età, secondo l’indicazione o la patologia:
| Dose per peso e frequenza di trattamento | Indicazione/malattia |
|---|---|
|
80 mg di piperacillina / 10 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 6 ore |
Bambini neutropenici con febbre avente sospetta origine da infezioni batteriche |
|
100 mg di piperacillina / 12,5 mg di tazobactam per kg di peso corporeo / ogni 8 ore |
Infezioni intra-addominali complicate* |
* Non superare il livello massimo di 4 g / 0,5 g per dose nell’arco di 30 minuti.
La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di insufficienza renale effettiva, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni di tossicità dovuti alla sostanza; la dose e l’intervallo di somministrazione del medicinale devono essere regolati di conseguenza):
|
Clearance della creatinina (ml/min) |
REPITA (dose raccomandata) |
|---|---|
| >50 | Non è necessario alcun aggiustamento della dose |
| ≤ 50 | 70 mg piperacillina/8,75 mg Tazobactam/kg ogni 8 ore |
Per i bambini emodializzati, una dose supplementare di 40 mg di piperacillina / 5 mg di tazobactam / kg deve essere somministrata dopo ogni seduta di dialisi.
Uso nei bambini al di sotto di 2 anni
La sicurezza e l’efficacia di REPITA nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili derivati da studi clinici controllati.
Durata del trattamento
La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è compresa tra 5 e 14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell’infezione, al(i) patogeno(i) e all’evoluzione clinica e batteriologica del paziente.
Modo di somministrazione
REPITA 2 g / 0,25 g è somministrato sia per via intramuscolare che per iniezione endovenosa lenta (durata almeno 3-5 minuti) o per infusione (durata 20-30 min.).
La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione di REPITA 2 g / 0,25 g, va impiegata solo per la somministrazione intramuscolare.
REPITA 4 g / 0,5 g è somministrato per infusione endovenosa (nell’arco di 30 minuti).
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi altro agente antibatterico penicillinico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1..
Anamnesi positiva per reazione allergica grave acuta a qualsiasi altro principio attivo beta-lattamico (ad es. cefalosporina, monobactam o carbapenem).
Ipersensibilità alla lidocaina (presente nel solvente per uso intramuscolare).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
La scelta di piperacillina / tazobactam per il trattamento del singolo paziente deve tenere conto dell’appropriatezza di usare una penicillina semisintetica ad ampio spettro, sulla base di fattori quali la gravità dell’infezione e la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici idonei.
Prima di iniziare la terapia con REPITA occorre indagare attentamente eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad es. cefalosporina, monobactam e carbapenem) e ad altri allergeni. Reazioni di ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilattiche/anafilattoidi [incluso shock]) sono state segnalate nei pazienti sottoposti a terapia con penicilline, tra cui piperacillina / tazobactam. È più probabile che tali reazioni si verifichino in soggetti con anamnesi positiva per sensibilità a più allergeni. Le reazioni di ipersensibilità gravi richiedono la sospensione dell’antibiotico e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l’adozione di altre misure di emergenza.
In pazienti trattati con REPITA sono state riscontrate gravi reazioni a carico della cute come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica (Ved. Paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano rash cutaneo devono essere monitorati attentamente e se le lesioni peggiorano REPITA deve essere sospeso.
Colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, che può essere potenzialmente letale. I sintomi di colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi, l’assunzione di REPITA deve essere interrotta.
La terapia con REPITA può provocare l’insorgenza di organismi resistenti che potrebbero causare superinfezioni.
Manifestazioni emorragiche si sono verificate in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state talvolta associate ad anomalie dei test della coagulazione, quali tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e possono comparire con maggiore probabilità nei pazienti con insufficienza renale. Se si manifestano episodi emorragici, l’antibiotico deve essere sospeso e deve essere istituita una terapia idonea.
Leucopenia e neutropenia possono comparire, soprattutto durante la terapia prolungata; pertanto, deve essere eseguita una valutazione periodica della funzione ematopoietica.
Come per il trattamento con altre penicilline, complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni possono verificarsi quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con alterata funzionalità renale.
Ogni flaconcino di REPITA 2 g / 0,25 g contiene 108 mg di sodio, mentre REPITA 4 g / 0,5 g contiene 216 mg di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con apporto di sodio controllato.
Ipokaliemia può verificarsi nei pazienti con basse riserve di potassio, o nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono abbassare i livelli di potassio. In tali pazienti, potrebbe essere opportuno eseguire determinazioni periodiche degli elettroliti.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Miorilassanti non depolarizzanti
La piperacillina, se utilizzata in concomitanza con vecuronio, ha prolungato il blocco neuromuscolare del vecuronio. A causa del meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da un qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato in presenza di piperacillina.
Durante la somministrazione concomitante di eparina, anticoagulanti orali e altre sostanze che possono influire sul sistema di emocoagulazione, inclusa la funzione dei trombociti, opportuni test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza e monitorati regolarmente.
La piperacillina può ridurre l’escrezione di metotrexato; pertanto, devono essere monitorati i livelli sierici di metotrexato dei pazienti per evitare la tossicità della sostanza.
Probenecid
Come per altre penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid e piperacillina / tazobactam produce un’emivita prolungata e una minore clearance renale sia per la piperacillina che per il tazobactam; tuttavia, ciò non influisce sui picchi di concentrazione plasmatica delle due sostanze.
La piperacillina, sia da sola che con tazobactam, non ha alterato significativamente la farmacocinetica della tobramicina nei soggetti con funzione renale normale e con lieve o moderata alterazione della funzione renale. La farmacocinetica di piperacillina, tazobactam e del metabolita M1 non è stata significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.
L’inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.
Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina / tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
Non sono state osservate interazioni di farmacocinetica tra piperacillina / tazobactam e vancomicina.
Effetti sui test di laboratorio
I metodi non enzimatici di misurazione della glicosuria possono portare a risultati di falsa positività, come con altre penicilline. Pertanto, in caso di terapia con REPITA, si richiede la misurazione della glicosuria con metodi enzimatici.
Diversi metodi chimici di misurazione della proteinuria possono portare a risultati di falsa positività. Ciò non influisce sulla misurazione delle proteine con strisce reattive (dip sticks).
Il test di Coombs diretto potrebbe risultare positivo.
I test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories possono portare a risultati di falsa positività per i pazienti trattati con REPITA. Sono state segnalate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non Aspergillus con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.
I risultati positivi per i test sopra elencati nei pazienti trattati con REPITA devono essere confermati da altri metodi diagnostici.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di REPITA in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo, ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Piperacillina e tazobactam attraversano la barriera placentare. Piperacillina / tazobactam devono essere usati durante la gravidanza solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il feto.
Allattamento
La piperacillina viene escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate. Le donne che allattano devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna e per il bambino.
Fertilità
Uno studio di fertilità nel ratto non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sull’accoppiamento, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse segnalate più comunemente (si verificano in 1-10 pazienti su 100) sono diarrea, vomito, nausea e rash.
Nella tabella seguente, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito (preferred term) MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
|
Classificazione per sistemi e organi |
Comune ≥1/100, <1/10 |
Non comune ≥1/1.000, <1/100 |
Raro ≥1/10.000, <1/1.000 |
Molto raro (<1/10.000) |
|---|---|---|---|---|
|
Infezioni ed infestazioni |
Superinfezione da Candida |
|||
| Patologie del sistema | Leucopenia, | Anemia, anemia | Agranulocitosi, | |
| emolinfopoietico | neutropenia, | emolitica, | pancitopenia, | |
| thrombocitopenia | porpora, epistassi, | prolungamento del | ||
| prolungamento | tempo di | |||
| del tempo di | tromboplastina | |||
| sanguinamento, | parziale attivato, | |||
| eosinofilia | prolungamento del | |||
| tempo di | ||||
| protrombina, | ||||
| positività al test di | ||||
| Coombs diretto, | ||||
| trombocitemia | ||||
| Disturbi del sistema | Ipersensibilità | Reazione | ||
| immunitario | anafilattica / | |||
| anafilattoide | ||||
| (incluso shock) | ||||
| Disturbi del | Ipokaliemia, |
| metabolismo e della nutrizione |
riduzione della glicemia, riduzione dell’albumina ematica, riduzione delle proteine ematiche totali |
|||
|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, insonnia | |||
| Patologie vascolari |
Ipotensione, tromboflebite, flebite |
Vampate | ||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, nausea | Ittero, stomatite, costipazione, dispepsia |
Colite pseudo- membranosa, dolore addominale |
|
| Patologie epatobiliari | Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi |
Epatite, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamil- transferasi |
||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Rash, incluso rash maculopapulare | Orticaria, prurito |
Eritema multiforme, dermatite bollosa, esantema |
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson |
|
Patologie del sistema musculoscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia, mialgia | |||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina ematica |
Insufficienza renale, nefrite tubulo- interstiziale |
Aumento dell’azotemia | |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Febbre, reazione nella sede di iniezione |
Brividi |
La terapia con piperacillina è stata associata ad una maggiore incidenza di febbre e rash in pazienti affetti da fibrosi cistica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Vi sono state segnalazioni post-marketing di sovradosaggio con piperacillina / tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con la dose abituale raccomandata. I pazienti possono manifestare eccitabilità neuromuscolare o convulsioni, se vengono
somministrate dosi superiori a quella raccomandata per via endovenosa (in particolare in presenza di insufficienza renale).
Trattamento
In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillin/ tazobactam deve essere sospeso. Non è noto alcun antidoto specifico.
Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico, secondo il quadro clinico del paziente.
Concentrazioni sieriche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Associazioni di penicilline inclusi gli inibitori della betalattamasi; Codice ATC:J01C R05
Meccanismo d’azione
La piperacillina, una penicillina semisintetica ad ampio spettro, esercita un’azione battericida mediante inibizione della sintesi sia del setto che della parete cellulare.
Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline, è un inibitore di molte beta- lattamasi, che causano comunemente resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC o le metallo beta-lattamasi. Il tazobactam estende lo spettro antibiotico della piperacillina per comprendere molti batteri che producono beta-lattamasi che hanno acquisito resistenza solo alla piperacillina.
Effetti farmacodinamici
Si ritiene che il tempo sopra la concentrazione minima inibente (T>MIC) sia il principale determinante farmacodinamico dell’efficacia della piperacillina.
Meccanismo di resistenza
I due meccanismi principali di resistenza a piperacillina / tazobactam sono:
Inattivazione del componente piperacillina da parte delle betalattamasi che non sono inibite dal tazobactam; betalattamasi della classe molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione dalle betalattamasi a spettro esteso (ESBL) nei gruppi enzimatici della classe molecolare A e D.
Alterazione delle proteine di legame con la penicillina (PBP), che comporta la riduzione dell’affinità della piperacillina per il bersaglio molecolare nei batteri.
Inoltre, le alterazioni della permeabilità della membrana batterica, oltre all’espressione delle pompe di efflusso multi-farmaco possono causare o contribuire alla resistenza batterica alla piperacillina / tazobactam, soprattutto nei batteri gram-negativi.
Breakpoints
Breakpoint clinici della MIC definiti da EUCAST per piperacillina / tazobactam (2009-12-02, v 1). Ai fini dei test della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l
Breakpoint correlati alla specie (S≤/R>)
Patogeno
| Enterobacteriaceae | 8/16 |
|---|---|
| Pseudomonas | 16/16 |
|
Anaerobi Gram-negativi e Gram-positivi |
8/16 |
|
Breakpoint non correlati alla specie |
4/16 |
La sensibilità degli streptococchi è desunta dalla sensibilità alla penicillina. La sensibilità degli stafilococchi è desunta dalla sensibilità all’oxacillina.
Sensibilità
La prevalenza di resistenza acquisita può variare per area geografica e nel corso del tempo per specie selezionate, pertanto è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, chiedere la consulenza di un esperto quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente, almeno in alcuni tipi di infezioni.
| Raggruppamento di specie pertinenti secondo la sensibilità a piperacillina / tazobactam |
|---|
| SPECIE COMUNEMENTE SUSCETTIBILI |
|
Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, sensibile alla meticillina Specie Staphylococcus, coagulasi-negativo, sensibile alla meticillina |
|
Microrganismi aerobi Gram-negativi Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
|
Micro-organismi anaerobi Gram-positivi Specie Clostridium Specie Eubacterium Specie Peptostreptococcus Microrganismi anaerobi Gram-negativi Gruppo Bacteroides fragilis Specie Fusobacterium Specie Porphyromonas Specie Prevotella |
| SPECIE PER LE QUALI LA RESISTENZA ACQUISITA POTREBBE COSTITUIRE UN PROBLEMA |
| Microrganismi aerobici Gram-positivi Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Gruppo Streptococcus viridans |
| Microorganismi aerobi Gram-negativi |
|
Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Specie Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Specie Serratia |
|---|
| ORGANISMI INTRINSECAMENTE RESISTENTI |
|
Microrganismi aerobi Gram-positivi Corynebacterium jeikeium Microrganismi aerobi Gram-negativi Specie Legionella Stenotrophomonas maltophilia +,$ |
|
Altri microrganismi Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia |
|
$ Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale. + Specie per cui sono stati osservati elevati tassi di resistenza (superiori al 50%) in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’UE. £ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti a piperacillina / tazobactam. |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento:
Piperacillina e tazobactam viene assorbito bene dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 71 % per la piperacillina e dell’84/% per il tazobactam.
Il picco delle concentrazioni di Piperacillina e tazobactam dopo una dose di 4 g / 0.5 g, somministrata nell’arco di 30 minuti per infusione endovenosa, sono rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.
Distribuzione
Sia piperacillina che tazobactam si legano per circa il 30% alle proteine plasmatiche. Il legame proteico della piperacillina o del tazobactam non è alterato dalla presenza dell’altro composto. Il legame proteico del metabolita di tazobactam è trascurabile.
Piperacillina / tazobactam è ampiamente distribuito nei tessuti e nei liquidi dell’organismo, inclusi mucosa intestinale, cistifellea, polmone, bile e ossa. Le concentrazioni tissutali medie sono in genere pari al 50- 100% di quelle plasmatiche. La distribuzione nel liquido cerebrospinale è limitata nei soggetti con meningi non infiammate, cosi come avviene con altre penicilline.
Biotrasformazione
La piperacillina viene metabolizzata in un desetil metabolita minore microbiologicamente attivo. Il tazobactam è metabolizzato in un metabolita singolo, riscontrato come microbiologicamente inattivo.
Eliminazione
Piperacillina e tazobactam sono eliminati per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
La piperacillina viene escreta rapidamente come sostanza immodificata, con il 68% della dose somministrata recuperata nelle urine. Il tazobactam e il suo metabolita sono eliminati principalmente per escrezione renale, con l’80% della dose somministrata recuperata come sostanza immodificata e il resto come metabolita singolo. Piperacillina, tazobactam e desetil-piperacillina sono escreti inoltre nella bile.
Dopo somministrazioni singole o ripetute di piperacillina / tazobactam a soggetti sani, l’emivita plasmatica di piperacillina e tazobactam variava da 0,7 a 1,2 ore e non è stata influenzata dalla dose o dalla durata di infusione. L’emivita di eliminazione sia della piperacillina che del tazobactam è aumentata con la riduzione della clearance renale.
Non vi sono variazioni significative della farmacocinetica della piperacillina dovute a tazobactam. La piperacillina sembra ridurre leggermente la clearance di tazobactam.
Popolazioni speciali
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto ai soggetti sani.
L’emivita della piperacillina e del tazobactam aumenta con la riduzione della clearance della creatinina. L’aumento dell’emivita è pari a due volte e quattro volte rispettivamente per la piperacillina e il tazobactam, a una clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
L’emodialisi elimina dal 30% al 50% di piperacillina / tazobactam, con un ulteriore 5% della dose di tazobactam eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam. La dialisi peritoneale elimina circa il 6% e il 21% della dose rispettivamente di piperacillina e tazobactam, mentre fino al 18% della dose di tazobactam è eliminato sotto forma di metabolita di tazobactam.
Popolazione pediatrica
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance stimata per i pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni è stata paragonabile a quella degli adulti, con un valore medio di popolazione (ES) di 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clearance di piperacillina stimata è pari all’80% di questo valore per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi. La media di popolazione (ES) per il volume di distribuzione della piperacillina è 0,243 (0,011) l/kg ed è indipendente dall’età.
Pazienti anziani
L’emivita media della piperacillina e del tazobactam è risultata prolungata rispettivamente del 32% e del 55% negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Questa differenza può essere dovuta ad alterazioni della clearance della creatinina correlate all’età.
Non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani asiatici (n=9) e caucasici (n=9), trattati con dosi singole da 4 g / 0,5 g.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con piperacillina / tazobactam.
Uno studio sulla fertilità e sulla riproduzione generale nel ratto con somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam ha segnalato una riduzione delle dimensioni della prole e un aumento del numero di feti con ritardo dell’ossificazione e alterazioni delle coste, in concomitanza con tossicità materna. La fertilità della generazione F1 e lo sviluppo embrionale della generazione F2 non sono risultati compromessi.
Studi di teratogenicità con somministrazione endovenosa di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel topo e nel ratto hanno evidenziato leggere riduzioni del peso fetale dei ratti a tosi tossiche per la madre, ma non hanno dimostrato effetti teratogeni.
Lo sviluppo peri/post-natale è risultato alterato (ridotto peso fetale, aumento della mortalità della prole, aumento della mortalità fetale), in concomitanza con tossicità materna, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o dell’associazione piperacillina / tazobactam nel ratto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Fiala solvente: Lidocaina cloridrato, acqua per preparazione iniettabile
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando REPITA è usato in concomitanza con un altro antibiotico (ad es. aminoglicosidi), le sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione di antibiotici beta-lattamici con un aminoglicoside in vitro può provocare una sostanziale inattivazione dell’aminoglicoside.
REPITA non deve essere miscelato con altre sostanze in una siringa o flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.
A causa dell’instabilità chimica, REPITA non deve essere usato in soluzioni contenenti solo sodio bicarbonato.
REPITA non deve essere aggiunto a emoderivati o albumine idrolisate.
Periodo di validità Flaconcino integro: 2 anni Soluzione ricostituita in flaconcino
06.3 Periodo di validità
chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 25°C e per 48 ore se conservata in frigorifero a 2-8°C, se ricostituita con uno dei solventi compatibili per la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6).
Soluzione per infusione diluita
Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso delle soluzioni per infusione diluite è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore se conservate in frigorifero a 2-8°C, se ricostituita utilizzando uno dei solventi compatibili per l’ulteriore diluizione della soluzione ricostituita ai volumi di diluizione consigliati (vedere paragrafo 6.6).
Da un punto di vista microbiologico, le soluzioni ricostituite e diluite devono essere usate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 12 ore a 2-8
°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flacone integro: conservare a temperatura non superiore a 25 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e diluizione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
REPITA 2 g/ 250 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: 1 flaconcino di vetro tipo II, contenente 2 g di piperacillina e 250 mg di tazobactam + 1 fiala di vetro di tipo I contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5%
REPITA 4 g / 0,5 g polvere per soluzione per infusione: 1 flaconcino di vetro tipo II, contenente 4 g di piperacillina e 500 mg di tazobactam
Dimensioni della confezione: 1 flaconcino per confezione di cartone.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni di asepsi. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particolato e alterazione del colore. La soluzione deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particolato.
Somministrazione intramuscolare
Repita 2 g / 0,25 g deve essere ricostituito con la fiala di solvente acclusa alla confezione, contenente 4 ml di soluzione di lidocaina allo 0,5 %.
La fiala di solvente con lidocaina, acclusa alla confezione, deve essere impiegata solo per la somministrazione intramuscolare.
Non superare la dose di 2 g / 0,25 g di piperacillina/tazobactam per sito iniettivo.
Per una corretta ricostituzione osservare la seguente procedura
Agitare il flaconcino contenente il liofilizzato da ricostituire in modo da ottenere il distacco della polvere dal fondo del flaconcino.
Rimuovere il cappuccio di plastica con apertura rovesciabile dal flaconcino per scoprire la porzione centrale del tappo di gomma e conservarlo (Fig. 1). Evitare sempre di toccare con la mano la porzione centrale del tappo di gomma.
<.. image removed ..>
Con una siringa prelevare il solvente contenente lidocaina e introdurlo nel flaconcino contenente il liofilizzato.
Adagiare il cappuccio di plastica sul tappo di gomma per evitare di toccare con le dita la porzione centrale del tappo. Agitare vigorosamente fino a completa dissoluzione della polvere. Sotto agitazione costante, la ricostituzione dovrebbe avvenire entro 10 minuti (Fig. 2)
<.. image removed ..>
Lasciare riposare la soluzione ottenuta fino a scomparsa della schiuma e all’ottenimento di una soluzione limpida. Assicurarsi che non vi siano particelle residue indisciolte.
Rimuovere il cappuccio di plastica e prelevare la soluzione con una siringa da 5 ml per somministrazione intramuscolare.
Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere somministrata immediatamente.
Le soluzioni non utilizzate vanno eliminate
Uso endovenoso
Ricostituire ogni flaconcino con il volume di solvente indicato nella tabella seguente, utilizzando uno dei solventi compatibili per la ricostituzione. Agitare con movimento rotatorio fino alla dissoluzione. Se agitata con movimento rotatorio costante, la ricostituzione avviene in genere entro 5-10 minuti (per i dettagli sulla manipolazione, vedere sotto).
| Contenuto del flaconcino |
Volume di solvente* da aggiungere al flaconcino |
|---|---|
|
2 g / 0,25 g (2 g di piperacillina e 0,25 g di tazobactam) |
10 ml |
|
4 g/ 0,50 g (4 g di piperacillina e 0,5 g di tazobactam) |
20 ml |
* Solventi compatibili per la ricostituzione:
soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml)
Soluzione fisiologica con alcool benzilico
Soluzione fisiologica con parabens
acqua sterile per preparazioni iniettabili (1)
glucosio 5%
(1) Il volume massimo raccomandato di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ogni dose è 50 ml.
La soluzione ricostituita deve essere prelevata dal flaconcino con una siringa. Una volta ricostituito secondo le istruzioni, il contenuto del flaconcino prelevato con la siringa fornirà la quantità di piperacillina e tazobactam indicata in etichetta.
Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (ad es. da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:
soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml)
glucosio 5%
destrano 6% in sodio cloruro allo 0,9%
soluzione iniettabile Ringer lattato
soluzione di Hartmann
Ringer acetato
Ringer acetato/malato
Co-somministrazione con aminoglicosidi
A causa dell’inattivazione in vitro dell’aminoglicoside da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare REPITA e l’aminoglicoside separatamente. Quando è indicata la terapia concomitante con aminoglicosidi, REPITA e l’aminoglicoside devono essere ricostituiti e diluiti separatamente.
Nelle circostanze in cui è raccomandata la co-somministrazione, REPITA è compatibile per la co- somministrazione simultanea tramite infusione con un deflussore a Y solo con i seguenti aminoglicosidi, alle seguenti condizioni:
| Aminoglicoside |
REPITA dose |
REPITA volume di diluente (ml) |
Intervallo di concentrazione dell’aminoglicoside* (mg/ml) |
Diluenti accettabili |
|---|---|---|---|---|
| Amikacina |
2 g / 0,25 g
4 g / 0,5 g |
50, 100, 150 | 1,75 – 7,5 |
sodio cloruro allo 0,9% o glucosio al 5% |
| Gentamicina | 2 g / 0,25 g | 50, 100, 150 | 0,7 – 3,32 | sodio cloruro allo 0,9% o |
| 4 g / 0,5 g |
glucosio al 5% |
|---|
* La dose di aminoglicoside deve essere basata sul peso del paziente, sullo stato dell’infezione (grave o potenzialmente letale) e sulla funzione renale (clearance della creatinina).
La compatibilità di REPITA con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Solo la concentrazione e i diluenti per amikacina e gentamicina con la dose di REPITA riportata nella tabella precedente sono stati stabiliti come compatibili per la co-somministrazione per infusione tramite un deflussore a Y. La co- somministrazione simultanea tramite un deflussore a Y con modalità diverse da quelle sopra riportate può comportare l’inattivazione dell’aminoglicoside da parte di REPITA.
Per le incompatibilità, vedere paragrafo 6.2.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Solo monouso. Eliminare la soluzione eventualmente inutilizzata.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
S.F. GROUP S.R.L. – Via Beniamino Segre, 59 -00134 Roma
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
REPITA 2 g / 0,25 g/4 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile – 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 4 ml AIC n. 037511019
REPITA 4 g /0,5 g polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino di polvere AIC n. 037511021
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 giugno 2009 Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2014
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-