Fludara: effetti collaterali e controindicazioni

Fludara: effetti collaterali e controindicazioni

Fludara 10 mg compresse rivestite con film (Fludarabina Fosfato) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o è evidente la progressione della malattia.

Fludara 10 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Come tutti i farmaci, perĂ², anche Fludara 10 mg compresse rivestite con film ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.

Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Fludara 10 mg compresse rivestite con film, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).

Fludara 10 mg compresse rivestite con film: controindicazioni

IpersensibilitĂ  alla fludarabina fosfato o ad uno qualsiasi degli eccipienti,

Compromissione della funzionalitĂ  renale con clearance della creatinina < 30 ml/min,

Anemia emolitica scompensata,

Allattamento.

Fludara 10 mg compresse rivestite con film: effetti collaterali

Riassunto del profilo di sicurezza

Sulla base dell’esperienza con Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, fatica, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi di freddo, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e eruzioni cutanee. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10) Non comune (≥ 1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioni Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein-Barr-virus), Polmonite Disturbo linfoproliferativo (EBV-associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Sindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica Confusione Coma, Convulsioni, Agitazione
Patologie dell’occhio Disturbi visivi Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, Aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)
Patologie gastrointestinali Vomito, Diarrea, Nausea Stomatiti Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens- Johnson
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, Fatica, Debolezza Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA.

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Esperienza postmarketing con frequenza non nota:

• Patologie del sistema nervoso

o Emorragia cerebrale.

o Leucoencefalopatia (vedere paragrafo 4.4).

o Leucoencefalopatia tossica acuta (vedere paragrafo 4.4).

o Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS) (vedere paragrafo 4.4).

• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

o Emorragia del polmone

• Patologie renali ed urinarie

o Cistite emorragica

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Fludara 10 mg compresse rivestite con film: avvertenze per l’uso

Mielosoppressione

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

PuĂ² essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicitĂ  ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. I pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piĂ¹ comuni per l’anemia emolitica autoimmune.

NeurotossicitĂ 

Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all’eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. I sintomi si manifestavano tra il 21° e il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5-7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8).

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicitĂ  si sono riscontrati sia piĂ¹ precocemente che piĂ¹ tardivamente rispetto agli studi clinici.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si è manifestata in pazienti con grossa massa tumorale. PoichĂ© Fludara puĂ² indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentino il rischio di sviluppare questa complicazione e si raccomanda la loro ospedalizzazione durante il primo ciclo di trattamento.

Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale con frequenza alta. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

Tumori della cute

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con Fludara.

Stato di salute deteriorato

Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio. CiĂ² riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzionalitĂ  midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

Compromissione della funzionalitĂ  renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A presenta una correlazione con la clearance della creatinina: questo è indice dell’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. I pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno evidenziato un’aumentata esposizione corporea

totale (AUC della 2F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con alterata funzionalitĂ  renale (clearance della creatinina < 70 ml/min).

Fludara deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3)

Pazienti anziani

Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti.

Nei pazienti di etĂ  uguale o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento. Vedere "Compromissione della funzionalitĂ  renale" e il paragrafo 4.2.

Gravidanza

Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessitĂ  (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo piĂ¹ sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non puĂ² essere evitato). Fludara puĂ² causare danni al feto (vedere paragrafì 4.6 e 5.3).

Il medico puĂ² considerare di usare Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Fludara.

Le donne in etĂ  fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Contraccezione

Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

Vaccinazioni

Durante e dopo il trattamento con Fludara, devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

Altre opzioni dopo trattamento iniziale con Fludara

Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti che non rispondono ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente anche al clorambucile.

Passaggio a Fludara endovena

L’incidenza di nausea/vomito riportata è risultata piĂ¹ elevata con l’impiego della formulazione orale che con quella endovenosa. Se ciĂ² dovesse rappresentare un problema clinico persistente, va considerato il passaggio alla formulazione endovenosa.

Eccipienti

Ciascuna compressa rivestita con film di Fludara 10 mg contiene 74,75 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.


Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.

In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/

Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:

https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf

Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:

https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco