Bivalirudina: effetti collaterali e controindicazioni
Bivalirudina Accord 250 mg (Bivalirudina) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Bivalirudina Accord è indicato come anticoagulante in pazienti adulti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI), inclusi i pazienti con infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) sottoposti a intervento coronarico percutaneo primario PCI.
Bivalirudina Accord è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI) nel caso di intervento di urgenza ed immediato.
Bivalirudina Accord deve essere somministrato con acido acetilsalicilico e clopidogrel.
Come tutti i farmaci, però, anche Bivalirudina Accord 250 mg ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Bivalirudina Accord 250 mg, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Bivalirudina Accord 250 mg: controindicazioni
Bivalirudina Accord è controindicato in pazienti con:
ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o alle irudine
sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione
ipertensione grave non controllata
endocardite batterica subacuta
danno renale grave (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.
Bivalirudina Accord 250 mg: effetti collaterali
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi e fatali più frequenti sono emorragia maggiore (sanguinamento nel sito di accesso e nei siti non di accesso, compresa l’emorragia intracranica) e ipersensibilità, compreso lo shock anafilattico. Trombosi delle
arterie coronariche, trombosi da stent coronarico con infarto miocardico e trombosi da catetere sono state riportate raramente. Errori nella somministrazione possono portare a trombosi con esito fatale.
Nei pazienti trattati con warfarin, il valore INR aumenta in conseguenza della somministrazione di bivalirudina.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1.
Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco per bivalirudina segnalate dagli studi clinici HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 e dall’esperienza post- marketing
| Classificazion e per sistemi e organi | Molto comune (?1/10) |
Comune (? 1/100, <1/10) |
Non comune (?1/1.000, <1/100) |
Raro (? 1/10.000, <1/1.000) |
Molto raro (<1/10.000 ) |
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietic | Riduzione di emoglobina | Trombocitopenia Anemia | Aumento di INRd | ||
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica e shock, inclusi casi con esito fatale |
||||
| Patologie del sistema | Cefalea | Emorragia intracranica | |||
| Patologie dell’occhio | Emorragia intraoculare | ||||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Emorragia auricolare |
| Patologie | Infarto | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| cardiache | miocardico, | ||||
| Tamponamen | |||||
| to | |||||
| cardiaco, | |||||
| Emorragia | |||||
| pericardiaca, | |||||
| Trombosi | |||||
| arteriosa | |||||
| coronarica, | |||||
| Angina | |||||
| pectoris. | |||||
| Bradicardia, | |||||
| Tachicardia | |||||
| ventricolare, | |||||
| Patologie | Emorragi | Emorragia | Ematoma, | Trombosi da | Sindrome |
| vascolari | a minore | maggiore in | Ipotensione | stent | Comparti |
| in | qualsiasi sito | coronarico, | mentalea,b | ||
| qualsiasi | con esito | inclusi | |||
| sito | fatale | casi con | |||
| esito | |||||
| fatalec, | |||||
| Trombosi, | |||||
| inclusi casi | |||||
| con esito | |||||
| fatale, | |||||
| Fistola | |||||
| Arterovenos | |||||
| a, | |||||
| Trombosi da | |||||
| catetere, | |||||
| Pseudoaneu | |||||
| risma | |||||
| Patologie | Epistassi, | Emorragia | |||
| respiratorie, | Emottisi, | polmonare | |||
|
toraciche e mediastiniche |
Emorragia faringea |
Dispneaa | |||
| Patologie | Emorragia | Emorragia | |||
| gastrointestina | gastrointestinal | peritoneale, | |||
| li | e | Ematoma | |||
| (incluse | retroperitoneal | ||||
| ematemesi, | e, | ||||
| melena, | Vomito | ||||
| emorragia | |||||
| esofagea, | |||||
| emorragia | |||||
| anale), | |||||
| Emorragia | |||||
| retroperitoneale | |||||
| Patologie della cute e del tessuto | Ecchimosi | Eruzione cutanea, Orticaria |
|
Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena, Dolore inguinale | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | ||||
| Patologie | Emorragia | Reazioni nella | |||
| sistemiche e | nella | sede | |||
| condizioni | sede di | dell’iniezione | |||
| relative | accesso, | (fastidio in | |||
| alla sede di | Ematoma nella | sede | |||
| somministrazio | sede | Di iniezione, | |||
| ne | dell’iniezione | Dolore in sede | |||
| nel vaso ?5 | Di iniezione, | ||||
| cm, | Reazione nella | ||||
| Ematoma nella | sede | ||||
| sede | dell’iniezione) | ||||
| dell’iniezione | |||||
| nel vaso <5 | |||||
| cm | |||||
| Traumatismo, | Lesione da | ||||
| avvelenamento | riperfusione | ||||
| e | (senza riflusso | ||||
| complicazioni | o con riflusso | ||||
| da | lento), | ||||
| procedura | Contusione |
Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing
La sindrome compartimentale è stata segnalata come una complicanza dell’ematoma dell’avambraccio dopo la somministrazione di bivalirudina mediante l’accesso radiale nell’esperienza post-marketing
Ulteriori particolari relativi alla trombosi da stent coronarico sono fornite nel paragrafo 4.8: Lo Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario). Per istruzioni relative al monitoraggio della trombosi da stent acuta vedere paragrafo 4.4.
Il paragrafo 4.4 descrive le precauzioni per il monitoraggio dell’INR in caso di somministrazione concomitante di bivalirudina e warfarin.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Emorragia
In tutti gli studi clinici i dati sul sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse e sono riepilogati nella Tabella 6 con le definizioni di sanguinamento utilizzate per ciascuno studio.
Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
Nello studio HORIZONS, si sono verificati comunemente sia sanguinamento maggiore che minore (?1/100 e <1/10). L’incidenza di sanguinamento maggiore e minore è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a
quelli trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. L’incidenza di sanguinamento maggiore è illustrata nella Tabella 6. Il sanguinamento maggiore si è verificato più spesso nella sede di iniezione dell’introduttore. L’evento più frequente è stato un ematoma di <5 cm nella sede di iniezione.
Nello studio HORIZONS, la trombocitopenia è stata riferita in 26 (1,6%) dei pazienti trattati con bivalirudina e in 67 (3,9%) dei pazienti trattati con eparina più un inibitore GP IIb/IIIa. Tutti questi pazienti trattati con bivalirudina hanno ricevuto in concomitanza l’acido acetilsalicilico, tutti, ad eccezione di uno che ha ricevuto clopidogrel e di 15 che hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa.
Studio ACUITY (Pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST
(UA/NSTEMI))
Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4.612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4.604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa e 4.603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GP IIb/IIIa. Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 23,3 % dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1 % ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate attraverso la classificazione per sistemi e organi nella Tabella 1.
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dalle reazioni avverse.
Sanguinamento maggiore nello studio è stato definito come uno dei seguenti: intracranico, retroperitoneale, intraoculare, emorragia nel sito di accesso che ha richiesto intervento radiologico o chirurgico, ematoma di diametro ?5 cm nella sede della iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina di ?4 g/dl senza una fonte evidente di sanguinamento, riduzione della concentrazione di emoglobina di ?3 g/dl con una fonte evidente di sanguinamento, ripetuto intervento per sanguinamento o uso di qualsiasi trasfusione di prodotto ematico. Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (?1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (?1/100 e <1/10).
I tassi di sanguinamento maggiore sono illustrati nella Tabella 6 per la popolazione ITT e nella Tabella 7 per la popolazione per protocollo (pazienti che hanno ricevuto clopidogrel e acido acetilsalicilico). Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore sono risultati significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa e con bivalirudina più inibitore GP IIb/IIIa. Simili riduzioni nel sanguinamento sono state osservate nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie a base di eparina (N = 2.078).
I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno
frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell’orecchio, nel naso o nella gola.
La trombocitopenia è stata riferita in 10 pazienti trattati con bivalirudina che hanno partecipato allo studio ACUITY (0,1%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 6 dei 10 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero.
Studio REPLACE-2 (Pazienti sottoposti a PCI)
I seguenti dati sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6.000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2). Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni di età sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate nella Tabella 1 secondo la classificazione per sistemi e organi.
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. I tassi di sanguinamento maggiore per la popolazione intenzionata al trattamento sono illustrati nella Tabella 6.
Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retroperitoneale, perdita di sangue con conseguente trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o globuli rossi impaccati, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/dl, o calo di emoglobina >4 g/dl (o calo 12% dell’ematocrito) senza identificazione di una sede di sanguinamento. Casi di emorragia minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un’emorragia maggiore. Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (?1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (?1/100 e < 1/10).
Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore sono risultati significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GP IIb/IIIa. I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di iniezione dell’introduttore. Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza >0,1% (non comune) di sanguinamento in “altre sedi” di iniezione, retroperitoneale, gastrointestinale, nell’orecchio, nel naso o nella gola.
Nello studio REPLACE-2, la trombocitopenia si è verificata in 20 pazienti trattati con bivalirudina (0,7%). La maggior parte di questi pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico e clopidogrel concomitanti, e 10 dei 20 pazienti hanno anche ricevuto un inibitore GP IIb/IIIa. La mortalità fra questi pazienti è risultata zero.
Eventi cardiaci acuti
Studio HORIZONS (Pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario)
Le seguenti reazioni avverse sono basate su uno studio clinico di bivalirudina in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario: 1.800 pazienti sono stati randomizzati per ricevere bivalirudina in monoterapia, 1.802 sono stati randomizzati per ricevere eparina più l’inibitore GP IIb/IIIa. Reazioni avverse gravi sono state riferite più spesso nel gruppo trattato con eparina più inibitore GP IIb/IIIa rispetto al gruppo trattato con bivalirudina.
Un totale di 55,1% dei pazienti trattati con bivalirudina hanno avuto almeno un evento avverso e 8,7% hanno avuto una reazione avversa al farmaco. Le reazioni avverse per bivalirudina sono elencate secondo classificazione per sistemi ed organi nella Tabella
1. L’incidenza di trombosi da stent entro le prime 24 ore è risultata 1,5% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 0,3% nei pazienti trattati con eparina non frazionata (UFH) più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,0002). Due decessi si sono verificati dopo la trombosi da stent acuta, 1 in ciascun braccio dello studio. L’incidenza di trombosi da stent tra 24 ore e 30 giorni è stata 1,2% nei pazienti trattati con bivalirudina rispetto a 1,9% nei pazienti trattati con UFH più inibitore GP IIb/IIIa (p=0,1553). Un totale di 17 morti si è verificato dopo la trombosi da stent subacuta, 3 nel braccio trattato con bivalirudina e 14 nel braccio trattato con UFH più inibitore GP IIb/IIIa. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nei tassi di trombosi da stent tra i bracci di trattamento a 30 giorni (p=0,3257) e 1 anno (p=0,7754).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/responsabili-farmacovigilanza.
Bivalirudina Accord 250 mg: avvertenze per l’uso
Bivalirudina Accord non è indicato per l’uso intramuscolare. Non somministrare per via intramuscolare.
Emorragia
I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento, in particolare se la bivalidurina è associata ad un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5). Sebbene la maggior parte dei casi
di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede dell’iniezione arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, un’emorragia può avvenire in qualunque sede durante la terapia. Diminuzioni inspiegate dell’ematocrito, dell’emoglobina o della pressione sanguigna possono indicare un’emorragia. In caso si osservi o si sospetti un’emorragia è necessario interrompere il trattamento.
Non è noto alcun antidoto alla bivalirudina, ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita T½ di 35-40 minuti).
Infusioni prolungate di bivalirudina alle dosi raccomandate post PCI non sono state associate a un aumento del tasso di sanguinamento (vedere paragrafo 4.2).
Somministrazione concomitante con inibitori piastrinici o anticoagulanti
Si prevede che l’uso associato di medicinali anticoagulanti aumenti il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, è necessario monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell’emostasi.
Nei pazienti che assumono warfarin e che sono trattati con bivalirudina si deve considerare il monitoraggio dei valori di INR (Rapporto Internazionale Normalizzato), per controllare che ritorni ai livelli pretrattamento, dopo l’interruzione della terapia con bivalirudina.
Ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono state riportate non comunemente (? 1/1.000 ? 1/100) negli studi clinici. Le preparazioni necessarie per fronteggiare tale eventualità devono essere approntate. I pazienti devono essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock. Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, è stata riscontrata molto raramente (? 1/10.000) nell’esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).
La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina è rara e non è stata associata a dimostrazione clinica di reazioni allergiche o anafilattiche. Deve essere usata cautela in pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa.
Trombosi da stent acuta
La trombosi da stent acuta (<24 ore) è stata osservata in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primario ed è stata gestita mediante Rivascolarizzazione del Vaso Target (TVR) (vedere paragrafì 4.8 e 5.1). La maggior parte di questi casi non ha avuto esito fatale. L’aumento del rischio di trombosi da stent acuta è stato osservato nelle prime 4 ore successive alla conclusione della procedura nei pazienti che hanno interrotto l’infusione di bivalirudina a fine procedura o che hanno continuato l’infusione alla dose ridotta di 0,25 mg/kg/ora (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono rimanere per almeno 24 ore in una struttura in grado di gestire le complicanze ischemiche e devono essere attentamente monitorati dopo PCI primario per segni e sintomi coerenti con ischemia miocardica.
Brachiterapia
La formazione intraprocedurale di un trombo è stata osservata durante procedure di gamma-brachiterapia con bivalirudina.
Bivalirudina Accord deve essere usato con cautela durante le procedure di beta- brachiterapia.
Eccipiente
Bivalirudina Accord contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente “privo di sodio”.
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco