Zometa 4 mg (Acido Zoledronico Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Zometa 4 mg (Acido Zoledronico Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici allโosso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti adulti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano lโosso.
Trattamento di pazienti adulti con ipercalcemia neoplastica (TIH).
Zometa 4 mg: come funziona?
Ma come funziona Zometa 4 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zometa 4 mg
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dellโosso, bisfosfonati, codice ATC: M05BA08.
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. ร un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo รจ dovuta alla loro elevata affinitร per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attivitร osteoclastica. Studi a lungo termine nellโanimale hanno dimostrato che lโacido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietร meccaniche dellโosso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, lโacido zoledronico possiede anche diverse proprietร antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietร :
In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attivitร antiangiogenetica ed antidolorifica.
In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attivitร citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attivitร di inibizione dellโadesione e dellโinvasione.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano lโosso
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo,lโacido zoledronico 4 mg รจ stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati allโapparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee. Lโacido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato allโapparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto lโincidenza annuale di eventi per paziente โrapporto di morbiditร scheletrica. Lโanalisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significativitร ai
mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, lโacido zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di
> 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbiditร scheletrica. Lโanalisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 2 Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)
Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia allโosso
acido zoledronico
4 mg |
Placebo |
acido zoledronico
4 mg |
Placebo |
acido zoledronico
4 mg |
Placebo | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|
N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 | |
Percentuale di pazienti con SRE (%) |
38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 | |
Significativitร (p – value) | 0,028 | 0,052 | 0,119 | ||||
Tempo mediano al SRE (giorni) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 | |
Significativitร (p – value) | 0,009 | 0,020 | 0,055 | ||||
Rapporto di morbiditร scheletrica | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 | |
Significativitร (p – value) |
0,005 | 0,023 | 0,060 | ||||
Riduzione del rischio dellโinsorgenza di eventi multipli **(%) | 36 | – | NA | NA | NA | NA | |
Significativitร (p – value) |
0,002 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosรฌ come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto NA Non applicabile
Tabella 3 Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)
Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia allโosso
acido zoledronico
4 mg |
Placebo |
acido zoledronico
4 mg |
Placebo |
acido zoledronico
4 mg |
Placebo | |
---|---|---|---|---|---|---|
N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
Percentuale di pazienti con SRE (%) |
39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
Significativitร (p – value) | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
Tempo mediano al SRE (giorni) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
Significativitร (p – value) | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
Rapporto di morbiditร scheletrica | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
Significativitร (p – value) |
0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
Riduzione del rischio dellโinsorgenza di eventi multipli **(%) | 30,7 | – | NA | NA | NA | NA |
Significativitร (p – value) |
0,003 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosรฌ come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto NA Non applicabile
In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con acido zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. Lโanalisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con acido zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4 Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)
Qualsiasi SRE (+TIH) Fratture* Radioterapia allโosso
acido zoledronico 4 mg |
Pam 90 mg |
acido zoledronico 4 mg |
Pam 90 mg |
acido zoledronico 4 mg |
Pam 90 mg | |
---|---|---|---|---|---|---|
N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
Percentuale di pazienti con SRE (%) |
48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
Significativitร (p – value) |
0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
Tempo mediano al SRE (giorni) |
376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
Significativitร (p – value) |
0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
Rapporto di morbiditร scheletrica |
1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
Significativitร (p – value) |
0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
Riduzione del rischio dellโinsorgenza di eventi multipli **(%) |
16 | – | NA | NA | NA | NA |
Significativitร (p – value) |
0,030 | NA | NA |
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale cosรฌ come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto NA Non applicabile
Lโacido zoledronico 4 mg รจ stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare lโeffetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbilitร scheletrica (SRE), calcolato come numero totale di eventi correlati allโapparato scheletrico (SRE) (con lโesclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto
4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.
Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) รจ stato 0,628 per lโacido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) รจ stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non รจ stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed รจ stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). Lโanalisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.
Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si รจ osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per lโacido zoledronico il punteggio del dolore รจ stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore รจ stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.
Figura 1 Cambiamento medio del punteggio BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)
Placebo ?
Zometa ?
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Cambiamento medio rispetto al basale secondo BPI
Tempo in studio (settimane)
Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che lโeffetto dell’acido zoledronico รจ caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2โ2,5 mg.
Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici โpivotalโ, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per unโanalisi pre-definita. Lโacido zoledronico alla dose di 8 mg, ha dimostrato una normalizzazione piรน veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, alla dose di 4 mg e 8 mg, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Tabella 5 Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, (per giorno) negli studi combinati nella TIH
Giorno 4 | Giorno 7 | Giorno 10 | |
---|---|---|---|
Acido zoledronico 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
Acido zoledronico 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
Pamidronato 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
* valori di p a confronto con pamidronato. |
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia รจ stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ? 2,9 mmol/l) รจ variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti รจ stata circa del 52%. Poichรจ questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non รจ disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravitร .
Popolazione pediatrica
Risultati di studi clinici nel trattamento dellโosteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di etร
Gli effetti dellโinfusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (etร da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con lโinfusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio รจ stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4-9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di etร compresa tra 1 e 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di etร tra 3 e 17 anni hanno ricevuto
0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione รจ stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte lโanno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.
Lโendpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densitร minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non-inferiore efficacia dellโacido zoledronico. In particolare, non cโรจ stata chiara evidenza di efficacia sullโincidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremitร inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalitร , ma lโincidenza complessiva delle fratture รจ stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Lโinterpretazione del rischio di fratture รจ resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.
Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione รจ stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti lโosso (vedere
paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. Le reazioni avverse sono classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (?1/10), comune (?1/100, <1/10), non comune (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puรฒ essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 6 Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave1
Patologie del sistema nervoso Comune: |
Cefalea |
---|---|
Patologie cardiache Comune: |
Tachicardia |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: |
Nasofaringite |
Patologie gastrointestinali Molto comune: Comune: |
Vomito, nausea Dolore addominale |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremitร , artralgia, dolore muscoloscheletrico |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore |
|
Esami diagnostici Molto commune: Comune: |
Ipocalcemia Ipofosfatemia |
1 Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed รจ stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di Zometa (vedere paragrafo 4.8)
Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, lโacido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi piรน pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con acido zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dellโipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati allโapparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano lโosso (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Zometa 4 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zometa 4 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zometa 4 mg
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, indipendentemente dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione ? 10% del picco dopo 4 ore e ? 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.
Lโacido zoledronico, somministrato per via endovenosa, รจ eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di (tยฝ
?) 0,24 e (tยฝ
?) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (tยฝ
?) 146 ore. Non c’รจ accumulo di acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. Lโacido zoledronico non viene metabolizzato ed รจ escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ? 16% della dose somministrata รจ presente nelle urine, mentre la parte restante รจ legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea รจ di 5,04 ? 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, etร , razza e peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilitร tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico รจ risultata elevata.
La clearance renale dell’acido zoledronico รจ stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ? 33% della clearance della creatinina, che รจ risultata in media 84 ? 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione renale), o 50 ml/min (moderata compromissione renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
In uno studio in vitro, lโacido zoledronico ha mostrato una bassa affinitร per i componenti cellulari del sangue umano, con un tasso medio di concentrazione plasmatica dello 0,59% in un intervallo da
30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche รจ basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dellโacido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). Lโetร , il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare lโesposizione sistemica dellโacido zoledronico.
Zometa 4 mg: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zometa 4 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zometa 4 mg รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zometa 4 mg: dati sulla sicurezza
Tossicitร acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola รจ risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicitร subcronica e cronica
La tollerabilitร dellโacido zoledronico รจ risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2โ3 giorni nel cane fino a 52 settimane รจ risultata ben tollerata.
Il risultato piรน frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attivitร farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels – NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06โ0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchรจ nei siti di iniezione.
Studi di tossicitร sulla funzione riproduttiva
Lโacido zoledronico si รจ dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi
? 0,2 mg/kg. Nel coniglio รจ stata osservata tossicitร materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicitร . Alla dose piรน bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) รจ stata osservata distocia.
Mutagenesi e carcinogenesi
Nei test di mutagenesi condotti, l’acido zoledronico si รจ dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zometa 4 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zometa 4 mg
Zometa 4 mg: interazioni
Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dellโansa, poichรฉ questi medicinali possono avere un effetto additivo che dร luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi piรน prolungati di quanto richiesto (vedere paragrafo 4.4).
Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali puรฒ essere aumentato quando Zometa รจ usato in combinazione con la talidomide.
Deve essere usata cautela quando Zometa viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che รจ stato osservato un aumento dellโincidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.
Zometa 4 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zometa 4 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere unโinfluenza sullโabilitร di guidare veicoli o sullโuso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nellโutilizzo di macchinari durante il trattamento con Zometa.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco