Meningite meningococcica: sintomi e prevenzione

Meningite e malattie da meningococco

Generalità

Neisseria meningitidis (meningococco) è l’agente eziologico di due malattie pericolose per la vita: la meningite meningococcica e la sepsi meningococcica.

I meningococchi possono determinare anche polmoniti, artriti settiche, pericarditi e congiuntiviti.

La maggior parte dei casi di malattia è potenzialmente prevenibile tramite la vaccinazione.

Il Meningococco

Il Meningococco (Neisseria meningitidis) è un diplococco Gram-negativo aerobico circondato, diversamente dalle altre neisserie, da una capsula polisaccaridica.

Presenta come unico ospite l’uomo e viene trasmesso attraverso le secrezioni respiratorie.

La colonizzazione del nasofaringe o del laringe è un’eventualità più frequente rispetto alla malattia invasiva.

Epidemiologia

L’infezione da Neisseria meningitidis è ubiquitaria: i casi di malattia possono essere sporadici oppure verificarsi sotto piccoli focolai epidemici in istituti o in comunità, o dare origine a estese epidemie.

I meningococchi sono suddivisi in sierogruppi sulla base delle differenze antigeniche dei loro polisaccaridi.

Oltre il 90% dei casi di malattia meningococcica è sostenuto dai sierogruppi A, B, C, Y e W-135.

I ceppi appartenenti al sierogruppo A, responsabili della maggior parte delle epidemie di malattia meningococcica nella prima metà del XX secolo, sono associali attualmente a epidemie ricorrenti nell’Africa sub-Sahariana e in altre zone di Paesi in via di sviluppo.

I sierogruppi B, C e Y rendono conto della maggior parte dei casi di malattia meningococcica di tipo sporadico ed epidemico nei Paesi industrializzali.

Nel corso degli anni ’90, il sierogruppo B era la causa principale di malattia meningococcica sporadica, mentre il sierogruppo C era più frequentemente associato a focolai epidemici.

I sierogruppi Y e W-135 vengono isolati da pazienti con polmonite con una frequenza maggiore rispetto agli altri sierogruppi.

Un limite della classificazione in sierogruppi è rappresentalo dal fatto che i geni deputati alla biosintesi della capsula polisaccaridica possono essere trasferiti da un ceppo a un altro, con il conseguente cambiamento della struttura capsulare del ceppo ricevente il gene, e perciò del sierogruppo di appartenenza.

Altri metodi per il riconoscimento dei ceppi di meningococco sono diventati pertanto sempre più utili.

Sulla base di differenze antigeniche a livello di specifiche proteine della membrana esterna (OMP) sono stali identificati diversi sierotipi e sottotipi di N. meningitidis, mentre l’utilizzo dell’elettroforesi multifocale enzimatica permette di classificare i batteri in tipi elettroforetici (ET).

Nei periodi interepidemici la percentuale di portatori sani è pari a circa il 10%.

I fattori che predispongono alla colonizzazione da Neisseria meningitidis e quindi alla malattia meningococcica (meningite o sepsi) includono il soggiorno nello stesso ambiente di un malato o di un portatore sano, l’affollamento all’interno di istituiti o famiglie, l’esposizione attiva o passiva al fumo di tabacco, e una recente infezione virale delle alte vie respiratorie.

Nei Paesi a clima temperato, il tasso di incidenza delle forme sporadiche di malattia meningococcica è pari a circa 1 caso per 100.000 persone per anno.

Il picco di incidenza coincide con il picco invernale delle malattie respiratorie di origine virale.

L’incidenza risulta più elevata nei lattanti di 3-9 mesi di età (10-15 casi per 100.000 lattanti, per anno).

Anche i bambini più grandi presentano un tasso di incidenza superiore a quello degli adulti.

Un secondo picco interessa gli adolescenti, nei quali le epidemie sono state spesso collegate al soggiorno in caserme, dormitori e in altre condizioni di sovraffollamento.

Durante le epidemie, il tasso di incidenza aumenta vertiginosamente tra gli adolescenti e i giovani adulti, abitualmente nel periodo estivo e autunnale.

La malattia meningococcica si verifica con maggiore frequenza tra i contatti familiari dei casi primari di malattia.

Il tasso di incidenza delle forme secondarie è di 400-1000 casi per 100.000 componenti familiari.

Sono stati descritti anche eluster di casi a diffusione intrascolastica, con un tasso di incidenza di 2-4 casi malattia per 100.000 soggetti esposti.

I casi secondari di malattia compaiono per la maggior parte a distanza di due settimane dal caso primario, potendo comunque verificarsi anche molti mesi dopo, e ammontano a meno del 2% della totalità dei casi di malattia.

Patogenesi

I meningococchi che colonizzano le vie aeree superiori penetrano nelle cellule epiteliali non ciliate; successivamente, attraversate queste ultime e raggiunta la sottomucosa, possono farsi strada verso il torrente circolatorio.

Mentre la colonizzazione da meningococco viene riscontrata spesso in soggetti sani, il passaggio nel sangue costituisce un evento infrequente, non essenziale ai fini della sopravvivenza e della diffusione del microrganismo.

Dopo il passaggio dal nasofaringe nel sangue e il superamento dei meccanismi di difesa dell’ospite, il meningococco può subire due tipi di destino: se la moltiplicazione procede lentamente, il batterio va incontro a una disseminazione a livello di organi quali le meningi, le articolazioni e il pericardio.

In presenza di una rapida moltiplicazione, possono verificarsi coagulazione intravasale disseminata (C1D) e shock, responsabili di segni e sintomi che precedono la localizzazione d’organo del meningococco.

Meningococcemia fulminante (purpura fulminans)

La meningococcemia fulminante (sepsi meningococcica) è probabilmente il tipo di shock settico a più rapida evoluzione letale per l’uomo, differenziandosi dalle altre forme di shock settico per le rilevanti lesioni cutanee a carattere emorragico (petecchie, porpora) e il costante sviluppo di Coagulazione Intravasale Disseminata (CID).

La principale molecola proinfiammatoria della parete cellulare batterica è l’endotossina o LOS: la membrana esterna che la contiene è debolmente legata al peptidoglicano sottostante.

Questa peculiarità strutturale sembra spiegare perché i meningococchi in fase di attiva crescita eliminano delle vescicole derivanti dalla membrana contenenti LOS.

La moltiplicazione dei meningococcchi nel torrente circolatorio può raggiungere concentrazioni molto elevate.

Le concentrazioni dell’endotossina riscontrate nel sangue di pazienti con meningococcemia fulminante sono 10-100 volte superiori rispetto a quelle di pazienti con setticemia sostenuta da altri batteri Gram-negativi.

I batteri e le vescicole contenenti endotossina stimolano i monociti, i neutrofili e le cellule endoteliali a produrre e rilasciare citochine e altri mediatori dell’infiammazione; questi agiscono a loro volta su bersagli cellulari localizzati a distanza, compresi altri leucociti e cellule endoteliali.

Inoltre, i meningococchi possono invadere le cellule endoteliali vascolari.

Una volta attivato, l’endotelio rilascia molecole ad azione procoagulante e facilitanti i processi di adesione dei leucociti.

La trombosi a carico dei grossi vasi conduce alla necrosi tissutale periferica e alla gangrena, che possono richiedere amputazione delle dita o di un arto.

Meningite meningococcica

Il meningococco è dotato di un sorprendente tropismo nei confronti delle meningi.

L’infezione del sistema nervoso centrale inizia a livello dei plessi corioidei o dell’ependia che riveste i ventricoli cerebrali.

I meningococchi si legano alle cellule cndolcliali dei capillari cerebrali e quindi penetrano nello spazio subaracnoideo.

Da ciò deriva un’intensa risposta infiammatoria locale, innescata probabilmente dalle membrane meningococciche contenenti l’endotossina.

Sia la moltiplicazione del meningococco che la risposta infiammatoria nei confronti di quest’ultimo hanno luogo all’interno del liquido cerebrospinale, mentre la risposta infiammatoria è confinata allo spazio subaracnoideo e alle strutture contigue.

I pazienti che sviluppano una meningite meningococcica possono essere quelli in cui la moltiplicazione nel sangue dei meningococchi non avviene in maniera rapida: ciò può dipendere da una più vigorosa risposta infiammatoria iniziale nei confronti dei batteri che hanno invaso il torrente ematico, dalla presenza di anticorpi o fagociti che rallentano la crescita batterica, o dalla carenza di fattori (peraltro sconosciuti) facilitanti la rapida crescita di Neisseria meningitidis in vivo.

Risposta immunitaria

Per prevenire la moltiplicazione dei meningococchi nel sangue occorre la produzione di anticorpi battericidi e anticorpi opsonizzanti, nonché la presenza del complemento e di cellule ad attività fagocitarla.

I principali anticorpi battericidi includono le IgM e le IgG che si legano al polisaccaride capsulare: l’immunità nei confronti dei meningococchi è quindi siero-gruppo-specifica.

Anticorpi diretti contro altri antigeni di superfide (sottocapsulari) possono conferire una protezione crociata tra diversi sierogruppi.

I neonati sono protetti nei confronti della malattia meningococcica durante i primi mesi di vita grazie agli anticorpi materni di classe IgG trasferiti passivamente.

Quando i livelli di questi ultimi decrescono, il tasso di incidenza della malattia aumenta, con un picco tra i 3 e i 9 mesi di età; dopodiché l’incidenza subisce un declino a seguito della produzione di anticorpi protettivi indotti dalla colonizzazione nasofaringea da parte di batteri non patogeni che danno reazioni crociate con alcuni antigeni del meningococco.

L’evidenza indiretta indica che le persone che mettono in atto una risposta infiammatoria vigorosa in seguito alla stimolazione da parte del LOS vanno incontro a quadri clinici meno gravi di quelli riscontrati in pazienti che sviluppano una risposta iniziale di tipo prevalentemente antinfiammatorio.

Queste osservazioni suggeriscono come la risposta infiammatoria sia determinante nel frenare la crescita dei meningococchi.

Sintomi e quadri clinici

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Sebbene molti pazienti con meningite meningococcica o meningococcemia fulminante riferiscano mal di gola o sintomi respiratori a carico delle alte vie respiratorie nella settimana precedente l’esordio della malattia, non è ancora chiaro se tali sintomi siano la conseguenza dell’infezione meningococcica.

La faringite da meningococco è un’affezione diagnosticata raramente.

Meningococcemia

La meningococcemia è il passaggio del meningococco nel circolo ematico che, nella maggior parte dei casi si manifesta con febbre, brividi, nausea, vomito, mialgie e prostrazione.

L’aspetto distintivo della meningococcemia è l’esantema costituito da macule eritematose che rapidamente diventano di tipo petecchiale e, nelle forme gravi, francamente purpuriche (porpora meningococcica).

Di solito le lesioni cutanee sono localizzate al tronco e alle estremità inferiori, ma possono interessare anche il volto, le braccia e le membrane mucose.

Le lesioni petecchiali possono confluire in bolle emorragiche o andare incontro a necrosi o a ulcerazione.

Pazienti con grave coagulopatia possono sviluppare lesioni ischemiche delle estremità o delle dita, con una netta linea di demarcazione tra il tessuto integro e quello ischemico.

In molti pazienti con meningococcemia fulminante, il liquido cerebrospinale (LCS) è normale e l’esame colturale del liquor negativo.

In realtà, l’assenza di meningite in un soggetto con meningococcemia costituisce un fattore prognostico sfavorevole, suggerendo che i batteri si sono moltiplicati così rapidamente nel sangue, che la localizzazione a livello meningeo non è stata ancora in grado di evocare una risposta infiammatoria nel liquido cerebrospinale.

In molti di questi pazienti inoltre, non vi è evidenza di alcuna risposta di fase acuta, ovvero la velocità di eritrosedimentazione (VES) risulta nella norma, con livelli ematici di proteina C reattiva bassi.

La sindrome di Waterhouse-Friderichsen costituisce un drammatico esempio di microtrombosi, emorragia e danno lissutale indotti dalla CID.

Nei soggetti non trattati o in quelli sottoposti a terapia con corticosteroidi, la meningococcemia cronica può evolvere verso la meningite, la meningococcemia fulminante o (raramente) l’endocardite.

Meningite

Soggetti che sviluppano una meningite meningococcica sono stati male per almeno 24 ore prima di giungere alle cure mediche.

I principali sintomi di esordio sono rappresentati da nausea, vomito, cefalea, rigidità nucale, letargia e stato confusionale.

I segni e sintomi della meningite meningococcica non sono distinguibili da quelli di altre forme di meningite.

Molti pazienti con meningite meningococcica presentano una meningococcemia concomitante; in questo caso, la presenza di lesioni cutanee petecchiali o purpuriche può indirizzare verso la corretta diagnosi.

I dati liquorali coincidono con quelli di tutte le meningiti purulente; sono presenti infatti ipoglicorrachia, iperprotidorrachia e pleiocitosi neutrofila.

La colorazione di Gram su liquor è generalmente positiva (vedi oltre “Diagnosi”); quando quest’ultimo dato non è accompagnato da pleiocitosi neutrofila. la prognosi per una normale guarigione è spesso infausta.

Altre manifestazioni

Artrite meningococcica

L’artrite interessa il 10% dei pazienti con malattia meningococcica ed è caratteristicamente monoarticolare ed estremamente dolorosa.

Colpisce prevalentemente le grandi articolazioni che appaiono rosse, gonfie, estremamente dolenti.

Quando si sviluppa nell’arco dei primi giorni della malattia, sta a indicare l’invasione diretta dell’articolazione da parte del meningococco.

Si ritiene invece che l’artrite a esordio tardivo sia dovuta alla deposizione di immunocomplessi.

Polmonite

La polmonite primaria da meningococco interessa principalmente gli adulti, soprattutto militari, ed è più spesso sostenuta da meningococchi appartenenti al sierogruppo Y.

Pericardite ed Endocardite

Mentre la pericardite meningococcica viene occasionalmente riscontrata, l’endocardite da Neisseria meningitidis al contrario risulta estremamente rara.

Congiuntivite

La congiuntivite meningococcica primaria può essere complicata dalla meningococcemia; ciò giustifica l’uso della terapia antibiotica per via sistemica nei casi diagnosticati di congiuntivite meningococcica.

Complicanze

Soggetti con meningite meningococcica possono andare incontro a paralisi dei nervi cranici, tromboflebite delle vene corticali cd edema cerebrale.

Sequele permanenti possono includere ritardo mentale, sordità ed emiparesi.

Le principali cause di morbosità a lungo termine connesse alla meningococcemia fulminante sono la perdita di cute, di arti o delle dita a seguito della necrosi ischemica.

Diagnosi

Pochi indizi clinici sono di aiuto al medico per distinguere un paziente affetto da malattia meningococcica in fase precoce da un paziente affetto da altre infezioni sistemiche acute.

L’elemento clinico sicuramente più utile è la caratteristica eruzione petecchiale o purpurica, la quale va comunque differenziata dalle lesioni petecchiali che si possono osservare in corso di gonococcemia, dalla vasculite da ipersensibilità e da alcune infezioni virali.

La diagnosi definitiva viene posta mediante la dimostrazione di Neisseria meningitidis, dei suoi antigeni o del suo DNA nei liquidi biologici abitualmente sterili, quali sangue, LCS e liquido sinoviale, oppure a livello delle lesioni cutanee.

I terreni di coltura utilizzati per l’isolamento del meningococco sono il Mueller-Hinton o l’agar cioccolato, con incubazione a 35 °C in un’atmosfera contenente il 5-10% di CO2.

Il campione, una volta prelevato deve essere seminato il prima possibile.

I meningococchi sono riconoscibili come diplococchi Gram-negativi, ossidasi-positivi che utilizzano il maltosio e il glucosio.

La colorazione di Gram su liquor permette di evidenziare diplococchi a sede intra- o extracellulare nell’85% circa dei soggetti con meningite meningococcica.

L’isolamento del meningococco da campioni nasofaringei ha un’utilità prettamente di natura epidemiologica, in quanto un risultato positivo documenta semplicemente lo stato di portatore sano e non può essere pertanto utilizzato per porre diagnosi di infezione sistemica.

Terapia

Per la terapia iniziale viene di solito preferita una cefalosporina di terza generazione, come la cefotaxima (2 g e.v. ogni 8 ore) o il ceftriaxone (1 g e.v. ogni 12 h) in quanto efficaci anche contro altri batteri (come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae potenzialmente responsabili delle stesse sindromi.

Sebbene alcune delle forme più lievi di malattia meningococcica possano essere curate con due giorni soltanto di terapia, la maggior parte dei pazienti affetti da meningite meningococcica dovrebbe ricevere almeno 5 giorni di terapia antimicrobica.

I pazienti con meningococcemia fulminante vanno spesso incontro a un’importante perdila di liquidi per il passaggio di questi nello spazio extravascolare, a shock e a sindrome da multipla disfunzione d’organo.

In questi stessi soggetti la depressione del miocardio può diventare rilevante e sono necessarie misure di supporto standard: abbondante somministrazione di liquidi (a volte si rende necessaria la somministrazione di diversi litri nelle prime 24 ore), una ventilazione elettiva e la somministrazione di farmaci vasopressori (epinefrina o dopamina).

Nei pazienti con meningococcemia fulminante che nonostante la somministrazione di grandi quantità di liquidi endovena permangono in un grave stato di shock, è indicato un trattamento supplementare con glucocorticoidi (idrocortisone 1 mg/kg ogni 6 h) in attesa dei test di riserva surrenalica.

Prognosi

Gli elementi clinici più fortemente associati a un esito fatale includono lo shock, l’esantema di tipo purpurico o ecchimotico, una conta leucocitaria nella norma o ridotta, un’età superiore o uguale a 60 anni e il coma.

L’assenza di meningite, la presenza di trombocitopenia, bassi livelli ematici di antitrombina, proteina S e proteina C, elevali livelli di PAI-1 e una bassa velocità di eritrosedimentazione (o bassi livelli di proteina C-reattiva) sono stati anch’essi associati a una più alta mortalità.

Al contrario, sulla base di alcuni studi, l’antibioticoterapia effettuata prima dell’ospedalizzazione ridurrebbe la mortalità.

Prevenzione

Vaccino anti-meningococco

Una singola iniezione di vaccino tetravalente (siero-gruppi A, C, W-135 e Y) costituito dai polisaccaridi capsulari meningococcici, è efficace nell’80-95% degli adulti immuno-competenti.

I bambini di età uguale o superiore ai 3 mesi possono essere vaccinati nei confronti del sierogruppo A, ma sono richieste dosi multiple di vaccino; altrimenti, nei bambini con meno di 2 anni il vaccino risulta inefficace.

La durata dell’immunità post-vaccinale negli adulti è probabilmente inferiore a 5 anni.

In linea generale, il vaccino dovrebbe essere somministralo a persone di età superiore o uguale a 2 anni.

Chemioprofilassi antimicrobica

Il lasso di incidenza della meningite meningococcica nei contatti familiari di casi di malattia è circa 500 volte superiore rispetto a quello osservato nella popolazione generale.

Coloro che hanno avuto contatti diretti con casi di malattia dovrebbero essere sottoposti a chemioprofilassi con rifampicina (dose per adulti, 600 mg per os, ogni 12 ore per un totale di 4 dosi), ciprofloxacina (una dose singola di 500 mg per os), od ofloxacina (una dose singola di 400 mg per os).

Una singola dose per via intramuscolare di ceftriaxone (250 mg) è ugualmente efficace.

I contatti stretti includono soggetti che vivono nello stesso nucleo familiare, contatti all’interno di asili, e chiunque sia esposto in maniera diretta alle secrezioni orali del malato; i contatti casuali non risultano invece a rischio.

La chemioprofilassi dovrebbe essere intrapresa il prima possibile, una volta avvenuta l’identificazione del caso.

Precauzioni per l’isolamento

Si raccomanda l’isolamento respiratorio del paziente ospedalizzato con malattia meningococcica per le prime 24 ore dopo l’inizio di un’adeguata terapia antibiotica.

Controllo delle epidemie

Un’epidemia di malattia meningococcica all’interno di strutture organizzate o della comunità è definita dal riscontro di tre o più casi di malattia nell’arco di 3 mesi, in persone che fanno parte dello stesso gruppo o che risiedono nella stessa arca senza che vi siano stati dei contatti stretti; inoltre, il tasso di incidenza della malattia primaria deve superare i 10 casi per 100.000 persone, e i ceppi di meningococco isolali dai diversi casi di malattia devono essere dello stesso tipo molecolare.

In presenza di un’epidemia va considerata la vaccinazione di massa; la chemioprofilassi di massa può essere utilizzata come misura di controllo di epidemie sviluppatesi all’interno di scuole o istituti.

BIBLIOGRAFIA