Stribild (Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato + Elvitegravir + Cobicistat): sicurezza e modo d’azione
Stribild (Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Fumarato + Elvitegravir + Cobicistat) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Stribild è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1
(HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni naïve al trattamento con antiretrovirali o infetti da HIV-1 senza mutazioni note associate a resistenza a uno qualsiasi dei tre agenti antiretrovirali di Stribild (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).
Stribild: come funziona?
Ma come funziona Stribild? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Stribild
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR09
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Elvitegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi dell’HIV-1 (integrase strand transfer inhibitor, INSTI). L’integrasi è un enzima codificato dall’HIV-1 necessario per la replicazione virale. L’inibizione dell’integrasi previene l’integrazione del DNA dell’HIV-1 nel DNA genomico dell’ospite, bloccando la formazione del provirus HIV-1 e la propagazione dell’infezione virale.
Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.
Attività antivirale in vitro
Le associazioni di due medicinali e l’associazione tripla di elvitegravir, emtricitabina e tenofovir mostrano un’attività sinergica nelle colture cellulari. L’attività antivirale sinergica è stata conservata per elvitegravir, emtricitabina e tenofovir in presenza di cobicistat. Con nessuna di queste associazioni è stato osservato un antagonismo.
L’attività antivirale di elvitegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in cellule linfoblastoidi, in monociti/macrofagi e in linfociti del sangue periferico e i valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) sono stati compresi nell’intervallo 0,02-1,7 nM. Elvitegravir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,1 e 1,3 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (CE50 di 0,53 nM).
Cobicistat non possiede un’attività anti-HIV rilevabile e non antagonizza né aumenta l’effetto antivirale di elvitegravir, emtricitabina o tenofovir.
L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori CE50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 mcM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 0,075 mcM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 1,5 mcM).
L’attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in monociti/macrofagi primari e in linfociti del sangue periferico. I valori di CE50 per tenofovir sono stati compresi nell’intervallo 0,04-8,5 mcM. Tenofovir ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F, G e O di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,5 e 2,2 mcM) e ha mostrato attività ceppo-specifica nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 1,6 e 5,5 mcM).
Resistenza
In colture cellulari
In vitro e nell’HIV-1 di alcuni pazienti è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I associata a resistenza a emtricitabina nella transcrittasi inversa o della sostituzione K65R associata a resistenza a tenofovir nella transcrittasi inversa. Inoltre, è stata selezionata clinicamente da tenofovir disoproxil fumarato una sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell’HIV-1, che ha determinato una ridotta suscettibilità di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.
I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La sostituzione K65R può essere anche selezionata da abacavir, stavudina o didanosina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti con HIV-1 che presentano la sostituzione K65R.
Nei pazienti, l’HIV-1 che presenta 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa ha dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil fumarato.
Isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a elvitegravir è stata più comunemente associata alle sostituzioni dell’integrasi T66I, E92Q e Q148R. Le altre sostituzioni dell’integrasi, osservate nella selezione di colture cellulari, hanno incluso H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q e R263K. Negli HIV-1 con le sostituzioni T66A/K, Q148H/K e N155H selezionate con raltegravir è stata evidenziata una resistenza crociata a elvitegravir. Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir non hanno effetto sulla suscettibilità in vitro di dolutegravir come singole mutazioni, e anche la presenza aggiuntiva di mutazioni secondarie (tranne Q148) non determina variazioni rilevanti in esperimenti con mutanti sito specifici.
Non è possibile dimostrare lo sviluppo della resistenza a cobicistat nell’HIV in vitro, a causa della sua mancata attività antivirale.
Una resistenza crociata notevole è stata osservata nella maggior parte degli isolati di HIV-1 resistenti a elvitegravir con raltegravir e in isolati resistenti a emtricitabina con lamivudina. I pazienti che non hanno risposto al trattamento con Stribild e che hanno manifestato HIV-1 con sostituzioni emergenti associate a resistenza a Stribild hanno presentato virus rimasti suscettibili a tutti i PI, NNRTI e alla maggior parte degli altri NRTI.
In pazienti naÃve al trattamento
In un’analisi combinata di pazienti naÃve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto Stribild negli studi di fase 3 GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 fino alla settimana 144, l’analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con fallimento virologico confermato o con HIV-1 RNA > 400 copie/ml al fallimento virologico, alla settimana 48, alla settimana 96, alla settimana 144 o al momento dell’interruzione prematura del trattamento. Alla settimana 144, lo sviluppo di una o più sostituzioni primarie associate a resistenza a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir è stato osservato in 18 dei 42 pazienti con dati genotipici valutabili negli isolati al basale e dopo fallimento del trattamento con Stribild (2,6%, 18/701 pazienti). Dei 18 pazienti che hanno sviluppato resistenza virale, 13 casi si sono verificati entro la settimana 48, 3 casi si sono verificati tra la settimana 48 e la settimana 96 e 2 si sono verificati tra la settimana 96 e la settimana 144. Le sostituzioni sono state M184V/I (n = 17) e K65R (n = 5) nella trascrittasi inversa e E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) e T97A (n = 1) nell’integrasi. Altre sostituzioni dell’integrasi, verificatesi ciascuna in casi singoli in aggiunta a una sostituzione primaria associata a resistenza a INSTI, sono state H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q e G163R. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato sostituzioni associate a resistenza a elvitegravir ha sviluppato sia sostituzioni associate a resistenza a emtricitabina, sia sostituzioni associate a resistenza a elvitegravir. All’analisi fenotipica degli isolati ottenuti da pazienti della popolazione di analisi della resistenza, 13 pazienti (31%) hanno presentato isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta a elvitegravir,17 pazienti (40%) hanno presentato una ridotta suscettibilità a emtricitabina e 2 pazienti (5%) hanno presentato una ridotta suscettibilità a tenofovir.
Nello studio GS-US-236-0103, 27 pazienti trattati con Stribild hanno presentato HIV-1 con la sostituzione K103N associata a NNRTI nella transcrittasi inversa al basale e un successo virologico (82% alla settimana 144) simile alla popolazione complessiva (78%), senza resistenze emergenti a elvitegravir, emtricitabina o tenofovir nell’HIV-1.
In pazienti con soppressione virologica
Non sono state riscontrate resistenze emergenti a Stribild negli studi clinici condotti su pazienti con soppressione virologica provenienti da un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (PI+RTV) (studio GS-US-236-0115), un NNRTI (studio GS-US-236-0121) o raltegravir (RAL) (studio GS-US-236-0123).
Venti pazienti inclusi in questi studi che sono passati a Stribild presentavano la sostituzione K103N associata a NNRTI nel genotipo storico prima dell’inizio della terapia antiretrovirale iniziale. Diciotto di questi 20 pazienti hanno mantenuto la soppressione virologica per 48 settimane. A causa di violazioni del protocollo, due pazienti con sostituzioni K103N storiche hanno interrotto prematuramente lo studio con HIV-1 RNA < 50 copie/ml.
Esperienza clinica
L’efficacia di Stribild in pazienti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento è basata sull’analisi dei dati a 144 settimane dei 2 studi randomizzati di fase 3 in doppio cieco, con controllo attivo, GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 (n = 1.408). L’efficacia di Stribild in pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica è basata sull’analisi dei dati a 48 settimane di due studi randomizzati, in aperto (studi GS-US-236-0115 e GS-US-236-0121) e di uno studio in aperto con un unico gruppo (studio GS-US-236-0123) (n = 910; 628 ricevevano Stribild).
Pazienti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento
Nello studio GS-US-236-0102, i pazienti adulti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento con terapia antiretrovirale hanno ricevuto una volta al giorno Stribild oppure l’associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF). Nello studio GS-US-236-0103, i pazienti adulti infetti da HIV-1 naÃve al trattamento con terapia antiretrovirale hanno ricevuto una volta al giorno Stribild oppure atazanavir potenziato con ritonavir (ATV/r) più un’associazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF). Per entrambi gli studi, a 48 settimane è stata determinata la percentuale di risposta virologica in entrambi i bracci di trattamento. La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di una carica virale non rilevabile (< 50 HIV-1 RNA copie/ml, analisi snapshot).
La caratteristiche al basale e gli esiti del trattamento per entrambi gli studi GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 sono riportati, rispettivamente, nelle tabelle 3 e 4.
Tabella 3: Caratteristiche demografiche e al basale dei soggetti adulti infetti da HIV–1, naÃve al trattamento antiretrovirale, negli studi GS–US–236–0102 e GS–US–236–0103
| Studio GS–US–236–0102 | Studio GS–US–236–0103 | |||
|---|---|---|---|---|
| Stribild n = 348 | EFV/FTC/TDF n = 352 | Stribild n = 353 | ATV/r + FTC/TDF n = 355 | |
| Caratteristiche demografiche | ||||
| Età media, anni (intervallo) | 38,0 (18-67) | 38,0 (19-72) | ||
| Sesso | ||||
| Maschile | 89% | 90% | ||
| Femminile | 11% | 10% | ||
| Etnia | ||||
| Bianchi | 63% | 74% | ||
| Americani neri/africani | 28% | 17% | ||
| Asiatici | 2% | 5% | ||
| Altro | 7% | 4% | ||
| Caratteristiche della malattia al basalea | ||||
| HIV-1 RNA plasmatico medio al basale (intervallo) log10 copie/ml | 4,8 (2,6-6,5) | 4,8 (1,7-6,6) | ||
| Percentuale di soggetti con carica virale > 100.000 copie/ml | 33 | 40 | ||
| Conta media al basale delle cellule CD4+ (intervallo), x 106 cellule/l | 386 (3-1.348) | 370 (5-1.132) | ||
| Percentuale di soggetti con conta delle cellule CD4+ ≤ 200 cellule/mm³ | 13 | 13 | ||
a Pazienti stratificati per HIV-1 RNA al basale in entrambi gli studi.
Tabella 4: Esito virologico del trattamento randomizzato negli studi GS-US-236-0102 e GS-US-236-0103 alla settimana 48 (analisi snapshot)a e alla settimana 144b
| Settimana 48 | Settimana 144 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| StudioGS-US-236-0102 | StudioGS-US-236-0103 | StudioGS-US-236-0102 | StudioGS-US-236-0103 | |||||
| Stribild n = 348 | EFV/ FTC/TDF n = 352 | Stribild n = 353 | ATV/r + FTC/ TDF n = 355 | Stribild n = 348 | EFV/ FTC/TDF n = 352 | Stribild n = 353 | ATV/r + FTC/ TDF n = 355 | |
| Successovirologico HIV-1 RNA < 50 copie/ml | 88% | 84% | 90% | 87% | 80% | 75% | 78% | 75% |
| Differenza di trattamento | 3,6% (95% CI = -1,6%, 8,8%) | 3,0% (95% CI = -1,9%, 7,8%) | 4,9% (95% CI = -1,3%, 11,1%) | 3,1% (95% CI = -3,2%, 9,4%) | ||||
| Fallimento virologicoc | 7% | 7% | 5% | 5% | 7% | 10% | 8% | 7% |
| Nessun datovirologico alla settimana 48 o144 | ||||||||
| Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessod | 3% | 5% | 3% | 5% | 6% | 8% | 6% | 8% |
| Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/ml e | 2% | 3% | 2% | 3% | 5% | 7% | 8% | 9% |
| Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale | 0% | 0% | 0% | 0% | 1% | 0% | 1% | 1% |
a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 309 e 378 (inclusi).
b Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).
c Include i soggetti con ≥ 50 copie/ml nella finestra della settimana 48 o della settimana 144, i soggetti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano un carico virale ≥ 50 copie/ml.
d Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di eventi avversi o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
e Include i soggetti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, assenti al follow-up ecc.
Stribild ha soddisfatto i criteri di non inferiorità nel raggiungimento di un HIV-1 RNA < 50 copie/ml in confronto a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e in confronto ad atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Nello studio GS-US-236-0102, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 239 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 206 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Alla settimana 144, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ è stato di 321 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 300 cellule/mm³ nei pazienti trattati con EFV/FTC/TDF. Nello studio GS-US-236-0103, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 207 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 211 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF. Alla settimana 144, l’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ è stato di 280 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 293 cellule/mm³ nei pazienti trattati con ATV/r+FTC/TDF.
Pazienti infetti da HIV-1 con soppressione virologica
Nello studio GS-US-236-0115 e nello studio GS-US-236-0121, i pazienti dovevano essere al loro primo o secondo regime antiretrovirale, non dovevano presentare fallimento virologico all’anamnesi né resistenza attuale o pregressa ai componenti antiretrovirali di Stribild, e dovevano presentare soppressione virologica con un PI+RTV o un NNRTI in associazione con FTC/TDF (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) per almeno sei mesi prima dello screening. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 al passaggio a Stribild oppure alla prosecuzione del regime antiretrovirale basale (stayed on their baseline regimen, SBR) per 48 settimane. Nello studio GS-US-236-0115, le percentuali di successo virologico sono state le seguenti: Stribild 93,8% (272 pazienti su 290); SBR 87,1% (121 pazienti su 139). L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 40 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 32 cellule/mm³ nei pazienti trattati con PI+RTV+FTC/TDF. Nello studio GS-US-236-0121, le percentuali di successo virologico sono state le seguenti: Stribild 93,4% (271 pazienti su 290) e SBR 88,1% (126 pazienti su 143). L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 56 cellule/mm³ nei pazienti trattati con Stribild e di 58 cellule/mm³ nei pazienti trattati con NNRTI+FTC/TDF.
Nello studio GS-US-236-0123, i pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza soltanto RAL in associazione con FTC/TDF come primo regime antiretrovirale per almeno sei mesi. I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno sei mesi prima dell’inclusione nello studio, non presentare resistenza attuale o pregressa ai componenti antiretrovirali di Stribild e avere HIV-1 RNA < 50 copie/ml al momento dello screening. Tutti i 48 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Stribild hanno mantenuto la soppressione virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) fino alla settimana 48. L’aumento medio dal basale della conta di cellule CD4+ alla settimana 48 è stato di 23 cellule/mm³.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Stribild in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Stribild: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Stribild, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Stribild
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di Stribild con il cibo in soggetti infetti da HIV-1, il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato 4 ore post-dose per elvitegravir, 3 ore post-dose per cobicistat, 3 ore post-dose per emtricitabina e 2 ore per tenofovir dopo la rapida conversione di tenofovir disoproxil fumarato. La Cmax, AUCtau, e Ctrough media allo stato stazionario (media ± DS) dopo dosi multiple di Stribild in soggetti infetti da HIV-1 sono state, rispettivamente, 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml e 0,45 ± 0,26 µg/ml per elvitegravir, con un quoziente inibitorio di ~ 10 (rapporto Ctrough: IC95 aggiustata per il legame proteico del virus HIV-1 wild-type). Le corrispondenti Cmax, AUCtau, e Ctrough medie allo stato stazionario (media ± DS) sono state 1,1 ± 0,40 µg/ml,
8,3 ± 3,8 µg•h/ml e 0,05 ± 0,13 µg/ml per cobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml e
0,14 ± 0,25 µg/ml per emtricitabina e 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml e 0,1 ± 0,08 µg/ml per tenofovir.
Rispetto al digiuno, la somministrazione di Stribild con un pasto leggero (~ 373 kcal, 20% lipidi) o ricco di grassi (~ 800 kcal, 50% lipidi) ha determinato un aumento dell’esposizione a elvitegravir e tenofovir. Per elvitegravir, Cmax e AUC sono aumentate, rispettivamente, del 22% e 36% con un pasto leggero e del 56% e 91% con un pasto ricco di grassi. La Cmax e AUC di tenofovir sono aumentate, rispettivamente, del 20% e 25% con un pasto leggero, mentre Cmax è rimasta invariata e AUC è aumentata del 25% con un pasto ricco di grassi. L’esposizione a cobicistat è rimasta invariata con un pasto leggero e, nonostante una modesta riduzione del 24% e 18%, rispettivamente, di Cmax e AUC con un pasto ricco di grassi, non sono state osservate differenze del suo effetto di potenziamento farmacologico su elvitegravir. L’esposizione a emtricitabina è rimasta inalterata con un pasto leggero o ricco di grassi.
Distribuzione
Elvitegravir è legato per il 98-99% alle proteine plasmatiche umane e il legame è independente dalla concentrazione del medicinale nell’intervallo compreso tra 1 ng/ml e 1.600 ng/ml. Il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato 1,37. Cobicistat è legato per il 97-98% alle proteine plasmatiche umane e il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato 2.
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1.400 ml/kg e 800 ml/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nel range da 0,02 a 200 µg/ml. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~ 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~ 4,0. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%.
Biotrasformazione
(~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale di [14C]elvitegravir/ritonavir, il 94,8% della dose è stato recuperato nelle feci: questo dato è compatibile con l’eliminazione epatobiliare di elvitegravir; il 6,7% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di elvitegravir dopo somministrazione di Stribild è circa 12,9 ore.
In seguito a somministrazione orale di [14C]cobicistat, l’86% e l’8,2% della dose è stato recuperato, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. L’emivita plasmatica terminale mediana di cobicistat dopo somministrazione di Stribild è circa 3,5 ore e la relativa esposizione a cobicistat ha indotto Ctrough di elvitegravir circa 10 volte superiori alla IC95 aggiustata per il legame proteico per il virus HIV-1 wild-type.
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (human organic anion transporter [hOAT1]) con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore.
Anziani
La farmacocinetica di elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir non è stata determinata negli anziani (oltre i 65 anni).
Sesso
Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso per elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Etnia
Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all’etnia per elvitegravir potenziato con cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.
Popolazione pediatrica
Le farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat nei soggetti in età pediatrica non è stata interamente stabilita. In generale, la farmacocinetica di elvitegravir nei pazienti pediatrici (da 12 a < 18 anni di età) e la farmacocinetica dell’emtricitabina nei bambini (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. L’esposizione a tenofovir ottenuta in 8 pazienti pediatrici (di età compresa tra 12 e < 18 anni) trattati con dosi orali giornaliere di tenofovir disoproxil fumarato di
300 mg è stata simile all’esposizione ottenuta in adulti trattati con dosi giornaliere di 300 mg.
Compromissione renale
Uno studio di farmacocinetica con elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a
30 ml/min). Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i soggetti con grave compromissione renale e soggetti sani. Non è necessaria alcuna modifica della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con compromissione renale. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è alterata nei soggetti con compromissione renale. Nei soggetti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o con malattia renale allo stadio terminale con necessità di dialisi, Cmax, e AUC di emtricitabina e tenofovir sono risultate aumentate (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Sia elvitegravir che cobicistat sono principalmente metabolizzati ed eliminati per via epatica. Uno studio di farmacocinetica con elvitegravir potenziato con cobicistat è stato condotto in soggetti non infetti da HIV-1 con moderata compromissione epatica. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat tra i soggetti con moderata compromissione epatica e soggetti sani. Non è necessaria alcuna modifica della dose di elvitegravir o cobicistat nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’effetto di una grave compromissione epatica sulla farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat non è stato studiato. La farmacocinetica di Stribild non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir nei pazienti con compromissione epatica. Pertanto non è necessario modificare la dose di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione epatica.
Co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stata interamente determinata in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e/o C. Dati limitati ottenuti dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (n = 24) indicano che la co-infezione con il virus dell’epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione a elvitegravir potenziato.
Stribild: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Stribild agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Stribild è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Stribild: dati sulla sicurezza
Elvitegravir è risultato negativo in un test di mutagenesi su batteri in vitro (test di Ames) e negativo in un test del micronucleo di ratto in vivo a dosi massime di 2.000 mg/kg. In un test di aberrazione cromosomica in vitro, elvitegravir è stato negativo con attivazione metabolica; tuttavia, senza attivazione è stata osservata una risposta equivoca.
Cobicistat non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità. Gli studi ex vivo nel coniglio e gli studi in vivo nel cane indicano che cobicistat ha una bassa capacità di prolungamento di QT e che può prolungare leggermente l’intervallo PR e ridurre la funzione ventricolare sinistra a concentrazioni almeno 11 volte superiori all’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg/die. In uno studio clinico condotto nell’uomo con 35 soggetti sani, gli ecocardiogrammi effettuati al basale e dopo la somministrazione di 150 mg di cobicistat una volta al
giorno per almeno 15 giorni non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative della funzione ventricolare sinistra.
Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati con cobicistat in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gestazione o fetali. Tuttavia, nei ratti sono stati osservati aumenti delle perdite postimpianto e riduzione del peso fetale, associati a una riduzione significativa del peso materno a 125 mg/kg/die.
Gli studi di carcinogenesi a lungo termine con elvitegravir e cobicistat somministrati per via orale non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.
I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
I dati preclinici su tenofovir disoproxil fumarato non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. I risultati di studi di tossicità a dosi ripetute effettuati su ratti, cani e scimmie a livelli analoghi o superiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica includono alterazioni a livello renale e osseo e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale, tenofovir disoproxil fumarato ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
I principi attivi elvitegravir, cobicistat e tenofovir disoproxil fumarato persistono nell’ambiente.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Stribild: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Stribild
Stribild: interazioni
Poiché Stribild contiene elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi singolarmente può anche verificarsi con Stribild. Stribild è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato congiuntamente ad altri antiretrovirali. Non si forniscono quindi informazioni sulle interazioni farmacologiche con altri antiretrovirali (inclusi gli inibitori delle proteasi e gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) (vedere paragrafo 4.4). Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Terapie concomitanti controindicate
Terapie concomitanti non raccomandate
Medicinali escreti per via renale
Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Stribild con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.
L’uso di Stribild deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (denominata anche aldesleukina).
Altre interazioni
Le interazioni tra i componenti di Stribild e i medicinali eventualmente somministrati congiuntamente sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”). Le interazioni descritte sono basate su studi condotti con i componenti di Stribild come agenti singoli e/o in associazione, oppure costituiscono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Stribild.
Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Stribild e altri medicinali
1 In caso di dati disponibili da studi di interazione farmacologica.
2 Studi condotti con elvitegravir potenziato con ritonavir.
3 Medicinali di classi per le quali si prevedono interazioni simili.
4 Studio condotto con Stribild.
5 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
Studi condotti con altri medicinali
Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con i componenti di Stribild non sono state osservate o non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative tra i componenti di Stribild e i seguenti medicinali: entecavir, famciclovir, famotidina, omeprazolo e ribavirina.
Stribild: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Stribild: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento con Stribild.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco